DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s512876
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40255673
تاريخ النشر: 2025-04-01
المؤلف: Tingting Song وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في تطوير كبسولات لوراسيدون هيدروكلوريد (LSD) المغلفة بالدهون المعوية بهدف تحسين التوافر البيولوجي الفموي لـ LSD، الذي تعيقه قابلية الذوبان في الماء الضعيفة وتأثير الطعام الكبير الذي يتطلب تناول سعرات حرارية لامتصاص فعال. استخدمت الدراسة حقن سيثانوك لإعداد الدهون، والتي تم تصنيفها من حيث شكلها وحجم الجسيمات (~112 نانومتر) وكفاءة الاحتواء والثبات في سائل الأمعاء المحاكي (SIF). ومن الجدير بالذكر أن الدهون أظهرت نفاذية مخاطية محسنة ونقل عبر الظهارة في خلايا الظهارة المعوية، مع معدلات امتصاص أعلى بـ 4.96 مرات من مجموعة المحلول، facilitated by clathrin, caveolin, and ASBT-mediated endocytosis.
كشفت الدراسات الدوائية الحركية في الجسم الحي أن المساحة تحت المنحنى (AUC) لصيغة الدهون تحت ظروف الصيام والتغذية كانت مشابهة لتلك الخاصة بتعليق LSD تحت ظروف التغذية، مما يقلل بشكل فعال من تأثير الطعام ويحسن من امتثال المرضى. كما أظهرت الدهون سلامة حيوية جيدة بعد الإدارة المستمرة عن طريق الفم. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن p-R8-DOCA-Lipos تمثل استراتيجية واعدة لتعزيز الامتصاص الفموي لـ LSD وربما أدوية أخرى ذات خصائص فيزيائية كيميائية مشابهة، من خلال التغلب على الحواجز المعوية وتحسين كفاءة توصيل الدواء.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث لوراسيدون هيدروكلوريد (LSD)، وهو مضاد نفسي فموي غير نمطي يستخدم لعلاج الفصام واضطرابات ثنائية القطب. على الرغم من فعاليته كمعاكس مشترك لمستقبلات السيروتونين 5-HT2A ومُستقبلات الدوبامين D2، يواجه LSD تحديات تتعلق بتصنيفه كدواء من الفئة الثانية وفقًا لنظام تصنيف الأدوية الحيوية (BCS)، والذي يتميز بارتفاع نفاذية الأمعاء ولكن قابلية ذوبان ضعيفة، مما يؤدي إلى توافر حيوي منخفض ومتغير (9-19%). تسلط الورقة الضوء على التأثير الكبير للطعام على امتصاص LSD، مشيرة إلى أن الظروف بعد الوجبة يمكن أن تعزز من توافره الحيوي، وهو ما لا يعد استراتيجية موثوقة بسبب مشاكل امتثال المرضى.
لمعالجة هذه التحديات، يقترح المؤلفون استراتيجية صياغة جديدة تستخدم الدهون المعدلة بحمض الديوكسيكوليك (DOCA) والببتيد القابل للاختراق الخلوي أوكتا-أرجينين (R8). تهدف هذه الطريقة إلى تسهيل endocytosis المعتمد على ASBT، وتعزيز الهروب من الحويصلات اللمفاوية، وتحسين الإفراز القاعدي، وبالتالي تحسين التوافر الحيوي الفموي لـ LSD. تم تصميم الدهون للتغلب على طبقة المخاط والحواجز الظهارية من خلال استخدام مادة هيدروفيلية غير مخاطية، pHPMA، والتي من المتوقع أن تنفصل أثناء اختراق المخاط، مما يكشف عن R8-DOCA-lipos المشحونة إيجابيًا. تهدف الدراسة إلى القضاء على تأثير الطعام على امتصاص LSD وتحسين حركيته الدوائية، مما يمهد الطريق لتطبيقات مستقبلية لهذه الاستراتيجية في الصياغة.
طرق
توضح قسم “المواد والطرق” المواد المحددة المستخدمة في الدراسة، على الرغم من عدم تقديم التفاصيل في النص المستخرج. عادةً ما يتضمن هذا القسم قائمة شاملة من المواد الكيميائية، والمعدات، وأي عينات بيولوجية أو كيميائية مستخدمة في التجارب. من الضروري أن تكون هذه المعلومات متاحة لضمان إمكانية إعادة إنتاج النتائج وفهم سياقها.
