DOI: https://doi.org/10.1038/s41698-025-00913-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40355638
تاريخ النشر: 2025-05-12
المؤلف: Chang Zhang وآخرون
الموضوع الرئيسي: وظيفة وتفاعل خلايا المناعة
نظرة عامة
تسلط الأبحاث الحديثة الضوء على الدور المؤيد للورم لـ IL-11، مما أدى إلى زيادة الاهتمام باستهداف إشارات IL-11 لعلاج السرطان. تقدم هذه الدراسة 9MW3811، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة يعطل IL-11 بشكل فعال من خلال تعطيل معقد IL-11/IL-11Rα/gp130، مما يمنع إشارات JAK/STAT3 ويقلل بشكل كبير من نمو الورم عبر نماذج الفئران المختلفة. ومن الجدير بالذكر أن 9MW3811 يظهر تأثيرًا تآزريًا مع العلاج المضاد لـ PD-1، حتى في النماذج المقاومة لحجب PD-1، مثل CT26.
تشير تحليلات تسلسل RNA أحادي الخلية إلى أن 9MW3811 يعيد تشكيل البيئة الدقيقة للورم، مما يعزز تسلل خلايا CD8+ T ويعكس إرهاق خلايا T من خلال زيادة التعبير عن XCL1 وتقليل التعبير عن CCL7، مما يعزز بشكل جماعي السمية المضادة للورم. بالإضافة إلى ذلك، يقلل 9MW3811 من إرهاق خلايا T الناتج عن PD-1، حيث تقلل الأجسام المضادة المضادة لـ PD-1 بشكل فعال من مستويات PD-1 بعد علاج 9MW3811. توفر هذه النتائج مبررًا قويًا للتجارب السريرية الجارية لـ 9MW3811، مع إمكانية تحويل هذه النتائج ما قبل السريرية إلى تقدم علاجي لمرضى السرطان.
طرق
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون منصة GEPIA2 لتحليل تعبير IL-11 عبر أنواع السرطان المختلفة باستخدام مجموعات بيانات من أطلس جينوم السرطان (TCGA) وأنسجة طبيعية من مشروع تعبير الجينوم-الأنسجة (GTEx). تم تحديد الأهمية الإحصائية باستخدام عتبة قيمة p < 0.01 وتغيير مضاعف (FC) من |log2 FC| ≥ 1، باستخدام اختبارات t ثنائية الطرف. تم استخدام وحدة "خريطة البقاء" من GEPIA2 لإنشاء منحنيات كابلان-ماير (K-M) للبقاء العام (OS) بناءً على مستويات تعبير IL-11 في السرطانات بما في ذلك BRCA وCESC وCHOL وCOAD وESCA وHNSC وLUAD وLUSC. تم تقسيم مجموعات البيانات إلى مجموعات فرعية عالية المخاطر ومنخفضة المخاطر باستخدام قطع 50%. لإنتاج الجسم المضاد 9MW3811، تم تحصين فئران B-IL-11 knockout (KO) ببروتين IL-11 البشري المعاد تركيبه. تم تقييم عيار الأجسام المضادة في المصل عبر ELISA، وتم تحديد الهجينة التي تنتج أجسامًا مضادة محددة ضد كل من IL-11 البشري والفأري. تم بعد ذلك إنسانية الجسم المضاد المرشح، 9MW3811، وخضع لعملية نضج الارتباط. تم إعداد الأجسام المضادة المعاد تركيبها عن طريق نقل بلازميدات السلسلة الثقيلة والخفيفة إلى خلايا HEK293 أو التعبير عنها بشكل مستقر في خلايا CHO-K1، تلاها تنقية باستخدام راتنج بروتين A.
النتائج
تشير نتائج هذه الدراسة إلى وجود ارتباط كبير بين ارتفاع تعبير الإنترلوكين-11 (IL-11) ونتائج المرضى السيئة عبر أنواع السرطان المختلفة، بما في ذلك سرطان القناة الصفراوية (CHOL) وسرطان المريء (ESCA) وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSC) وسرطان الخلايا الحرشفية في الرئة (LUSC) وسرطان الغدة الدرقية (LUAD) وسرطان الغدة الدرقية (COAD). باستخدام بيانات من أطلس جينوم السرطان (TCGA) وتحليل البقاء لكابلان-ماير، تظهر الأبحاث أن مستويات IL-11 المرتفعة مرتبطة بانخفاض معدلات البقاء، مما يشير إلى إمكانيته كعلامة تنبؤية.
