DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2025-084745
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40983468
تاريخ النشر: 2025-09-22
المؤلف: Bethou Adhisivam وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابات المناعية والتطعيمات
نظرة عامة
هدفت الدراسة إلى تقييم تأثير إعطاء لقاح BCG الدنماركي ولقاح شلل الأطفال الفموي (OPV) على معدل الوفيات neonatal لجميع الأسباب في حديثي الولادة الذين يزنون أقل من 2000 جرام. تم إجراء الدراسة كدراسة متعددة المراكز، مفتوحة، عشوائية، خاضعة للتحكم عبر ثلاثة وحدات للعناية المركزة لحديثي الولادة في جنوب شرق الهند، وشملت 5420 حديثي ولادة تم توزيعهم عشوائيًا لتلقي إما التطعيم المبكر (BCG-OPV خلال 48 ساعة من دخول وحدة العناية المركزة) أو التطعيم المتأخر (مجموعة التحكم). كانت النتيجة الأساسية المقاسة هي معدل الوفيات neonatal لجميع الأسباب، مع نتائج ثانوية تشمل الوفيات بسبب العدوى.
أشارت النتائج إلى أن معدل الوفيات neonatal كان أقل بشكل ملحوظ في مجموعة التطعيم المبكر، حيث توفي 8.8% من الرضع مقارنة بـ 10.1% في مجموعة التحكم. كانت نسبة الخطر المعدلة للوفيات neonatal 0.83 (95% CI 0.69 إلى 0.98؛ P=0.03)، مما يشير إلى تأثير مفيد للتطعيم المبكر. بالإضافة إلى ذلك، تم تقليل الوفيات المرتبطة بالعدوى، مع نسبة خطر معدلة قدرها 0.53 (95% CI 0.40 إلى 0.70). خلصت الدراسة إلى أن إعطاء BCG-OPV مبكرًا يمكن أن يقلل بشكل كبير من معدل الوفيات neonatal، خاصة من العدوى بخلاف السل، مما يبرز الحاجة إلى تحسين ممارسات التطعيم في البيئات ذات معدلات الوفيات العالية. يدعو المؤلفون إلى التطعيم الفوري عند الولادة لتعظيم الفوائد المحتملة لـ BCG في تقليل الوفيات neonatal، خاصة في المناطق التي ينتشر فيها السل.
مقدمة
في عام 2019، كان هناك 5.19 مليون حالة وفاة بين الأطفال دون سن الخامسة على مستوى العالم، حيث حدثت 97.9% من هذه الوفيات في البلدان ذات الدخل المنخفض والمتوسط خارج منظمة التعاون والتنمية الاقتصادية (OECD). تشير البيانات إلى أنه إذا كانت معدلات الوفيات لهذه الفئة العمرية تعكس تلك الموجودة في دول OECD، لكان عدد الوفيات قد انخفض إلى حوالي 0.97 مليون. يبرز هذا التفاوت الكبير في معدلات وفيات الأطفال بين الدول ذات الدخل المرتفع والدول ذات الدخل المنخفض، على الرغم من الانخفاض العام في معدلات وفيات الأطفال دون سن الخامسة على مستوى العالم. تؤكد المقدمة على الحاجة الملحة للتدخلات المستهدفة في صحة حديثي الولادة لمعالجة هذه الفجوات بشكل فعال.
الطرق
توضح قسم الطرق الإجراءات التجريبية والتحليلية المستخدمة في الدراسة. تتفصل في اختيار المشاركين، والمواد المستخدمة، والبروتوكولات المحددة المتبعة لضمان موثوقية وصدق النتائج. تم إجراء التحليلات الإحصائية باستخدام برامج مناسبة، مع تحديد مستويات الدلالة عند p < 0.05 لتحديد تأثير التدخلات. بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم النماذج الرياضية المطبقة لتفسير البيانات، بما في ذلك أي معادلات أو خوارزميات ذات صلة. تؤكد المنهجية على إمكانية التكرار، مع توثيق واضح لكل خطوة تم اتخاذها خلال عملية البحث، مما يسمح بإمكانية تكرارها من قبل باحثين آخرين في هذا المجال. بشكل عام، تم تصميم الطرق المستخدمة لاختبار الفرضيات بدقة والمساهمة في المعرفة الموجودة.
