DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.adu0292
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41477842
تاريخ النشر: 2026-01-01
المؤلف: Bram Priem وآخرون
الموضوع الرئيسي: الاستجابات المناعية والتطعيمات
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في دور خلايا السلف النخاعية الدموية في التوسط في تثبيط المناعة داخل بيئة الورم، وخاصة في السرطان. أظهر المؤلفون سابقًا أن تحفيز المناعة المدربة من خلال النانوميديسين يعزز فعالية علاج حجب نقاط التفتيش. في هذه الدراسة، استكشفوا كيف يمكن أن يتصدى هذا التحفيز بشكل منهجي للظروف المثبطة للمناعة الموجودة في الأورام، باستخدام نموذج فأر الميلانوما كنقطة تركيز رئيسية.
كشفت النتائج أن بيئة الورم شهدت تغييرات كبيرة تتوازى مع التغيرات الوظيفية في النظام الدموي. أشارت تحليلات تسلسل الخلايا الفردية إلى تحول في مجموعة البلعميات المرتبطة بالورم، حيث انتقلت من نمط ظاهري مثبط للمناعة إلى نمط يعزز النشاط المضاد للورم. ومن الجدير بالذكر أن الجمع بين المناعة المدربة وعلاج حجب نقاط التفتيش أدى إلى تحريك خلايا القاتل الطبيعي (NK)، والتي، جنبًا إلى جنب مع التغيرات في حجرة الخلايا النخاعية، فعّلت خلايا T بشكل فعال. تم التحقق من فعالية هذا النهج العلاجي بشكل أكبر في نماذج الفئران لسرطانات الثدي والرئة والبنكرياس. بشكل عام، تستنتج الدراسة أن التحفيز المنهجي للمناعة المدربة يمكن أن يعيد توازن النظام المناعي، مما يعزز فعالية علاجات حجب نقاط التفتيش.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على دور خلايا السلف النخاعية في التوسط في تثبيط المناعة الناتج عن السرطان. تشير الأدلة إلى أن الأورام يمكن أن تحفز تثبيط المناعة النظامية من خلال إفراز مجموعة متنوعة من السيتوكينات، والكيموكينات، والمواد الأيضية، مما يؤثر على خلايا السلف والخلايا السلفية الدموية. تؤدي هذه الحالة المثبطة للمناعة إلى توليد خلايا مناعية ببرامج غير وظيفية، والتي تتراكم في بيئة الورم. ومن الجدير بالذكر أن رابولد وآخرين أظهروا أن الخلايا النخاعية في مرضى سرطان الغدة الدرقية تظهر تغييرات وظيفية قبل تسلل الورم، مما يبرز الدور الحاسم للنخاع العظمي في هذه العملية.
يصف مفهوم المناعة المدربة، الذي تم استكشافه في البداية في سياقات الأمراض المعدية، حالة فرط استجابة للخلايا النخاعية بعد التعرض لمحفزات معينة. يتم الحفاظ على هذه الحالة من خلال تعديلات وراثية في خلايا السلف النخاعية، مما يعزز الاستجابة المناعية الفطرية للتحفيزات اللاحقة. يقترح المؤلفون أن تحفيز المناعة المدربة يمكن أن يتصدى لبيئة الورم المثبطة للمناعة. لقد أظهروا سابقًا أن النانوبولوجيات، وخاصة جزيئات الدهون المحورة ثلاثي الببتيد (MTP-HDL)، يمكن أن تحفز المناعة المدربة دوائيًا، مما يتجاوز تثبيط المناعة النظامية ويحسن فعالية علاج مثبطات نقاط التفتيش في نموذج فأر الميلانوما. تهدف الدراسة الحالية إلى التحقيق في كيفية تأثير المناعة المدربة المستحثة بواسطة MTP-HDL على بيئة الورم باستخدام تسلسل الخلايا الفردية وتحليل المناظر المناعية، مع التركيز على وظيفة وحيدة النواة، ونشاط خلايا القاتل الطبيعي (NK)، وتنشيط خلايا T عبر أورام صلبة مختلفة تتميز بتثبيط المناعة الناتج عن الخلايا النخاعية.
طرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والأساليب المستخدمة لصياغة وتنقية النانوبولوجيات، مع التركيز بشكل خاص على تحضير جزيئات MTP-HDL. كانت المواد الأساسية تشمل 1،2-ديمايرستويل-sn-غليسيرو-3-فوسفوكولين (DMPC)، apoA1 المنقى من HDL البشري، ومجموعة متنوعة من الأصباغ. تم تنقية apoA1 وفقًا للبروتوكولات المعتمدة، وتم الحصول على جميع المواد الكيميائية من موردين موثوقين. تضمنت التقنيات الرئيسية المستخدمة في الدراسة التجانس بالموجات فوق الصوتية، تشتت الضوء الديناميكي لقياس الحجم، والكروماتوغرافيا الاستبعادية الحجمية (SEC) المدمجة مع الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء (HPLC) للتحليل.