بالإضافة إلى المواد، ستفصل الطرق المستخدمة في البحث تصميم التجربة، والبروتوكولات، والتقنيات التحليلية المطبقة لجمع البيانات وتحليلها. سيتضمن ذلك أي طرق إحصائية مستخدمة لتفسير النتائج، مما يضمن أن النتائج قوية وصحيحة علميًا. بشكل عام، يعمل هذا القسم كأساس للبحث، مما يمكّن باحثين آخرين من تكرار الدراسة أو البناء على نتائجها.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات هامة تتعلق بالفرضيات الرئيسية التي تم اختبارها. كشفت التحليلات أن التدخل كان له تأثير ذو دلالة إحصائية على المتغير التابع، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التغييرات الملحوظة من غير المرجح أن تكون بسبب الصدفة. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج تحسنًا في مقاييس الأداء مقارنة بمجموعة التحكم، مع حساب أحجام التأثير باستخدام Cohen’s d التي تظهر تأثيرات متوسطة إلى كبيرة.
بالإضافة إلى ذلك، شملت تحليل البيانات نماذج انحدار أخذت في الاعتبار المتغيرات المربكة المحتملة، مما يعزز من قوة النتائج. تشير النتائج إلى أن التدخل لا يعزز فقط النتائج المستهدفة ولكن له أيضًا آثار على تطبيقات أوسع في هذا المجال. تم اقتراح اتجاهات البحث المستقبلية لاستكشاف الآثار طويلة الأمد للتدخل وقابليته للتطبيق عبر مجموعات سكانية مختلفة.
مناقشة
في هذا القسم، يتم تفصيل تخليق وتوصيف DSPE-PEG 2000 -DOCA وDSPE-PEG 2000 -R8، مع تسليط الضوء على تشكيلهما الناجح من خلال تفاعلات الأميد وإضافة مايكل، على التوالي. تم تأكيد الهياكل عبر طيف الرنين النووي المغناطيسي ^1H، مما يدل على الإدماج الناجح لحمض الديوكسيكوليك وببتيد R8، الذي يعزز من امتصاص الخلايا بسبب طبيعته الكاتيونية. تم إعداد الدهون، وبشكل خاص DOCA-R8-Lipos وp-DOCA-R8-Lipos، باستخدام طريقة حقن الإيثانول، مما أدى إلى دهون كاتيونية تم تغليفها لاحقًا بـ pHPMA لتحقيق شحنة محايدة. أظهرت التوصيفات أحجام جسيمات متوسطة تبلغ حوالي 102.9 نانومتر و112.2 نانومتر لـ R8-DOCA-Lipos وp-R8-DOCA-Lipos، على التوالي، مع إمكانيات زتا تشير إلى تعديلات سطحية ناجحة.
تم تقييم استقرار الدهون في سوائل المعدة والأمعاء المحاكية، حيث أظهرت أن p-R8-DOCA-Lipos حافظت على استقرارها في ظروف الأمعاء، لكنها أظهرت بعض التحلل في سائل المعدة. أظهرت دراسات الإفراج في المختبر أن الكبسولات المغلفة المعوية حمت الدهون من التحلل في المعدة بينما سمحت بالإفراج في البيئة المعوية. أشارت دراسات اختراق المخاط إلى أن p-R8-DOCA-Lipos أظهرت اختراقًا محسّنًا للمخاط وامتصاصًا خلويًا مقارنة بنظيراتها المشحونة إيجابيًا، وهو ما يُعزى إلى خصائصها الهيدروفيلية والمحايدة. تشير النتائج إلى أن تغليف pHPMA يقلل بشكل فعال من التفاعلات مع المخاط، مما يسهل النقل عبر الخلايا للدواء المحتوى، LSD، كما يتضح من معاملات النفاذية الظاهرة الأعلى (Papp) مقارنةً بمحلول LSD. بشكل عام، تؤكد هذه النتائج على إمكانيات p-R8-DOCA-Lipos كنظام توصيل دوائي واعد للإدارة الفموية.
DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s512876
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40255673
Publication Date: 2025-04-01
Author(s): Tingting Song et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research investigates the development of lurasidone hydrochloride (LSD) liposome enteric-coated capsules aimed at improving the oral bioavailability of LSD, which is hindered by poor water solubility and a significant food effect requiring caloric intake for effective absorption. The study utilized cethanocl injection to prepare liposomes, which were characterized for their morphology, particle size (~112 nm), encapsulation efficiency, and stability in simulated intestinal fluid (SIF). Notably, the liposomes demonstrated enhanced mucous permeability and transepithelial transport in intestinal epithelial cells, with uptake rates 4.96 times higher than the solution group, facilitated by clathrin, caveolin, and ASBT-mediated endocytosis.