النتائج
في دراسة شملت 7067 حديثي ولادة بوزن ولادة أقل من 2000 جرام تم إدخالهم إلى ثلاثة وحدات للعناية المركزة لحديثي الولادة (NICUs)، تم توزيع 5420 رضيعًا عشوائيًا إلى مجموعتين: مجموعة التطعيم المبكر BCG-OPV (2714 رضيعًا) ومجموعة التحكم (2706 رضيعًا). أظهرت مجموعة التطعيم المبكر معدل وفيات قدره 8.8%، بينما كانت مجموعة التحكم لديها معدل 10.1%. تم إيقاف التجربة بعد الوصول إلى 510 حالات وفاة، حيث لم يؤثر حالة ندبة BCG للأمهات بشكل كبير على نتائج الوفيات. من الجدير بالذكر أن 97.4% من الرضع في مجموعة التطعيم المبكر أظهروا رد فعل جلدي مرئي تجاه BCG، مع عدم الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة. كانت نسبة الخطر المعدلة للوفاة قبل 28 يومًا لمجموعة التطعيم المبكر مقارنة بمجموعة التحكم 0.83 (95% CI 0.69 إلى 0.98؛ P=0.03)، مما يشير إلى تقليل ملحوظ في الوفيات.
وجدت الدراسة أيضًا انخفاضًا كبيرًا في الوفيات بسبب العدوى في مجموعة التطعيم المبكر، مع نسبة خطر معدلة قدرها 0.53 (95% CI 0.40 إلى 0.70). كان معدل الوفيات الخام بسبب العدوى أقل في مجموعة التطعيم المبكر (2.7%) مقارنة بمجموعة التحكم (4.9%). اقترحت تحليل ميتا يجمع بين هذه التجربة وأربع تجارب أصغر من غينيا بيساو انخفاضًا بنسبة 23% في الوفيات لجميع الأسباب المرتبطة بالتطعيم المبكر بـ BCG. تشير النتائج إلى أن BCG الدنماركي، عند إعطائه بعد الولادة مباشرة، قد يوفر حماية غير محددة ضد العدوى، مما يقلل من الوفيات neonatal في الفئات السكانية عالية المخاطر.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في الدراسة الضوء على النتائج المهمة لتجربة عشوائية محكومة تقيم تأثير لقاح BCG الدنماركي ولقاح شلل الأطفال الفموي (OPV) على الوفيات neonatal في حديثي الولادة الذين يزنون أقل من 2000 جرام. أظهرت التجربة انخفاضًا بنسبة 17% في الوفيات neonatal لجميع الأسباب وانخفاضًا بنسبة 47% في الوفيات بسبب العدوى، مما يشير إلى أن إعطاء هذه اللقاحات مبكرًا يمكن أن يكون مفيدًا، خاصة للأطفال حديثي الولادة المرضى جدًا. تؤكد الدراسة على الحاجة إلى أن تعيد منظمة الصحة العالمية (WHO) النظر في إرشاداتها، داعية إلى إعطاء لقاح BCG لجميع حديثي الولادة في أقرب وقت ممكن بعد الولادة، بغض النظر عن حالتهم الصحية أو عمر الحمل.
تشير النتائج أيضًا إلى أن سلالات مختلفة من BCG قد يكون لها تأثيرات غير محددة متفاوتة على الوفيات، حيث قد تقدم BCG الدنماركي فوائد أكبر من BCG الروسي. يبرز هذا الحاجة إلى مزيد من البحث لمقارنة فعالية سلالات BCG المختلفة. يوصي المؤلفون بأن تعدل منظمة الصحة العالمية مؤشرات التطعيم لتعكس الإدارة في الوقت المناسب خلال الشهر الأول من الحياة، بدلاً من 12 شهرًا، لتعزيز استخدام BCG في المناطق ذات معدلات الوفيات العالية. بشكل عام، تشير الدراسة إلى أن تحسين تنفيذ تطعيم BCG يمكن أن يقلل بشكل كبير من معدلات الوفيات neonatal في البلدان ذات انتشار السل العالي.
