DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-026-02999-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41991797
تاريخ النشر: 2026-04-16
المؤلف: Yuqi Zheng وآخرون
الموضوع الرئيسي: تشخيص وعلاج الورم الدبقي
نظرة عامة
تقدم هذه البيان الدولي التوافقي نظرة شاملة على أدوار الميكروغليا والماكروفاجات المرتبطة بالأورام (TAMs) في تقدم الورم الدبقي ومقاومة العلاج. يبرز التعقيد والتنوع في TAMs، مما يتحدى التصنيف التقليدي M1/M2 ويؤكد على مرونتها الوظيفية. تشير النتائج إلى أن خلايا الورم الدبقي تستغل TAMs لتثبيط الاستجابات المناعية المضادة للورم، بينما تسهل الميكروغليا التفاعلات بين الخلايا العصبية وخلايا الورم الدبقي التي تعزز نمو الورم. بالإضافة إلى ذلك، تُظهر الحويصلات خارج الخلوية المستمدة من الورم الدبقي (EVs) أنها تعيد برمجة الميكروغليا بطريقة تدعم تقدم الورم، مما يقترح طرقًا جديدة للتدخل العلاجي.
لتحسين فعالية العلاج، يدعو البيان إلى العلاجات الدقيقة التي تستهدف مجموعات محددة من TAMs ووظائفها، بالإضافة إلى استكشاف EVs المهندسة حيويًا كعوامل علاجية محتملة. يدعو إلى الابتعاد عن المصطلحات المبسطة مثل “M1/M2” و”الالتهاب العصبي”، مما يعزز فهمًا دقيقًا للبيئة الدقيقة للورم. تهدف هذه النظرة المعدلة إلى تحويل تثبيط المناعة إلى تحفيز المناعة، مما يعزز في النهاية نتائج المرضى في الورم الدبقي وأنواع الورم الدبقي الأخرى.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور الحاسم للميكروغليا/الماكروفاجات المرتبطة بالأورام (TAMs) في الأورام الدبقية، وخاصة الورم الدبقي، الذي يظهر أعلى نسبة TAM إلى اللمفاويات بين السرطانات. لقد تحول التركيز في الأبحاث الحديثة إلى TAMs، معترفًا بمساهماتها المميزة في تطوير الورم الدبقي وتقدمه. من الضروري التمييز بين الميكروغليا المقيمة والماكروفاجات المستمدة من وحيدات الدم بسبب أصولها ووظائفها الفريدة. تفرز TAMs عوامل نمو وسيتوكينات تعزز نمو الورم، والبقاء، وتكوين الأوعية، مما يعزز من تسلل خلايا الورم الدبقي وعدوانيتها، خاصة من خلال التفاعلات مع خلايا جذعية الورم الدبقي (GSCs).
علاوة على ذلك، تتManipulate خلايا الورم الدبقي TAMs لتثبيط الاستجابات المناعية المضادة للورم والحفاظ على تجمعات GSC، التي تعتبر حيوية لتقدم الورم ومقاومته للعلاج. تتضمن هذه المناورة آليات جزيئية محددة، بما في ذلك تفاعلات SPP1/POSTN-الإنتجرين ومسارات الإشارة المستحثة بنقص الأكسجين. تؤثر البيئة الدقيقة للورم (TME) بشكل كبير على سلوك TAM، حيث تثبط خلايا الورم الدبقي نشاط خلايا T وتجنيد الماكروفاجات بينما تدعم TAMs تطوير الورم الدبقي من خلال تعزيز مسارات الإشارة المرتبطة بالجذعية. تظهر النماذج التجريبية أن تعطيل دعم TAM يؤدي إلى تقليل نمو الورم الدبقي وتحسين البقاء. من الجدير بالذكر أن استهداف تفاعلات SPP1-الإنتجرين باستخدام ببتيدات صناعية أظهر وعدًا في تثبيط تراكم TAM وتعزيز المناعة المضادة للورم، مما يقترح أن تعديل وظائف TAM قد يكون استراتيجية علاجية قابلة للتطبيق لعلاج الورم الدبقي.
نقاش
في الأورام الدبقية، تظهر الماكروفاجات المرتبطة بالأورام (TAMs) تباينًا خلويًا كبيرًا، حيث تنشأ من كل من الميكروغليا المقيمة (MG) والماكروفاجات المستمدة من وحيدات الدم (MDMs). تتميز هذه المجموعات المتميزة بملفات تعبير جيني فريدة وعلامات سطحية، حيث تُظهر MDMs غنى في علامات مثل CCR2 وCD64، بينما تعبر MG عن علامات مثل CX3CR1 وTMEM119. تعقد البيئة الدقيقة للورم (TME) هذه الصورة، حيث تسكنها أنواع مختلفة من خلايا المناعة، بما في ذلك العدلات والخلايا الشجرية، التي تؤثر على سلوك TAM. يتم تشكيل التوزيع المكاني لـ TAMs داخل الأورام الدبقية بواسطة مناطق محددة للورم، مثل المناطق الناقصة الأكسجين والموتية، التي تحدد أدوارها الوظيفية—تتواجد MDMs بشكل رئيسي في المناطق الناقصة الأكسجين، بينما تكون MG أكثر انتشارًا عند حدود الورم.
