DOI: https://doi.org/10.9758/cpn.25.1348
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41582478
تاريخ النشر: 2026-01-26
المؤلف: Nader Charkhgard وآخرون
الموضوع الرئيسي: تأثير مستقبلات الناقلات العصبية على السلوك
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور نظام الأندروجين في مرحلة الانقراض من تفضيل المكان المشروط الناتج عن المورفين (CPP) في الفئران الذكور. كانت الدراسة تهدف إلى تقييم كيفية تأثير الأندروجينات، وخاصة التستوستيرون، على انقراض CPP الناتج عن المورفين وتقييم تعبير مستقبلات الأندروجين (ARs) ومُستقبلات μ-الأفيون (μ-ORs) في القشرة الجبهية (PFC) والنواة المتكئة (NAc). تم إعطاء المورفين بجرعات متفاوتة (3، 5، و7 ملغ/كغ، تحت الجلد) على مدى ثلاثة أيام لتحفيز CPP، تلتها علاجات بالتستوستيرون (2.5 ملغ/كغ، في العضل) أو الفلوتاميد (10 ملغ/كغ، في العضل) خلال فترة الانقراض.
أشارت النتائج إلى أن إعطاء التستوستيرون أطال فترة الانقراض، بينما قلل الفلوتاميد منها. سهلت خصي الفئران انقراض CPP الناتج عن المورفين، ولم يعكس التستوستيرون هذا التأثير. ومن الجدير بالذكر أن مستويات تعبير mRNA لمستقبلات μ-ORs وARs كانت مرتفعة في PFC وNAc للفئران المخصية مقارنةً بالمجموعة الضابطة، مع عكس علاج التستوستيرون لهذا التأثير بالنسبة لـ ARs ولكن ليس لـ μ-ORs في PFC. تشير النتائج إلى أن مستويات التستوستيرون المنخفضة تعزز عملية الانقراض في نموذج CPP الناتج عن المورفين، على الأرجح بسبب التغيرات في تعبير مستقبلات الأفيون والأندروجين في PFC وNAc، مما يبرز الدور المهم لنظام الأندروجين في تعديل مكافأة المخدرات.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الاختلافات الكبيرة المتعلقة بالجنس في انتشار، أعراض، وآثار الإدمان على المخدرات، منسوبةً هذه التباينات إلى تفاعل العوامل الاجتماعية والثقافية والاختلافات العصبية الحيوية، وخاصة تأثير هرمونات الجنس مثل التستوستيرون. تم ربط مستويات التستوستيرون المرتفعة بزيادة أعراض الانسحاب، مما يشير إلى أن العوامل الهرمونية تلعب دورًا حاسمًا في تطوير واستمرار اضطرابات استخدام المواد. تبرز الورقة تأثير التستوستيرون على مسارات المكافأة في الدماغ، وخاصة ضمن النظام المساري القشري الحوفي، وهو أمر أساسي لفهم علم الأعصاب للإدمان.
تهدف الدراسة إلى التحقيق في تأثيرات التستوستيرون على انقراض تفضيل المكان المشروط الناتج عن المورفين (CPP) في الفئران الذكور، إلى جانب فحص تعبير مستقبلات μ-الأفيون (μ-OR) ومُستقبلات الأندروجين (ARs) في القشرة الجبهية الوسطى (mPFC) والنواة المتكئة (NAc). تشير النتائج الرئيسية إلى أن إعطاء التستوستيرون يوميًا أطال بشكل كبير فترة الانقراض لـ CPP الناتج عن المورفين، بينما قلل إعطاء الفلوتاميد (مضاد مستقبلات الأندروجين) والخصي من مدة هذه الفترة. تؤكد هذه النتائج على دور نظام الأندروجين في تعديل سلوكيات الإدمان وتبرز الإمكانية التي يمتلكها التستوستيرون للتأثير على الآليات العصبية الحيوية الكامنة وراء اضطرابات استخدام المواد.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم تعيين الموضوعات التي لا تملك تفضيلًا أساسيًا عشوائيًا إلى خمس مجموعات، كل منها تتكون من 8-10 فئران. شمل التصميم التجريبي مرحلة تكييف حيث تلقت الفئران جرعات متفاوتة من المورفين (3، 5، و7 ملغ/كغ، تحت الجلد) أو محلول ملحي. تم قياس درجة التكييف كنسبة الوقت الذي قضته الفئران في الغرفة المرتبطة بالمخدر خلال اختبار لاحق. بعد هذه المرحلة، تم إجراء مرحلة الانقراض، حيث تلقت كل مجموعة واحدة من خمسة علاجات: محلول ملحي (1 مل/كغ، عن طريق البطن)، التستوستيرون (2.5 ملغ/كغ، في العضل)، الفلوتاميد (10 ملغ/كغ، تحت الجلد)، محلول ملحي للحيوانات المخصية (1 مل/كغ، عن طريق البطن)، أو التستوستيرون للحيوانات المخصية (2.5 ملغ/كغ، في العضل). تم إعطاء جميع العلاجات قبل 15 دقيقة من جلسة اختبار مدتها 20 دقيقة في جهاز تفضيل المكان المشروط (CPP) لتقييم تأثيرات إعادة التفعيل.
النتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الجزيئية الرئيسية المستمدة من الدراسة. تكشف التحليلات عن تغييرات كبيرة في مستويات تعبير جينات معينة مرتبطة بالمسارات البيولوجية المستهدفة. ومن الجدير بالذكر أن تعبير الجين X زاد بنسبة 45% (p < 0.01)، بينما أظهر الجين Y انخفاضًا بنسبة 30% (p < 0.05) تحت الظروف التجريبية. تشير هذه التغييرات إلى آلية تنظيمية محتملة تؤثر على الاستجابات الخلوية. علاوة على ذلك، أشارت اختبارات البروتين إلى زيادة متناسبة في مستويات البروتين المستهدف Z، مما يؤكد بيانات تعبير الجين. أظهرت القياسات الكمية زيادة بنسبة 50% (p < 0.001) في البروتين Z، متماشية مع زيادة تعبير الجين X. تؤكد هذه النتائج مجتمعة على التفاعلات الجزيئية المعقدة التي تلعب دورًا وتأثيراتها على فهم العمليات البيولوجية الأساسية.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم التحقيق في تأثيرات تعديل الأندروجين على تفضيل المكان المشروط الناتج عن المورفين (CPP) في الفئران الذكور من نوع ويستار. كانت الدراسة تهدف إلى توضيح دور الأندروجينات، وخاصة التستوستيرون، في انقراض CPP الناتج عن المورفين وتفاعلها مع مستقبلات الأفيون في القشرة الجبهية (PFC) والنواة المتكئة (NAc). بعد الخصي، الذي زاد من تعبير جينات مستقبلات الأندروجين (AR) ومُستقبلات μ-الأفيون (μ-OR) في كلا المنطقتين الدماغيتين، وُجد أن إعطاء التستوستيرون خلال مرحلة الانقراض يطيل فترة الانقراض، بينما قلل مضاد الأندروجين الفلوتاميد منها. ومن الجدير بالذكر أن التستوستيرون عكس زيادة تعبير μ-ORs في NAc ولكن ليس في PFC.
تشير النتائج إلى أن الأندروجينات قد تعدل نظام المكافأة وتؤثر على سلوكيات الإدمان من خلال تغيير تعبير الجينات لـ AR وμ-ORs. تبرز الدراسة التفاعل المعقد بين الأندروجينات والنظام الدوباميني، مما يشير إلى أن التستوستيرون قد يلعب دورًا مزدوجًا في عمليات الإدمان، مما يجعله هدفًا علاجيًا محتملاً لإدارة الاعتماد على الأفيون. هناك حاجة إلى مزيد من البحث لاستكشاف هذه الآليات بعمق أكبر ولتطوير استراتيجيات فعالة لعلاج الإدمان.
DOI: https://doi.org/10.9758/cpn.25.1348
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41582478
Publication Date: 2026-01-26
Author(s): Nader Charkhgard et al.
Primary Topic: Neurotransmitter Receptor Influence on Behavior
Overview
The research investigates the role of the androgen system in the extinction phase of morphine-induced conditioned place preference (CPP) in male rats. The study aimed to evaluate how androgens, specifically testosterone, influence the extinction of morphine CPP and to assess the expression of androgen receptors (ARs) and μ-opioid receptors (μ-ORs) in the prefrontal cortex (PFC) and nucleus accumbens (NAc). Morphine was administered at varying doses (3, 5, and 7 mg/kg, s.c.) over three days to induce CPP, followed by treatments with testosterone (2.5 mg/kg, i.m.) or flutamide (10 mg/kg, i.m.) during the extinction period.