القيود
ت stem القيود في هذه الدراسة بشكل أساسي من إضافة النتيجة الثانوية للوفاة بسبب العدوى، والتي لم تكن مدرجة في البروتوكول الأصلي ولكن تم إدخالها لاحقًا بناءً على توصيات من مجلس مراقبة البيانات والسلامة. تأثرت هذه القرار بالنتائج السابقة التي تشير إلى أن تطعيم BCG يمكن أن يقلل من الوفيات بسبب الأسباب المعدية. على الرغم من عدم وجود إخفاء بسبب الآفات الجلدية المرئية المرتبطة بتطعيم BCG، فإن تصميم الدراسة والتجارب السابقة تشير إلى أن هذا لم يؤثر بشكل كبير على نتائج الدراسة. من الجدير بالذكر أن النسبة العالية من الثقافات الدموية الإيجابية بين حديثي الولادة الذين توفوا بسبب العدوى تدعم صحة تصنيف العدوى المستخدم في الدراسة.
بالإضافة إلى ذلك، بينما تم النظر في التأثير المحتمل للقاح شلل الأطفال الفموي (OPV) على تقليل الوفيات، أشارت التجارب السابقة إلى عدم وجود تأثير كبير عند إعطاء OPV جنبًا إلى جنب مع BCG. تم إثارة المخاوف بشأن معايير تصنيع اللقاحات من قبل منظمة الصحة العالمية، ومع ذلك لم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية خطيرة. لم يبدو أن معدل التطعيم العالي في مجموعة التحكم قبل 28 يومًا من العمر أثر على نتائج الدراسة، كما يتضح من النسب الثابتة للخطر للوفيات. بشكل عام، تبرز هذه القيود تعقيدات تفسير تأثيرات BCG وOPV في هذه الفئة السكانية الضعيفة.
DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2025-084745
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40983468
Publication Date: 2025-09-22
Author(s): Bethou Adhisivam et al.
Primary Topic: Immune responses and vaccinations
Overview
The study aimed to evaluate the impact of administering the BCG Danish vaccine and oral polio vaccine (OPV) on all-cause neonatal mortality in newborns weighing less than 2000 g. Conducted as a multicenter, open-label, randomized controlled trial across three neonatal intensive care units in southeast India, the research involved 5420 newborns who were randomized to receive either early vaccination (BCG-OPV within 48 hours of NICU admission) or delayed vaccination (control group). The primary outcome measured was all-cause neonatal mortality, with secondary outcomes including mortality due to infection.
Results indicated that neonatal mortality was significantly lower in the early vaccination group, with 8.8% of infants dying compared to 10.1% in the control group. The adjusted hazard ratio for neonatal mortality was 0.83 (95% CI 0.69 to 0.98; P=0.03), suggesting a beneficial effect of early vaccination. Additionally, infection-related mortality was reduced, with an adjusted hazard ratio of 0.53 (95% CI 0.40 to 0.70). The study concluded that early administration of BCG-OPV could substantially decrease neonatal mortality, particularly from infections other than tuberculosis, highlighting the need for improved vaccination practices in high-mortality settings. The authors advocate for immediate vaccination upon birth to maximize the potential benefits of BCG in reducing neonatal mortality, especially in regions where tuberculosis is endemic.
Introduction
In 2019, there were 5.19 million deaths among children under five years old globally, with a staggering 97.9% of these fatalities occurring in low- and middle-income countries outside the Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD). The data suggests that if the mortality rate for this age group had mirrored that of OECD countries, the number of deaths would have been reduced to approximately 0.97 million. This highlights a significant disparity in child mortality rates between high-income and low-income nations, despite an overall decline in global under-five mortality rates. The introduction underscores the urgent need for targeted interventions in neonatal health to address these disparities effectively.