أظهر تحليل إضافي باستخدام منصة AIBERT أن IL-11 يؤثر بشكل كبير على الاستجابات العلاجية في سرطان الكبد الخلوي (LIHC) وسرطان الثدي الغازي (BRCA) وLUAD، مع درجات تنبؤية تتجاوز 0.2. أظهرت المقارنات التجريبية لنمو الورم في نماذج knockout لمستقبل IL-11 alpha (IL-11Rα) مقابل نظرائها من النوع البري تقدمًا أبطأ بشكل ملحوظ في كل من خطوط الخلايا ونماذج الفئران. تؤكد هذه النتائج على الدور الحاسم لإشارات IL-11 في بيولوجيا الورم وتقترح أن استهداف مسار IL-11 قد يقدم استراتيجية علاجية واعدة للأورام الصلبة، ربما من خلال آليات عمل متعددة.
المناقشة
تناقش الأبحاث تطوير وإمكانات العلاج للجسم المضاد وحيد النسيلة 9MW3811، الذي يمنع بشكل فعال إشارات IL-11، وهو مسار مرتبط بنمو الورم وكبت المناعة. أظهر 9MW3811 قدرة ربط قوية لـ IL-11 عبر أنواع متعددة، مع قيم EC50 نانوية منخفضة (0.1-0.3 نانومتر)، وأوقف بشكل فعال تكوين معقد IL-11/IL-11Rα/gp130، مما أدى إلى تقليل تنشيط مسار إشارات JAK-STAT3. كشفت الدراسات الحية أن 9MW3811 قلل بشكل كبير من نمو الورم في نماذج زراعة مختلفة، محققًا معدلات تثبيط نمو الورم (TGI) تصل إلى 62%. ومن الجدير بالذكر أنه عند دمجه مع العلاج المضاد لـ PD-1، عزز 9MW3811 تثبيط الورم بشكل تآزري، خاصة في النماذج المقاومة للعلاج الأحادي المضاد لـ PD-1.
علاوة على ذلك، أظهر 9MW3811 أنه يعيد تشكيل البيئة الدقيقة للورم (TME) من خلال زيادة تسلل خلايا CD8+ T وتغيير ملفات الكيموكينات، والتي تعتبر حاسمة للمناعة المضادة للورم الفعالة. لم تقلل العلاج المركب من إرهاق خلايا T فحسب، بل عزز أيضًا التعبير عن السيتوكينات المرتبطة بالسمية، مما يعزز الاستجابة المناعية العامة. أشار الملف الدوائي لـ 9MW3811 إلى خصائص إيجابية في النماذج ما قبل السريرية، مع ملاحظة ملف أمان جيد في الفئران SD وكلاب البيغل. تشير هذه النتائج إلى أن 9MW3811 يحمل وعدًا كبيرًا كعامل علاجي، خاصةً بالاقتران مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية، لعلاج أنواع مختلفة من السرطان.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41698-025-00913-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40355638
Publication Date: 2025-05-12
Author(s): Chang Zhang et al.
Primary Topic: Immune Cell Function and Interaction
Overview
Recent research highlights the pro-tumorigenic role of IL-11, leading to increased interest in targeting IL-11 signaling for cancer therapy. This study introduces 9MW3811, a monoclonal antibody that effectively neutralizes IL-11 by disrupting the IL-11/IL-11Rα/gp130 complex, thereby inhibiting JAK/STAT3 signaling and significantly reducing tumor growth across various mouse models. Notably, 9MW3811 demonstrates a synergistic effect with anti-PD-1 therapy, even in models resistant to PD-1 blockade, such as CT26.
