DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014360
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41922087
تاريخ النشر: 2026-04-01
المؤلف: Yanlin Li وآخرون
الموضوع الرئيسي: علاج السرطان المناعي وعلامات البيولوجية
نظرة عامة
تستكشف هذه الورقة البحثية تأثير الأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) على فعالية العلاج المناعي لدى المرضى المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم (NSCLC). شملت الدراسة 1,748 مريضًا، تم تسجيل 232 منهم بشكل استباقي، مع التركيز على العلاقة بين استخدام NSAID والنتائج السريرية مثل البقاء بدون تقدم (PFS) والبقاء العام (OS). تشير النتائج إلى أن استخدام NSAID، وخاصة الأسبرين بجرعة منخفضة على المدى الطويل، مرتبط بشكل مستقل بتحسين PFS (HR 0.72، 95% CI 0.58 إلى 0.91، p=0.0053) وOS (HR 0.76، 95% CI 0.58 إلى 0.98، p=0.0364). ومن الجدير بالذكر أن مستخدمي الأسبرين أظهروا مستويات أقل من البروستاجلاندين E2 (PGE2) وانخفاض في عدد العدلات، مما يشير إلى أن هذه العوامل قد تعمل كعلامات حيوية لتعزيز نتائج العلاج المناعي.
تساهم الدراسة في فهم دور NSAIDs في علاج السرطان من خلال إظهار أن استخدامها يمكن أن يعزز فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) دون زيادة الأحداث السلبية. تدعو النتائج إلى إجراء مزيد من التجارب السريرية للتحقق من هذه النتائج واستكشاف الآليات الأساسية، مما يضع NSAIDs كعوامل مساعدة محتملة في علاج ICI لسرطان الرئة غير صغير الخلايا. بشكل عام، تسلط هذه الأبحاث الضوء على أهمية أنماط التعرض لـ NSAID في تحسين استراتيجيات العلاج للمرضى المصابين بـ NSCLC المتقدم.
مقدمة
يعد سرطان الرئة، وخاصة سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، تحديًا صحيًا عالميًا كبيرًا بسبب ارتفاع معدلات الإصابة والوفيات. لقد حولت مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) علاج NSCLC، ومع ذلك، فإن فعاليتها تختلف بشكل كبير بين المرضى، حيث يعاني العديد منهم من فوائد محدودة. تؤكد هذه التباينات على الحاجة لاستكشاف العلاجات المساعدة التي يمكن أن تعزز فعالية ICI. لقد حظيت الأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs)، المستخدمة بشكل شائع في مرضى السرطان، باهتمام كبير لقدرتها المحتملة على تحسين نتائج ICI. تشير الدراسات السابقة إلى أن 10-20% من مرضى السرطان الذين يتلقون ICIs يستخدمون أيضًا NSAIDs مثل الأسبرين والإيبوبروفين، مما قد يؤثر على الاستجابات المناعية ونمو الورم.
على الرغم من وجود بعض الأدلة التي تشير إلى أن NSAIDs يمكن أن تحسن معدلات الاستجابة الموضوعية والبقاء بدون تقدم عند دمجها مع ICIs، إلا أن هناك نتائج متضاربة، حيث أظهرت بعض الدراسات عدم وجود فائدة أو حتى زيادة في تقدم المرض. قد تنشأ هذه التباينات من اختلافات في أنواع NSAID، والتوقيت، والمدة، والجرعات. علاوة على ذلك، لا يزال دور البروستاجلاندين E2 (PGE2)، وهو ناتج تثبيط السيكلوأوكسيجيناز بواسطة NSAIDs، في الوساطة بين NSAIDs وICIs غير واضح. لقد أظهرت الدراسات أن PGE2 يمكن أن يعيق وظيفة الخلايا المناعية داخل بيئة الورم، مما يؤثر على توسع خلايا T ونشاط خلايا القاتل الطبيعي. تهدف هذه الدراسة إلى تقييم تأثير أنواع مختلفة من NSAIDs على فعالية ICI في NSCLC المتقدم بشكل منهجي، مع التحقيق أيضًا في التغيرات المرتبطة بـ NSAID في مستويات PGE2 وملفات الخلايا المناعية لتحديد العلامات الحيوية المحتملة والآليات الأساسية التي تؤثر على نتائجها.
