DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-025-08387-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40550904
تاريخ النشر: 2025-06-23
المؤلف: Yingzheng Xu وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تناقش هذه القسم الدور الحاسم للبلاعم في وظيفة المناعة وتوازن الأنسجة، مع تسليط الضوء على تحديد البرامج الجينية المشتركة والخاصة بالأنسجة التي تحكم سلوك البلاعم عبر أعضاء مختلفة. على الرغم من التقدم في فهم برمجة البلاعم خلال التوازن، لا يزال هناك فجوة في المعرفة بشأن الاستجابات المتداخلة والفريدة من نوعها لمجموعات البلاعم، خاصة في السياقات الالتهابية.
تركز الأبحاث على البلاعم المرتبطة بالدهون (LAMs)، التي تُعتبر مرتبطة بتمثيل الدهون وتظهر كأهداف علاجية محتملة في مختلف الاضطرابات الأيضية، مثل تصلب الشرايين والسمنة. من خلال استخدام مجموعات بيانات تسلسل RNA أحادي الخلية، تقوم الدراسة بتوصيف تنوع LAM عبر أنسجة وحالات التهابية مختلفة في كل من الفئران والبشر. تكشف النتائج عن ملف نسخي محفوظ للبلاعم المرتبطة بالدهون، يتميز بعلامات مثل Trem2 وLpl، إلى جانب برامج جينية خاصة بالأنسجة متميزة. تعزز هذه التحليل النسخي الشامل من فهم مجموعات LAM وقد تُفيد في تطوير استراتيجيات علاجية مستهدفة تهدف إلى تعديل هذه البلاعم في سياقات المرض.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام فئران LDLR -/- للتحقيق في تأثيرات نظام غذائي عالي الدهون (HFD) على معايير فسيولوجية مختلفة. تم الحصول على الفئران، الذكور والإناث، من مختبر جاكسون وتم الحفاظ عليها في بيئة مسيطر عليها في منشأة موارد الحيوانات البحثية بجامعة مينيسوتا، مع الالتزام بدورة ضوء/ظلام مدتها 12 ساعة وظروف خالية من مسببات الأمراض. تم توفير وصول غير محدود إلى الطعام والماء طوال فترة التجربة.
عند عمر 7 أسابيع، تم وضع الفئران على نظام غذائي عالي الدهون (Envigo Teklad، TD.88137)، الذي يتكون من 42% دهون، وتم الاحتفاظ بها على هذا النظام الغذائي لمدة 16 أسبوعًا. بعد فترة التجربة، تم قتل الحيوانات عن طريق الاختناق بثاني أكسيد الكربون. امتثلت الدراسة لجميع اللوائح الأخلاقية المتعلقة باستخدام الحيوانات، وتمت الموافقة على جميع البروتوكولات التجريبية من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية بجامعة مينيسوتا.
نتائج
تكشف نتائج الدراسة عن تباين كبير بين مجموعات البلاعم استجابةً للالتهاب المزمن، كما يتضح من دمج بيانات تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNAseq) من أنسجة فئران مختلفة تأثرت بالخلل الأيضي والإصابة. شملت التحليل بيانات من الشريان الأورطي التصلبي، والكبد من مرض الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الغذائي (MASLD)، والقلوب التي تعاني من فشل القلب مع الحفاظ على كسر القذف (HFpEF)، والأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) تحت ظروف النظام الغذائي عالي الدهون، والغدد الكظرية تحت الضغط، والقلوب بعد احتشاء عضلة القلب. بعد مراقبة الجودة واستخراج مجموعات أحادية الخلية والبلاعم، تم تحديد تسعة تجمعات متميزة من خلال تحليل تقريب متعدد الأبعاد الموحد (UMAP)، مع كون التجمعات 0 و1 الأكثر انتشارًا عبر الأنسجة المختلفة.