تضمن عملية الصياغة إذابة DMPC، والكوليسترول، وميفامورتييد (MTP-PE) في الكلوروفورم، تليها تبخر المذيب لإنشاء فيلم دهني. تمت إضافة apoA1 ومحلول ملحي منظم بالفسفات (PBS)، وخضعت الخلطة للتسونيد والحضانة لتحقيق محلول شفاف. ثم تم تركيز هذا المحلول باستخدام أنابيب Vivaspin وتم تصفيته للحصول على جزيئات MTP-HDL النهائية. كما أشار المؤلفون إلى أنه تم تحضير تباينات في النسب المولية لـ DMPC وMTP والكوليسترول باستخدام نفس المنهجية، مما يضمن الاتساق عبر تركيبات مختلفة.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” في ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب والتحليلات التي تم إجراؤها. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات المستقلة والنتائج الملاحظة، حيث تؤكد التحليلات الإحصائية قوة هذه العلاقات. على وجه التحديد، تظهر النتائج أن التغيرات في المتغير $X$ تؤدي إلى تأثير قابل للقياس على المتغير $Y$، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى دلالة إحصائية.
علاوة على ذلك، تكشف التحليلات أن التفاعل بين المتغيرات $X$ و$Z$ يعزز التأثير على $Y$، مما يشير إلى تفاعل معقد يستدعي مزيدًا من التحقيق. توضح التمثيلات البيانية للبيانات هذه الاتجاهات بوضوح، مما يوفر دعمًا بصريًا للنتائج الكمية. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة حول الآليات الأساسية المعنية وتسلط الضوء على مسارات محتملة للبحث المستقبلي.
مناقشة
في هذه الدراسة، يستكشف المؤلفون التغيرات الأيضية والوظيفية في الخلايا النخاعية الناتجة عن علاج MTP-HDL في نموذج الميلانوما. يظهرون أن MTP-HDL، سواء كعلاج أحادي أو بالاشتراك مع مثبطات نقاط التفتيش (CIs)، يثبط بشكل كبير نمو الورم مقارنة بالعلاجات الضابطة. يتميز التحول الأيضي الملحوظ في الخلايا النخاعية، والذي يتميز بزيادة النشاط الجليكولي، بزيادة امتصاص 18F-فلوروديوكسيغلوكوز (18F-FDG) وزيادة تنظيم الناقل الجلوكوز GLUT-1 في كل من خلايا النخاع العظمي والطحال. تكشف تحليلات تدفق السيتومتر والديناميكا الخلوية عن انتقال من الفسفرة التأكسدية إلى الجليكوليز في وحيدات النواة والعدلات بعد علاج MTP-HDL، مما يشير إلى تحول نحو نمط ظاهري مؤيد للالتهاب.
علاوة على ذلك، يكشف تسلسل RNA للخلايا الفردية (scRNA-seq) لخلايا الدم البيضاء المتسللة إلى الورم عن مجموعات متميزة من الخلايا المناعية مع ملفات تعبير جيني متغيرة بعد العلاج. ومن الجدير بالذكر أن علاج MTP-HDL يؤدي إلى زيادة تنظيم الجينات المؤيدة للالتهاب في العدلات وتغييرات كبيرة في برامج النسخ الخاصة بالبلاعم، مما يشير إلى تحول من حالات مثبطة للمناعة إلى حالات نشطة مناعياً. تعزز العلاج المركب هذه التأثيرات، مما يعزز بيئة مؤيدة للالتهاب تتميز بزيادة التفاعلات بين الخلايا وإنتاج السيتوكينات، وخاصة IL-2 وIFN-γ، والتي تعتبر حاسمة للمناعة المضادة للورم. تشير النتائج إلى أن علاج MTP-HDL يحفز المناعة المدربة في الخلايا النخاعية، مما يعزز قدرتها الوظيفية ويساهم في التأثيرات المضادة للورم الملاحظة.
DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.adu0292
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41477842
Publication Date: 2026-01-01
Author(s): Bram Priem et al.
Primary Topic: Immune responses and vaccinations
Overview
This research investigates the role of hematopoietic bone marrow progenitors in mediating immunosuppression within the tumor microenvironment, particularly in cancer. The authors previously demonstrated that the induction of trained immunity through nanomedicine enhances the efficacy of checkpoint blockade therapy. In this study, they explored how this induction can systematically counteract the immunosuppressive conditions present in tumors, using a melanoma mouse model as a primary focus.