طرق البحث
استخدمت الدراسة تصميم مجموعة متعددة المراكز (NCT05754983) لتقييم المرضى الذين تم تأكيد إصابتهم مرضيًا بسرطان الرئة غير صغير الخلايا غير القابل للجراحة في المرحلة III-IV والذين كانوا مستخدمين لأول مرة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، وتحديدًا العلاجات المضادة لـ PD-1 أو PD-L1. تم تسجيل المرضى من خلال طرق استباقية واسترجاعية، مع اشتراط أن يكون المرضى فوق 18 عامًا، سلبيين لـ EGFR/ALK، وألا تكون هناك معلومات مفقودة عن الأدوية المرافقة. تضمنت معايير الاستبعاد رفض المشاركة، أو الموت المتوقع أو فقدان المتابعة خلال 30 يومًا، والموت الفعلي أو فقدان المتابعة خلال نفس الإطار الزمني. تم تسجيل المجموعة الاستباقية من نوفمبر 2022 إلى نوفمبر 2024، بينما شملت المجموعة الاسترجاعية المرضى الذين بدأوا علاج ICI بين يناير 2019 ونوفمبر 2024، مع قطع بيانات في 30 سبتمبر 2025.
تم تعريف استخدام NSAID على أنه الإدارة النظامية خلال 30 يومًا قبل وبعد الجرعة الأولى من ICI، مستثنيًا التطبيقات الموضعية. تم تصنيف NSAIDs إلى أسبرين، NSAIDs غير انتقائية (باستثناء الأسبرين)، ومثبطات COX-2 الانتقائية، مع تصنيف توقيت البدء على أنه “قبل-ICI” أو “بعد-ICI”. تم تصنيف مدة استخدام NSAID إلى أطر زمنية محددة، وتم توحيد الجرعات باستخدام الجرعات اليومية المحددة (DDDs) وفقًا لأداة منظمة الصحة العالمية، مما يسهل المقارنة الموحدة لتعرض NSAID. تم حساب مؤشر تشارلسون للاعتلال المشترك (CCI) من السجلات الطبية الأساسية لتقييم عبء الاعتلال المشترك العام، وتم تقييم حالة المرض باستخدام معايير تقييم الاستجابة في الأورام الصلبة (RECIST) V.1.1.
النتائج
في هذه الدراسة، تم تحليل 1,748 مريضًا مصابًا بسرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم (NSCLC) الذين يتلقون مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، وتم تحديد 206 منهم كمستخدمين لـ NSAID. من بين هؤلاء، استخدم 103 الأسبرين، و66 استخدموا NSAIDs غير انتقائية، و37 استخدموا مثبطات COX-2 الانتقائية. ومن الجدير بالذكر أن مستخدمي NSAID أظهروا معدلات تدخين أعلى وعبء اعتلال مشترك أكبر، كما هو موضح من خلال مؤشر تشارلسون للاعتلال المشترك (CCI) ≥1. بعد مطابقة درجات الميل (PSM)، تم تحقيق توازن بين المجموعات، وتبين أن مستخدمي الأسبرين كانوا أكبر سنًا ولديهم معدلات اعتلال مشترك أعلى مقارنة بمستخدمي أنواع NSAID الأخرى. بدأ معظم مستخدمي الأسبرين العلاج قبل بدء ICI، بينما كان توقيت استخدام NSAIDs غير الانتقائية ومثبطات COX-2 أكثر تنوعًا.
أشارت النتائج إلى أن استخدام NSAID كان مرتبطًا بتحسين البقاء بدون تقدم (PFS) والبقاء العام (OS). أظهر تحليل كابلان-ماير أن مستخدمي NSAID كان لديهم PFS أطول مقارنة بغير المستخدمين (HR 0.73، p=0.0058)، مع متوسط PFS يبلغ 23.4 شهرًا لمستخدمي الأسبرين. على الرغم من عدم ملاحظة فرق كبير في OS في المجموعة الكلية، أظهر التحليل المتطابق أن مستخدمي NSAID كان لديهم OS محسّن (HR 0.76، p=0.0461). على وجه التحديد، كان استخدام الأسبرين مرتبطًا بفوائد كبيرة في كل من PFS (HR 0.69، p=0.0191) وOS (HR 0.67، p=0.0349). علاوة على ذلك، كان استخدام NSAID مرتبطًا بوقت أقصر للتقدم (TTP) (HR 0.79، p=0.0360)، وعلى الرغم من عدم وجود اختلاف في معدل الاستجابة الموضوعية العام (ORR)، أظهرت NSAIDs التي بدأت قبل علاج ICI زيادة عدد المستجيبين (OR 1.51، p=0.0265).