Single-cell RNA sequencing analysis indicates that 9MW3811 remodels the tumor microenvironment, enhancing CD8+ T cell infiltration and reversing T cell exhaustion through the upregulation of XCL1 and downregulation of CCL7, which collectively boost anti-tumor cytotoxicity. Additionally, 9MW3811 mitigates PD-1-induced T cell exhaustion, with anti-PD-1 antibodies effectively reducing PD-1 levels following 9MW3811 treatment. These findings provide a strong rationale for ongoing clinical trials of 9MW3811, with the potential to translate these preclinical results into therapeutic advancements for cancer patients.
Methods
In this study, the authors utilized the GEPIA2 platform to analyze IL-11 expression across various cancer types using datasets from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and normal tissues from the Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. Statistical significance was determined with a p-value threshold of < 0.01 and a fold change (FC) of |log2 FC| ≥ 1, employing two-tailed Student's t-tests. The "Survival Map" module of GEPIA2 was employed to generate Kaplan-Meier (K-M) curves for overall survival (OS) based on IL-11 expression levels in cancers including BRCA, CESC, CHOL, COAD, ESCA, HNSC, LUAD, and LUSC. Datasets were stratified into high-risk and low-risk subgroups using a 50% cutoff. For the generation of the antibody 9MW3811, B-IL-11 knockout (KO) mice were immunized with recombinant human IL-11 protein. Antibody titers in the serum were assessed via ELISA, and hybridomas producing specific antibodies against both human and mouse IL-11 were identified. The candidate antibody, 9MW3811, was subsequently humanized and underwent affinity maturation. Recombinant antibodies were prepared by co-transfecting heavy- and light-chain plasmids into HEK293 cells or stably expressing them in CHO-K1 cells, followed by purification using Protein A resin.
Results
The results of this study indicate a significant correlation between high interleukin-11 (IL-11) expression and poor patient outcomes across various cancers, including cholangiocarcinoma (CHOL), esophageal carcinoma (ESCA), head and neck squamous cell carcinoma (HNSC), lung squamous cell carcinoma (LUSC), lung adenocarcinoma (LUAD), and colon adenocarcinoma (COAD). Utilizing data from The Cancer Genome Atlas (TCGA) and Kaplan-Meier survival analysis, the research demonstrates that elevated IL-11 levels are associated with decreased survival rates, suggesting its potential as a prognostic marker.
Further analysis using the AIBERT platform revealed that IL-11 significantly influences therapeutic responses in liver hepatocellular carcinoma (LIHC), breast invasive carcinoma (BRCA), and LUAD, with predictive scores exceeding 0.2. Experimental comparisons of tumor growth in IL-11 receptor alpha (IL-11Rα) knockout models versus wild-type counterparts showed markedly slower tumor progression in both cell lines and mouse models. These findings underscore the critical role of IL-11 signaling in tumor biology and suggest that targeting the IL-11 pathway may offer a promising therapeutic strategy for solid tumors, potentially through multiple mechanisms of action.
Discussion
The research discusses the development and therapeutic potential of the monoclonal antibody 9MW3811, which effectively blocks IL-11 signaling, a pathway implicated in tumor growth and immune suppression. 9MW3811 demonstrated strong binding affinity to IL-11 across multiple species, with low nanomolar EC50 values (0.1-0.3 nM), and effectively inhibited the IL-11/IL-11Rα/gp130 complex formation, leading to reduced activation of the JAK-STAT3 signaling pathway. In vivo studies revealed that 9MW3811 significantly inhibited tumor growth in various xenograft models, achieving tumor growth inhibition (TGI) rates of up to 62%. Notably, when combined with anti-PD-1 therapy, 9MW3811 enhanced tumor inhibition synergistically, particularly in models resistant to anti-PD-1 monotherapy.
Furthermore, 9MW3811 was shown to remodel the tumor microenvironment (TME) by increasing CD8+ T cell infiltration and altering chemokine profiles, which are crucial for effective anti-tumor immunity. The combination therapy not only mitigated T cell exhaustion but also promoted the expression of cytotoxicity-associated cytokines, enhancing the overall immune response. The pharmacokinetic profile of 9MW3811 indicated favorable characteristics in preclinical models, with a good safety profile observed in SD rats and Beagle dogs. These findings suggest that 9MW3811 holds significant promise as a therapeutic agent, particularly in combination with immune checkpoint inhibitors, for treating various cancers.