DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1837812
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42292486
تاريخ النشر: 2026-05-29
المؤلف: Cristina Bacalam وآخرون
الموضوع الرئيسي: إيقاع الساعة البيولوجية والميلاتونين
نظرة عامة
على مدار العقد الماضي، ظهرت مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) كعلاج أساسي لمجموعة متنوعة من السرطانات. تركز هذه المراجعة بشكل خاص على ICIs، بما في ذلك مضادات CTLA-4، مضادات PD-1، مضادات PD-L1، ومضادات LAG-3، مع استبعاد أساليب العلاج المناعي الأخرى. تشير نتائج الدراسات الحالية إلى أن الإيقاعات اليومية قد تؤثر على وظيفة المناعة، مع وجود أدلة تشير إلى أن توقيت إعطاء ICIs قد يؤثر على الفعالية والسمية. من الجدير بالذكر أن عدة دراسات استعادية ربطت بين تسريب ICIs في وقت مبكر من اليوم وتحسين نتائج الفعالية، على الرغم من أن الأدلة لا تزال متباينة. تشير تجربة عشوائية حديثة من المرحلة الثالثة، قيد المراجعة حاليًا، إلى وجود اختلافات محتملة في الفعالية بناءً على وقت اليوم (ToD) لإعطاء ICIs، بينما تبدو إشارات السمية أقل اتساقًا.
في الختام، بينما هناك ارتباط محتمل بين علم الأحياء اليومي ووظيفة المناعة، فإن الأدلة الحالية تخدم في المقام الأول كمولد فرضيات بدلاً من أن تكون أساسًا لتغييرات في الممارسة السريرية. تعقيد النتائج بسبب تباين مجموعات الدراسة، وتعريفات “التسريب المبكر” مقابل “التسريب المتأخر”، وتأثير عدد الدورات. لدفع مجال العلاج المناعي الزمني إلى الأمام، تعتبر التجارب العشوائية المستقلة متعددة المراكز ضرورية. تشمل الأسئلة الرئيسية غير المحلولة التأثيرات المختلفة لوكلاء ICIs المتنوعة، وتأثير خصائص المرضى (مثل النوع الزمني، الجنس، العمر)، والتفاعل مع العلاجات المتزامنة. حتى يتم معالجة هذه القضايا، يُوصى بتسجيل توقيت تسريبات ICIs بشكل منهجي في التجارب السريرية ومجموعات البيانات الواقعية لتسهيل الاختبار الدقيق لهذه الفرضية.
مقدمة
لقد حول إدخال العلاج المناعي، وخاصة مع الموافقة على جسم مضاد CTLA-4 المثبط إيبيلوماب في مارس 2011، علاج السرطان، خاصة لسرطان الميلانوما في مراحله المتأخرة. يشمل العلاج المناعي استراتيجيات متنوعة تستفيد من قدرة الجهاز المناعي على محاربة الأورام، حيث تُعتبر مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) الأكثر بروزًا. لقد أظهرت ICIs، مثل إيبيلوماب ومضادات PD-1 نيفولوماب وبيمبروليزوماب، فعالية في منع تقدم المرض عبر أنواع متعددة من السرطان ويمكن دمجها مع العلاجات التقليدية لتحقيق نتائج محسنة. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات، بما في ذلك عدم استجابة المرضى، المقاومة، وآثار جانبية كبيرة.
تشمل الآليات التي تتجنب بها خلايا السرطان الكشف المناعي زيادة تنظيم نقاط التفتيش المناعية مثل CTLA-4 وPD-1/PD-L1، التي تثبط نشاط خلايا T وتسمح للأورام بالتكاثر دون رقابة. تشير الأبحاث الحديثة إلى أن دمج علم الأحياء الزمني – تحديدًا توقيت إعطاء ICIs – قد يحسن فعالية العلاج ويقلل من الآثار الجانبية. تشير الدراسات إلى وجود ارتباط محتمل بين الإيقاعات اليومية ووظيفة الجهاز المناعي، مما يؤثر على الذاكرة المناعية والاستجابات الالتهابية. بينما تشير بعض التحليلات الاستعادية إلى أن تسريبات ICIs في الصباح قد تؤدي إلى نتائج أفضل، فإن المزيد من التحقيقات الاستباقية ضرورية لتأسيس السببية وقابلية التعميم عبر أنواع السرطان المختلفة. تهدف هذه المراجعة إلى استكشاف الأدلة المحيطة بتوقيت علاج ICIs وآثاره على العلاج المناعي الزمني، مع وضع سياق موجز لأساليب العلاج المناعي الأخرى.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على العلاقة المعقدة بين الإيقاعات اليومية والجهاز المناعي، مع التأكيد على دور الساعة الرئيسية في النواة فوق التصالبية (SCN) وتأثيرها على الساعات المحيطية في جميع أنحاء الجسم. يؤثر هذا التزامن على الاستجابات المناعية، حيث تصل السيتوكينات المسببة للالتهابات إلى ذروتها خلال مراحل الراحة وترتفع السيتوكينات المضادة للالتهابات عند الاستيقاظ. توضح تقلبات مجموعات خلايا المناعة على مدار اليوم هذه الديناميكية بشكل أكبر. تم ربط الاضطرابات في الإيقاعات اليومية، مثل العمل بنظام المناوبات، بزيادة قابلية الإصابة بالسرطان، مع وجود أدلة تشير إلى أن جينات الساعة اليومية تلعب دورًا في نشوء الأورام.