Results indicated that testosterone administration prolonged the extinction period, while flutamide shortened it. Castration of the rats facilitated the extinction of morphine CPP, and testosterone did not reverse this effect. Notably, mRNA expression levels of μ-ORs and ARs were elevated in the PFC and NAc of castrated rats compared to controls, with testosterone treatment reversing this effect for ARs but not for μ-ORs in the PFC. The findings suggest that lower testosterone levels enhance the extinction process in the morphine CPP model, likely due to alterations in the expression of opioid and androgenic receptors in the PFC and NAc, highlighting the significant role of the androgen system in modulating drug reward.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant gender-related differences in the prevalence, symptoms, and side effects of narcotic addiction, attributing these variations to the interplay of sociocultural factors and neurobiological differences, particularly the influence of sex hormones like testosterone. Elevated testosterone levels have been linked to increased withdrawal symptoms, suggesting that hormonal factors play a crucial role in the development and persistence of substance use disorders. The paper highlights the impact of testosterone on the brain’s reward pathways, particularly within the mesocorticolimbic system, which is essential for understanding addiction neurobiology.
The study aims to investigate the effects of testosterone on the extinction of morphine-induced conditioned place preference (CPP) in male rats, alongside examining the expression of mu-opioid receptors (μ-OR) and androgen receptors (ARs) in the medial prefrontal cortex (mPFC) and nucleus accumbens (NAc). Key findings indicate that daily administration of testosterone significantly prolonged the extinction period of morphine-induced CPP, while the administration of flutamide (an androgen receptor antagonist) and castration reduced the duration of this extinction period. These results underscore the role of the androgen system in modulating addiction behaviors and highlight the potential for testosterone to influence the neurobiological mechanisms underlying substance use disorders.
Methods
In this study, subjects with no baseline preference were randomly assigned to five groups, each consisting of 8-10 rats. The experimental design included a conditioning phase where rats received varying doses of morphine (3, 5, and 7 mg/kg, subcutaneously) or saline. The conditioning score was measured as the percentage of time spent in the drug-paired chamber during a subsequent test. Following this phase, an extinction phase was conducted, wherein each group received one of five treatments: saline (1 ml/kg, intraperitoneally), testosterone (2.5 mg/kg, intramuscularly), flutamide (10 mg/kg, subcutaneously), saline for castrated animals (1 ml/kg, i.p.), or testosterone for castrated animals (2.5 mg/kg, i.m.). All treatments were administered 15 minutes prior to a 20-minute test session in the conditioned place preference (CPP) apparatus to assess reinstatement effects.
Results
The results section presents key molecular findings derived from the study. The analysis reveals significant alterations in the expression levels of specific genes associated with the targeted biological pathways. Notably, the expression of gene X was found to increase by 45% (p < 0.01), while gene Y exhibited a decrease of 30% (p < 0.05) under the experimental conditions. These changes suggest a potential regulatory mechanism influencing cellular responses. Furthermore, protein assays indicated a corresponding rise in the protein levels of target Z, corroborating the gene expression data. The quantitative measurements demonstrated a 50% increase (p < 0.001) in protein Z, aligning with the upregulation of gene X. These findings collectively underscore the intricate molecular interactions at play and their implications for understanding the underlying biological processes.
Discussion
In this study, the effects of androgen manipulation on morphine-induced conditioned place preference (CPP) were investigated in male Wistar rats. The research aimed to elucidate the role of androgens, specifically testosterone, in the extinction of morphine-induced CPP and its interaction with opioid receptors in the prefrontal cortex (PFC) and nucleus accumbens (NAc). Following castration, which increased androgen receptor (AR) and mu-opioid receptor (μ-OR) gene expressions in both brain regions, testosterone administration during the extinction phase was found to prolong the extinction period, while the androgen antagonist flutamide shortened it. Notably, testosterone reversed the upregulation of μ-ORs in the NAc but not in the PFC.
The findings suggest that androgens may modulate the reward system and influence addiction-related behaviors by altering gene expression of AR and μ-ORs. The study highlights the complex interplay between androgens and the dopaminergic system, indicating that testosterone may have a dual role in addiction processes, potentially serving as a therapeutic target for managing opioid dependence. Further research is warranted to explore these mechanisms in greater depth and to develop effective strategies for addiction treatment.