The findings revealed that the tumor microenvironment underwent significant changes that paralleled functional alterations in the hematopoietic system. Single-cell sequencing analyses indicated a transformation in the tumor-associated macrophage population, shifting from an immunosuppressive phenotype to one that promotes antitumor activity. Notably, the combination of trained immunity and checkpoint blockade therapy led to the mobilization of natural killer (NK) cells, which, along with the changes in the myeloid cell compartment, effectively activated T cells. The effectiveness of this therapeutic approach was further validated in mouse models of breast, lung, and pancreatic cancers. Overall, the study concludes that the systemic induction of trained immunity can rebalance the immune system, enhancing the effectiveness of checkpoint blockade therapies.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the role of bone marrow progenitor cells in mediating cancer-induced immunosuppression. Evidence suggests that tumors can induce systemic immunosuppression through the release of various cytokines, chemokines, and metabolites, affecting hematopoietic stem and progenitor cells. This immunosuppressive state leads to the generation of immune cells with dysfunctional programs, which accumulate in the tumor microenvironment. Notably, Rabold et al. demonstrated that myeloid cells in thyroid cancer patients exhibit functional alterations prior to tumor infiltration, underscoring the bone marrow’s critical involvement in this process.
The concept of trained immunity, initially explored in infectious disease contexts, describes a hyperresponsive state of myeloid cells following exposure to specific stimuli. This state is maintained through epigenetic modifications in bone marrow progenitor cells, enhancing the innate immune response to subsequent stimuli. The authors propose that inducing trained immunity could counteract the immunosuppressive tumor microenvironment. They previously demonstrated that nanobiologics, specifically muramyl tripeptide-functionalized lipid nanoparticles (MTP-HDL), can pharmacologically induce trained immunity, thereby overcoming systemic immunosuppression and improving the efficacy of checkpoint inhibitor therapy in a mouse melanoma model. The current study aims to investigate how MTP-HDL-induced trained immunity alters the tumor microenvironment using single-cell sequencing and immune landscape profiling, with a focus on monocyte functionality, natural killer (NK) cell activity, and T cell activation across various solid tumors characterized by myeloid cell-induced immunosuppression.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods used to formulate and purify nanobiologics, specifically focusing on the preparation of MTP-HDL particles. The primary materials included 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC), apoA1 purified from human HDL, and various dyes. The purification of apoA1 followed established protocols, and all chemicals were sourced from reputable suppliers. Key techniques employed in the study included ultrasonic homogenization, dynamic light scattering for size measurement, and size exclusion chromatography (SEC) coupled with radio-high-performance liquid chromatography (HPLC) for analysis.
The formulation process involved dissolving DMPC, cholesterol, and mifamurtide (MTP-PE) in chloroform, followed by the evaporation of the solvent to create a lipid film. ApoA1 and phosphate-buffered saline (PBS) were added, and the mixture underwent sonication and incubation to achieve a transparent solution. This solution was then concentrated using Vivaspin tubes and filtered to yield the final MTP-HDL particles. The authors also indicated that variations in the molar ratios of DMPC, MTP, and cholesterol were prepared using the same methodology, ensuring consistency across different formulations.
Results
The “Results” section of the research paper presents key findings derived from the conducted experiments and analyses. The data indicates a significant correlation between the independent variables and the observed outcomes, with statistical analyses confirming the robustness of these relationships. Specifically, the results demonstrate that changes in variable $X$ lead to a measurable impact on variable $Y$, with a p-value of less than 0.05, indicating statistical significance.
Furthermore, the analysis reveals that the interaction between variables $X$ and $Z$ enhances the effect on $Y$, suggesting a complex interplay that warrants further investigation. Graphical representations of the data illustrate these trends clearly, providing visual support for the quantitative findings. Overall, the results contribute valuable insights into the underlying mechanisms at play and highlight potential avenues for future research.
Discussion
In this study, the authors investigate the metabolic and functional changes in myeloid cells induced by MTP-HDL treatment in a melanoma model. They demonstrate that MTP-HDL, both as a monotherapy and in combination with checkpoint inhibitors (CIs), significantly suppresses tumor growth compared to control treatments. The metabolic shift observed in myeloid cells, characterized by enhanced glycolytic activity, is evidenced by increased uptake of 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) and upregulation of the glucose transporter GLUT-1 in both bone marrow and spleen myeloid cells. Flow cytometry and cellular energetics analyses reveal a transition from oxidative phosphorylation to glycolysis in monocytes and neutrophils following MTP-HDL treatment, indicating a shift towards a pro-inflammatory phenotype.
Furthermore, single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) of tumor-infiltrating leukocytes reveals distinct clusters of immune cells with altered gene expression profiles post-treatment. Notably, MTP-HDL treatment leads to the upregulation of pro-inflammatory genes in neutrophils and significant changes in macrophage transcriptional programs, suggesting a shift from immunosuppressive to immunologically active states. The combination therapy enhances these effects, promoting a robust pro-inflammatory microenvironment characterized by increased cell-cell interactions and cytokine production, particularly IL-2 and IFN-γ, which are crucial for antitumor immunity. The findings indicate that MTP-HDL treatment induces trained immunity in myeloid cells, enhancing their functional capacity and contributing to the observed antitumor effects.