المناقشة
في هذه الدراسة متعددة المراكز التي شملت 1,748 مريضًا مصابًا بسرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم (NSCLC) الذين تم علاجهم بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، تم تقييم تأثير تعرض الأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAID) على النتائج السريرية بشكل شامل. كانت النقطة الأساسية هي البقاء بدون تقدم (PFS)، مع نقاط ثانوية تشمل البقاء العام (OS)، ووقت التقدم (TTP)، ومعدل الاستجابة العام (ORR)، والأحداث السلبية المرتبطة بالعلاج (TrAEs). أشارت النتائج إلى أن استخدام NSAID، وخاصة الأسبرين بجرعة منخفضة لمدة لا تقل عن 30 يومًا، كان مرتبطًا بتحسين النتائج السريرية دون زيادة السمية. ومن الجدير بالذكر أن مستخدمي الأسبرين أظهروا مستويات منخفضة من البروستاجلاندين E2 (PGE2) وعدد أقل من العدلات، سواء بشكل نظامي أو داخل الورم، مما يتوافق مع تحسين PFS (HR=0.59، 95% CI 0.37 إلى 0.95، p=0.0301).
كما أبرزت الدراسة أنه على الرغم من أن استخدام NSAID لم يزد من الأحداث السلبية بشكل كبير، إلا أن توقيت بدء استخدام NSAID بالنسبة لعلاج ICI لم يبدو أنه يحد من فعاليته. تشير العلاقة بين انخفاض مستويات PGE2 وعدد العدلات مع تحسين النتائج إلى أن NSAIDs قد تعدل بيئة الورم المناعية بشكل إيجابي. ومع ذلك، تعترف الدراسة بالقيود، بما في ذلك الطبيعة الاسترجاعية لجزء من التحليل وعدم القدرة على تقييم علاقات الجرعة والاستجابة بسبب توحيد جرعات الأسبرين. هناك حاجة إلى دراسات استباقية مستقبلية للتحقق من هذه النتائج واستكشاف الآليات الأساسية التي تؤثر على النتائج الملحوظة، وخاصة دور PGE2 والعدلات في تعزيز فعالية ICIs في NSCLC.
DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014360
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41922087
Publication Date: 2026-04-01
Author(s): Yanlin Li et al.
Primary Topic: Cancer Immunotherapy and Biomarkers
Overview
This research paper investigates the impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on the efficacy of immunotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). The study included 1,748 patients, with 232 enrolled prospectively, focusing on the association between NSAID use and clinical outcomes such as progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). The findings indicate that NSAID use, particularly long-term low-dose aspirin, is independently associated with improved PFS (HR 0.72, 95% CI 0.58 to 0.91, p=0.0053) and OS (HR 0.76, 95% CI 0.58 to 0.98, p=0.0364). Notably, aspirin users exhibited lower levels of prostaglandin E2 (PGE2) and reduced neutrophil counts, suggesting these factors may serve as biomarkers for enhancing immunotherapy outcomes.
The study contributes to the understanding of NSAIDs’ role in cancer treatment by demonstrating that their use can enhance the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) without increasing adverse events. The results advocate for further clinical trials to validate these findings and explore the underlying mechanisms, positioning NSAIDs as potential adjuvants in ICI therapy for NSCLC. Overall, this research highlights the importance of NSAID exposure patterns in optimizing treatment strategies for patients with advanced NSCLC.
Introduction
Lung cancer, particularly non-small cell lung cancer (NSCLC), poses a significant global health challenge due to its high incidence and mortality rates. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have transformed NSCLC treatment, yet their efficacy varies widely among patients, with many experiencing limited benefits. This variability underscores the need to explore adjunctive therapies that could enhance ICI effectiveness. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), commonly used in cancer patients, have garnered attention for their potential to improve ICI outcomes. Previous studies indicate that 10-20% of cancer patients receiving ICIs also use NSAIDs like aspirin and ibuprofen, which may influence immune responses and tumor growth.
Despite some evidence suggesting that NSAIDs can improve objective response rates and progression-free survival when combined with ICIs, conflicting results exist, with some studies showing no benefit or even increased disease progression. These discrepancies may arise from variations in NSAID types, timing, duration, and dosages. Furthermore, the role of prostaglandin E2 (PGE2), a product of cyclooxygenase inhibition by NSAIDs, in mediating the interaction between NSAIDs and ICIs remains unclear. PGE2 has been shown to impair immune cell function within the tumor microenvironment, affecting T cell expansion and natural killer cell activity. This study aims to systematically evaluate the impact of different NSAIDs on ICI efficacy in advanced NSCLC, while also investigating NSAID-related changes in PGE2 levels and immune cell profiles to identify potential biomarkers and mechanisms underlying their effects.