سلط تحليل التعبير التفاضلي الضوء على الخصائص الوظيفية لهذه التجمعات. تم تحديد التجمع 0 كبلاعم نشطة تقليديًا، تظهر مستويات عالية من السيتوكينات المؤيدة للالتهاب مثل TNF والكيموكينات مثل CCL4 وCCL3. تم تصنيف التجمع 1 كخلايا أحادية تقليدية، بينما تم تحديد التجمع 2 كبلاعم مرتبطة بالدهون (LAMs) بسبب تعبيرها عن جزيئات حساسة للدهون. عرضت التجمعات الأخرى علامات فريدة تشير إلى أدوارها، مثل تقديم المستضدات في التجمع 3 والبلاعم المتكاثرة في التجمع 6. من الجدير بالذكر أن مجموعة من البلاعم المرتبطة بخلايا العضلات الملساء وُجدت عبر جميع الأنسجة، مما يشير إلى استجابة نسخية محفوظة للإصابة النسيجية. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن البلاعم تظهر برنامجًا نسخيًا محفوظًا استجابةً للالتهاب المزمن والضغط الأيضي، مما يبرز دورها الحاسم في مسببات الأمراض وحلها.
مناقشة
توضح قسم المناقشة في هذه الورقة البحثية التباين والأدوار الوظيفية للبلاعم المرتبطة بالدهون (LAMs) عبر أنسجة مختلفة استجابةً للالتهاب المعقم، مع التأكيد على كل من الملفات النسخية المحفوظة والخاصة بالأنسجة. من خلال تحليل تكاملي لبيانات تسلسل RNA أحادي الخلية (scRNAseq) من نماذج متعددة للأمراض الأيضية، تحدد الدراسة LAMs كمجموعة بلاعم متميزة تتميز بخصائص مشتركة مثل تعبير الجينات مثل Trem2 وLpl وFabp5، التي تعتبر حاسمة لتوازن الدهون وتنظيم الالتهاب. تشير النتائج إلى أن LAMs تلعب دورًا كبيرًا في استجابة الجسم للضغط الأيضي، مع آثار علاجية محتملة لاستهداف تعبيرات الجينات الخاصة بـ LAM، وخاصة Trem2، في سياقات مرضية مختلفة.
علاوة على ذلك، تسلط الأبحاث الضوء على الخصائص الخاصة بالأنسجة لـ LAMs، كاشفة عن أنماط تعبير جيني متميزة مرتبطة بوظائفها في ظروف مرضية مختلفة. على سبيل المثال، ترتبط LAMs الأورطية بتدفق الكوليسترول، بينما تظهر LAMs القلبية في احتشاء عضلة القلب وفشل القلب مع الحفاظ على كسر القذف (HFpEF) ملفات تعريف مؤيدة للالتهاب. يبرز هذا التخصص النسيجي الإمكانية لتطوير علاجات مستهدفة تعدل وظائف LAM دون التأثير على مجموعات البلاعم النظامية. بشكل عام، توفر الدراسة إطارًا شاملاً لفهم تنوع LAM وآثاره في الأمراض الأيضية، مما يمهد الطريق لأبحاث واستراتيجيات علاجية مستقبلية تهدف إلى تعديل نشاط LAM في كل من نماذج الفئران والظروف البشرية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-025-08387-z
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40550904
Publication Date: 2025-06-23
Author(s): Yingzheng Xu et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
This section discusses the critical role of macrophages in immune function and tissue homeostasis, highlighting the identification of both shared and tissue-specific gene programs that govern macrophage behavior across different organs. Despite advances in understanding macrophage programming during homeostasis, there remains a gap in knowledge regarding the overlapping and unique responses of macrophage subsets, particularly in inflammatory contexts.