تتميز الأدوار المزدوجة لـ MG وMDMs في الأورام الدبقية بقدرتها على دعم نمو الورم واستحثاث الاستجابات المناعية المضادة للورم. يمكن أن تدفع التفاعلات مع TME هذه الخلايا نحو أنماط ظاهرة مثبطة للمناعة، مما يعقد الاستراتيجيات العلاجية التي تهدف إلى تعديل الاستجابات المناعية في الورم الدبقي. لقد أوضحت التقدمات الحديثة في علم النسخ الجيني على مستوى الخلية الواحدة الاستقطاب الديناميكي لـ TAMs، كاشفة أن حالاتهم الوظيفية ليست متوافقة تمامًا مع التصنيفات التقليدية M1 أو M2 ولكنها تعكس بدلاً من ذلك استقطابًا فريدًا محددًا بالورم يتأثر بـ TME. يبرز هذا التعقيد ضرورة وجود استراتيجيات علاجية مستهدفة تأخذ في الاعتبار الأصول المتنوعة والحالات الوظيفية لـ TAMs في علاج الورم الدبقي.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00401-026-02999-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41991797
Publication Date: 2026-04-16
Author(s): Yuqi Zheng et al.
Primary Topic: Glioma Diagnosis and Treatment
Overview
This international consensus statement presents a comprehensive overview of the roles of microglia and tumor-associated macrophages (TAMs) in glioma progression and therapeutic resistance. It highlights the complexity and heterogeneity of TAMs, challenging the traditional M1/M2 classification and emphasizing their functional plasticity. The findings indicate that glioma cells exploit TAMs to inhibit anti-tumor responses, while microglia facilitate interactions between neurons and glioma cells that enhance tumor growth. Additionally, glioblastoma-derived extracellular vesicles (EVs) are shown to reprogram microglia in a manner that supports tumor advancement, suggesting new avenues for therapeutic intervention.
To improve treatment efficacy, the statement advocates for precision therapies that target specific TAM subsets and functions, as well as the exploration of bioengineered EVs as potential therapeutic agents. It calls for a departure from oversimplified terminology such as “M1/M2” and “neuroinflammation,” promoting a nuanced understanding of the tumor microenvironment. This revised perspective aims to transform immunosuppression into immunostimulation, ultimately enhancing patient outcomes in glioblastoma and other glioma types.
Introduction
The introduction highlights the critical role of tumor-associated microglia/macrophages (TAMs) in gliomas, particularly glioblastoma, which exhibits the highest TAM to lymphocyte ratio among cancers. Recent research has shifted focus to TAMs, recognizing their distinct contributions to glioma development and progression. It is essential to differentiate between resident microglia and monocytederived macrophages due to their unique origins and functions. TAMs secrete growth factors and cytokines that foster tumor growth, survival, and angiogenesis, thereby enhancing glioma cell infiltration and aggressiveness, particularly through interactions with glioma stem cells (GSCs).
Furthermore, glioma cells manipulate TAMs to suppress anti-tumor immune responses and sustain GSC populations, which are pivotal for tumor progression and resistance to therapy. This manipulation involves specific molecular mechanisms, including SPP1/POSTN-integrin interactions and hypoxia-induced signaling pathways. The tumor microenvironment (TME) significantly influences TAM behavior, with glioma cells inhibiting T cell activity and macrophage recruitment while TAMs support glioma development by promoting stemness-associated signaling pathways. Experimental models demonstrate that disrupting TAM support leads to reduced glioma growth and improved survival. Notably, targeting SPP1-integrin interactions with synthetic peptides has shown promise in inhibiting TAM accumulation and enhancing anti-tumor immunity, suggesting that modulating TAM functions may be a viable therapeutic strategy for glioma treatment.
Discussion
In gliomas, tumor-associated macrophages (TAMs) exhibit significant cellular heterogeneity, arising from both resident microglia (MG) and monocyte-derived macrophages (MDMs). These distinct subsets are characterized by unique gene expression profiles and surface markers, with MDMs showing enrichment in markers such as CCR2 and CD64, while MG express markers like CX3CR1 and TMEM119. The tumor microenvironment (TME) further complicates this landscape, as it is populated by various immune cell types, including neutrophils and dendritic cells, which influence TAM behavior. The spatial distribution of TAMs within gliomas is shaped by tumor-specific niches, such as hypoxic and necrotic areas, which dictate their functional roles—MDMs predominantly populate hypoxic regions, while MG are more prevalent at tumor borders.
The dual roles of MG and MDMs in gliomas are characterized by their capacity to support tumor growth and elicit anti-tumor immune responses. Interactions with the TME can drive these cells toward immunosuppressive phenotypes, complicating therapeutic strategies aimed at modulating immune responses in glioblastoma. Recent advancements in single-cell transcriptomics have elucidated the dynamic polarization of TAMs, revealing that their functional states are not strictly aligned with traditional M1 or M2 classifications but instead reflect a unique tumor-specific polarization influenced by the TME. This complexity underscores the necessity for targeted therapeutic approaches that consider the diverse origins and functional states of TAMs in glioma treatment.