Methods
The Methods section outlines the experimental and analytical procedures employed in the study. It details the selection of participants, the materials used, and the specific protocols followed to ensure the reliability and validity of the results. Statistical analyses were conducted using appropriate software, with significance levels set at p < 0.05 to determine the impact of the interventions. Additionally, the section describes the mathematical models applied to interpret the data, including any relevant equations or algorithms. The methodology emphasizes reproducibility, with clear documentation of each step taken during the research process, allowing for potential replication by other scholars in the field. Overall, the methods employed are designed to rigorously test the hypotheses and contribute to the existing body of knowledge.
Results
In a study involving 7067 newborns with a birth weight of less than 2000 g admitted to three neonatal intensive care units (NICUs), 5420 infants were randomized into two groups: early BCG-OPV vaccination (2714 infants) and a control group (2706 infants). The early vaccination group exhibited a mortality rate of 8.8%, while the control group had a rate of 10.1%. The trial was halted after reaching 510 deaths, as maternal BCG scar status did not significantly influence mortality outcomes. Notably, 97.4% of infants in the early vaccination group displayed a visible skin reaction to BCG, with no serious side effects reported. The adjusted hazard ratio for death before 28 days for the early vaccination group compared to the control was 0.83 (95% CI 0.69 to 0.98; P=0.03), indicating a statistically significant reduction in mortality.
The study also found a significant reduction in mortality due to infection in the early vaccination group, with an adjusted hazard ratio of 0.53 (95% CI 0.40 to 0.70). The crude mortality rate due to infection was lower in the early vaccination group (2.7%) compared to the control group (4.9%). A meta-analysis combining this trial with four smaller trials from Guinea-Bissau suggested a 23% reduction in all-cause mortality associated with early BCG vaccination. The findings indicate that BCG Danish, administered soon after birth, may provide non-specific protection against infections, thereby reducing neonatal mortality in high-risk populations.
Discussion
The discussion section of the study highlights the significant findings of a randomized controlled trial assessing the impact of the BCG Danish vaccine and oral polio vaccine (OPV) on neonatal mortality in newborns weighing less than 2000 g. The trial demonstrated a 17% reduction in all-cause neonatal mortality and a 47% reduction in mortality due to infections, suggesting that early administration of these vaccines can be beneficial, particularly for very ill newborns. The study emphasizes the need for the World Health Organization (WHO) to reconsider its guidelines, advocating for BCG vaccination to be administered to all newborns as soon as possible after birth, regardless of their health status or gestational age.
The findings also indicate that different strains of BCG may have varying non-specific effects on mortality, with BCG Danish potentially offering greater benefits than BCG Russian. This underscores the necessity for further research comparing the efficacy of different BCG strains. The authors recommend that WHO modify its vaccination indicators to reflect timely administration within the first month of life, rather than at 12 months, to enhance the uptake of BCG in high-mortality regions. Overall, the study suggests that improved implementation of BCG vaccination could significantly reduce neonatal mortality rates in countries with high tuberculosis prevalence.
Limitations
The limitations of this study primarily stem from the addition of the secondary outcome of death from infection, which was not included in the original protocol but was introduced later based on recommendations from the Data and Safety Monitoring Board. This decision was influenced by previous findings indicating that BCG vaccination could reduce mortality from infectious causes. Despite the lack of blinding due to the visible skin lesions associated with BCG vaccination, the study’s design and prior trials suggest that this did not significantly bias the results. Notably, the high proportion of positive blood cultures among newborns who died from infection supports the validity of the infection classification used in the study.
Additionally, while the potential influence of oral polio vaccine (OPV) on mortality reduction was considered, previous trials indicated no significant effect when OPV was administered alongside BCG. Concerns regarding the manufacturing standards of the vaccines were raised by WHO, yet no serious side effects were reported. The high vaccination rate in the control group before 28 days of age did not appear to impact the study’s outcomes, as evidenced by consistent hazard ratios for mortality. Overall, these limitations highlight the complexities of interpreting the effects of BCG and OPV in this vulnerable population.