The research focuses on lipid-associated macrophages (LAMs), which are implicated in lipid metabolism and are emerging as potential therapeutic targets in various metabolic disorders, such as atherosclerosis and obesity. By employing single-cell RNA sequencing datasets, the study profiles LAM diversity across various tissues and inflammatory states in both mice and humans. The findings reveal a conserved transcriptional profile for LAMs, characterized by markers such as Trem2 and Lpl, alongside distinct tissue-specific gene programs. This comprehensive transcriptional analysis enhances the understanding of LAM populations and may inform the development of targeted therapeutic strategies aimed at modulating these macrophages in disease contexts.
Methods
In this study, LDLR -/- mice were utilized to investigate the effects of a high-fat diet (HFD) on various physiological parameters. The mice, both male and female, were acquired from the Jackson Laboratory and maintained in a controlled environment at the University of Minnesota Research Animal Resources facility, adhering to a 12-hour light/dark cycle and specific pathogen-free conditions. They were provided unrestricted access to food and water throughout the experiment.
At 7 weeks of age, the mice were placed on a HFD (Envigo Teklad, TD.88137), which consisted of 42% fat, and were kept on this diet for a duration of 16 weeks. Following the experimental period, the animals were euthanized via CO₂ asphyxiation. The study complied with all ethical regulations concerning animal use, and all experimental protocols were approved by the University of Minnesota Institutional Animal Care and Use Committee.
Results
The results of the study reveal significant heterogeneity among macrophage populations in response to chronic inflammation, as evidenced by the integration of single-cell RNA sequencing (scRNAseq) data from various murine tissues affected by metabolic dysregulation and injury. The analysis included data from atherosclerotic aorta, livers from metabolic-associated steatotic liver disease (MASLD), hearts with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), white adipose tissue (WAT) under high-fat diet conditions, adrenal glands under stress, and hearts post-myocardial infarction. Following quality control and extraction of monocyte and macrophage subsets, nine distinct clusters were identified through uniform manifold approximation (UMAP) analysis, with clusters 0 and 1 being the most prevalent across different tissues.
Differential expression analysis highlighted the functional characteristics of these clusters. Cluster 0 was identified as classically activated macrophages, exhibiting high levels of pro-inflammatory cytokines such as TNF and chemokines like CCL4 and CCL3. Cluster 1 was characterized as classical monocytes, while cluster 2 was identified as lipid-associated macrophages (LAMs) due to the expression of lipid-sensing molecules. Other clusters displayed unique markers indicative of their roles, such as antigen presentation in cluster 3 and proliferating macrophages in cluster 6. Notably, a macrophage population associated with smooth muscle cells was found across all tissues, suggesting a conserved transcriptional response to tissue injury. Overall, the findings indicate that macrophages exhibit a conserved transcriptional program in response to chronic inflammation and metabolic stress, underscoring their critical role in disease pathogenesis and resolution.
Discussion
The discussion section of this research paper elucidates the heterogeneity and functional roles of lipid-associated macrophages (LAMs) across various tissues in response to sterile inflammation, emphasizing both conserved and tissue-specific transcriptional profiles. Through an integrative analysis of single-cell RNA sequencing (scRNAseq) data from multiple metabolic disease models, the study identifies LAMs as a distinct macrophage subset characterized by shared features such as the expression of genes like Trem2, Lpl, and Fabp5, which are crucial for lipid homeostasis and inflammation regulation. The findings suggest that LAMs play a significant role in the body’s response to metabolic stress, with potential therapeutic implications for targeting LAM-specific gene expressions, particularly Trem2, in various disease contexts.
Moreover, the research highlights the tissue-specific characteristics of LAMs, revealing distinct gene expression patterns associated with their functions in different pathological conditions. For instance, aortic LAMs are linked to cholesterol efflux, while cardiac LAMs in myocardial infarction and heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) exhibit pro-inflammatory profiles. This tissue specificity underscores the potential for developing targeted therapies that modulate LAM functions without affecting systemic macrophage populations. Overall, the study provides a comprehensive framework for understanding LAM diversity and its implications in metabolic diseases, paving the way for future research and therapeutic strategies aimed at manipulating LAM activity in both mouse models and human conditions.