علاوة على ذلك، قد يؤثر توقيت إعطاء العلاج المناعي، وخاصة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs)، بشكل كبير على نتائج العلاج. تشير عدة دراسات إلى أن إعطاء ICIs في وقت مبكر يرتبط بتحسين بقاء المرضى ومعدلات الاستجابة عبر أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك الميلانوما وسرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC). أظهرت دراسة تحليلية شاملة أن المرضى الذين يتلقون ICIs في الصباح لديهم خطر أقل للوفاة أو تقدم المرض مقارنةً بالذين تم علاجهم لاحقًا في اليوم. ومع ذلك، لا تزال الأدلة في الغالب تولد فرضيات، مع وجود تباين كبير عبر الدراسات وحاجة إلى مزيد من البحث لتأسيس علاقات سببية نهائية بين توقيت العلاج والنتائج السريرية. بشكل عام، يمثل توافق إعطاء ICIs مع الإيقاعات اليومية طريقًا واعدًا لتعزيز فعالية العلاج في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1837812
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42292486
Publication Date: 2026-05-29
Author(s): Cristina Bacalam et al.
Primary Topic: Circadian rhythm and melatonin
Overview
Over the past decade, immune checkpoint inhibitors (ICIs) have emerged as a fundamental treatment for various cancers. This review focuses specifically on ICIs, including anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, and anti-LAG-3, while excluding other immunotherapeutic approaches. The synthesis of current findings suggests that circadian rhythms may influence immune function, with evidence indicating that the timing of ICI administration could affect efficacy and toxicity. Notably, several retrospective studies have linked earlier-in-the-day ICI infusions to improved efficacy outcomes, although the evidence remains heterogeneous. A recent randomized phase III trial, currently under review, hints at potential efficacy differences based on the time of day (ToD) for ICI administration, while toxicity signals appear less consistent.
In conclusion, while there is a plausible connection between circadian biology and immune function, the existing evidence primarily serves as a hypothesis generator rather than a basis for clinical practice changes. Variability in study cohorts, definitions of “early” versus “late” infusion, and the influence of cycle number complicate the findings. To advance the field of chrono-immunotherapy, independent multicenter prospective randomized trials are essential. Key unresolved questions include the differential effects of various ICI agents, the impact of patient characteristics (e.g., chronotype, sex, age), and the interplay with concurrent therapies. Until these issues are addressed, it is recommended that the timing of ICI infusions be systematically recorded in clinical trials and real-world datasets to facilitate rigorous testing of this hypothesis.
Introduction
The introduction of immunotherapy, particularly with the approval of the CTLA-4-blocking antibody ipilimumab in March 2011, has transformed cancer treatment, especially for late-stage melanoma. Immunotherapy encompasses various strategies that harness the immune system’s ability to combat tumors, with immune checkpoint inhibitors (ICIs) being the most prominent. ICIs, such as ipilimumab and the anti-PD-1 antibodies nivolumab and pembrolizumab, have demonstrated efficacy in preventing disease progression across multiple cancer types and can be combined with traditional therapies for enhanced outcomes. However, challenges remain, including patient non-responsiveness, resistance, and significant adverse effects.
The mechanisms by which cancer cells evade immune detection involve the upregulation of immune checkpoints like CTLA-4 and PD-1/PD-L1, which inhibit T-cell activity and allow tumors to proliferate unchecked. Recent research suggests that integrating chronobiology—specifically the timing of ICI administration—could improve treatment efficacy and reduce side effects. Studies indicate a potential link between circadian rhythms and immune system function, influencing immunological memory and inflammatory responses. While some retrospective analyses suggest that morning infusions of ICIs may yield better outcomes, further prospective investigations are necessary to establish causality and generalizability across different cancer types. This review aims to explore the evidence surrounding the timing of ICI therapy and its implications for chrono-immunotherapy, while briefly contextualizing other immunotherapeutic approaches.
Discussion
The discussion highlights the intricate relationship between circadian rhythms and the immune system, emphasizing the role of the master clock in the suprachiasmatic nucleus (SCN) and its influence on peripheral clocks throughout the body. This synchronization affects immune responses, with pro-inflammatory cytokines peaking during rest phases and anti-inflammatory cytokines rising upon awakening. The oscillation of immune cell populations throughout the day further illustrates this dynamic. Disruptions to circadian rhythms, such as shift work, have been linked to increased cancer susceptibility, with evidence indicating that circadian clock genes play a role in oncogenesis.
Moreover, the timing of immunotherapy administration, particularly immune checkpoint inhibitors (ICIs), may significantly impact treatment outcomes. Several studies suggest that earlier administration of ICIs correlates with improved patient survival and response rates across various cancers, including melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC). A meta-analysis indicated that patients receiving ICIs in the morning had a lower risk of death or disease progression compared to those treated later in the day. However, the evidence remains largely hypothesis-generating, with substantial heterogeneity across studies and a need for further research to establish definitive causal relationships between treatment timing and clinical outcomes. Overall, aligning ICI administration with circadian rhythms presents a promising avenue for enhancing therapeutic efficacy in cancer treatment.