Methods
The study employed a multicenter cohort design (NCT05754983) to evaluate patients with pathologically confirmed stage III-IV unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC) who were first-time users of immune checkpoint inhibitors (ICIs), specifically anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapies. Patient enrollment occurred through both prospective and retrospective methods, with inclusion criteria requiring patients to be over 18 years old, EGFR/ALK negative, and to have no missing concomitant drug information. Exclusion criteria included refusal to participate, anticipated death or loss to follow-up within 30 days, and actual death or loss to follow-up within the same timeframe. The prospective cohort was enrolled from November 2022 to November 2024, while the retrospective cohort included patients who initiated ICI therapy between January 2019 and November 2024, with a data cut-off of September 30, 2025.
NSAID use was defined as systemic administration within 30 days before and after the first ICI dose, excluding topical applications. NSAIDs were categorized into aspirin, non-selective NSAIDs (excluding aspirin), and selective COX-2 inhibitors, with initiation timing classified as “before-ICI” or “after-ICI.” The duration of NSAID use was categorized into specific time frames, and doses were standardized using defined daily doses (DDDs) according to the WHO toolkit, facilitating uniform comparison of NSAID exposure. The Charlson Comorbidity Index (CCI) was calculated from baseline medical records to assess overall comorbidity burden, and disease status was evaluated using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) V.1.1.
Results
In this study, 1,748 patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving immune checkpoint inhibitors (ICIs) were analyzed, with 206 identified as NSAID users. Among these, 103 used aspirin, 66 used non-selective NSAIDs, and 37 used selective COX-2 inhibitors. Notably, NSAID users exhibited higher smoking rates and greater comorbidity, as indicated by a Charlson Comorbidity Index (CCI) ≥1. After propensity score matching (PSM), the groups were balanced, and it was found that aspirin users were older and had higher comorbidity rates compared to users of other NSAID types. Most aspirin users began treatment prior to ICI initiation, while the timing for non-selective and COX-2 inhibitors was more varied.
The results indicated that NSAID use was associated with improved progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Kaplan-Meier analysis revealed that NSAID users had longer PFS compared to non-users (HR 0.73, p=0.0058), with median PFS of 23.4 months for aspirin users. Although no significant difference in OS was observed in the total cohort, matched analysis showed that NSAID users had improved OS (HR 0.76, p=0.0461). Specifically, aspirin use was linked to significant benefits in both PFS (HR 0.69, p=0.0191) and OS (HR 0.67, p=0.0349). Furthermore, NSAID use was associated with a shorter time to progression (TTP) (HR 0.79, p=0.0360), and while the overall objective response rate (ORR) did not differ, NSAIDs initiated before ICI treatment showed a numerical increase in responders (OR 1.51, p=0.0265).
Discussion
In this multicenter study involving 1,748 patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs), the impact of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) exposure on clinical outcomes was comprehensively evaluated. The primary endpoint was progression-free survival (PFS), with secondary endpoints including overall survival (OS), time to progression (TTP), overall response rate (ORR), and treatment-related adverse events (TrAEs). The findings indicated that NSAID use, particularly low-dose aspirin for at least 30 days, was associated with improved clinical outcomes without increasing toxicity. Notably, aspirin users exhibited reduced serum levels of prostaglandin E2 (PGE2) and lower neutrophil counts, both systemically and intratumorally, correlating with better PFS (HR=0.59, 95% CI 0.37 to 0.95, p=0.0301).
The study also highlighted that while NSAID use did not significantly increase adverse events, the timing of NSAID initiation relative to ICI treatment did not appear to limit its efficacy. The correlation between lower PGE2 levels and neutrophil counts with improved outcomes suggests that NSAIDs may modulate the tumor immune microenvironment favorably. However, the study acknowledges limitations, including the retrospective nature of part of the analysis and the inability to assess dose-response relationships due to uniform aspirin dosing. Future prospective studies are warranted to validate these findings and explore the mechanisms underlying the observed effects, particularly the role of PGE2 and neutrophils in enhancing the efficacy of ICIs in NSCLC.