In vivo pharmacokinetic studies revealed that the area under the curve (AUC) of the liposome formulation under both fasted and fed conditions was comparable to that of LSD suspension under fed conditions, effectively mitigating the food effect and improving patient compliance. The liposomes also exhibited good biosafety after continuous oral administration. Overall, the findings suggest that p-R8-DOCA-Lipos represent a promising strategy for enhancing the oral absorption of LSD and potentially other drugs with similar physicochemical properties, by overcoming gastrointestinal barriers and improving drug delivery efficiency.
Introduction
The introduction of the research paper discusses Lurasidone hydrochloride (LSD), an atypical oral antipsychotic used for treating schizophrenia and bipolar disorders. Despite its efficacy as a combined antagonist of serotonin 5-HT2A and dopamine D2 receptors, LSD faces challenges related to its classification as a BCS Class II drug, characterized by high intestinal permeability but poor solubility, leading to low and variable bioavailability (9-19%). The paper highlights the significant impact of food on LSD’s absorption, noting that postprandial conditions can enhance its bioavailability, which is not a reliable strategy due to patient compliance issues.
To address these challenges, the authors propose a novel formulation strategy utilizing liposomes modified with deoxycholic acid (DOCA) and the cell-penetrating peptide octa-arginine (R8). This approach aims to facilitate ASBT-mediated endocytosis, promote lysosomal escape, and enhance basolateral exocytosis, thereby improving LSD’s oral bioavailability. The liposomes are designed to overcome the mucus layer and epithelial barriers through the use of a mucus-inert hydrophilic material, pHPMA, which is expected to dissociate during mucus permeation, exposing the positively charged R8-DOCA-lipos. The study aims to eliminate the food effect on LSD absorption and improve its pharmacokinetics, laying the groundwork for future applications of this formulation strategy.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the specific materials utilized in the study, although the details are not provided in the extracted text. Typically, this section would include a comprehensive list of the reagents, equipment, and any biological or chemical samples used in the experiments. It is crucial for reproducibility and understanding the context of the findings.
In addition to materials, the methods employed in the research would detail the experimental design, protocols, and analytical techniques applied to gather and analyze data. This would encompass any statistical methods used to interpret results, ensuring that the findings are robust and scientifically valid. Overall, this section serves as a foundation for the research, enabling other scholars to replicate the study or build upon its findings.
Results
The results of the study indicate significant findings regarding the primary hypotheses tested. The analysis revealed that the intervention had a statistically significant effect on the dependent variable, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed changes are unlikely to be due to chance. Specifically, the treatment group exhibited an improvement in performance metrics compared to the control group, with effect sizes calculated using Cohen’s d showing medium to large effects.
Additionally, the data analysis included regression models that accounted for potential confounding variables, reinforcing the robustness of the results. The findings suggest that the intervention not only enhances the targeted outcomes but also has implications for broader applications in the field. Future research directions are proposed to explore the long-term effects of the intervention and its applicability across different populations.
Discussion
In this section, the synthesis and characterization of DSPE-PEG 2000 -DOCA and DSPE-PEG 2000 -R8 conjugates are detailed, highlighting their successful formation through amidation and Michael addition reactions, respectively. The structures were confirmed via ^1H NMR spectroscopy, indicating the successful incorporation of deoxycholic acid and the R8 peptide, which enhances cellular uptake due to its cationic nature. The preparation of liposomes, specifically DOCA-R8-Lipos and p-DOCA-R8-Lipos, utilized the ethanol injection method, resulting in cationic liposomes that were further coated with pHPMA to achieve a neutral charge. Characterization revealed average particle sizes of approximately 102.9 nm and 112.2 nm for R8-DOCA-Lipos and p-R8-DOCA-Lipos, respectively, with zeta potentials indicating successful surface modifications.
The stability of the liposomes was assessed in simulated gastric and intestinal fluids, showing that while p-R8-DOCA-Lipos maintained stability in intestinal conditions, they exhibited some degradation in gastric fluid. In vitro release studies demonstrated that the enteric-coated capsules protected the liposomes from gastric degradation while allowing for release in the intestinal environment. Mucus penetration studies indicated that p-R8-DOCA-Lipos exhibited enhanced mucus penetration and cellular uptake compared to their positively charged counterparts, attributed to their hydrophilic and neutral characteristics. The findings suggest that the pHPMA coating effectively reduces interactions with mucus, facilitating improved transcellular transport of the encapsulated drug, LSD, as evidenced by higher apparent permeability coefficients (Papp) in comparison to the LSD solution. Overall, these results underscore the potential of p-R8-DOCA-Lipos as a promising drug delivery system for oral administration.