DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2026.1766066
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41889413
تاريخ النشر: 2026-03-11
المؤلف: Magdalene Eno Effiong وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات PI3K/AKT/mTOR في السرطان
نظرة عامة
تستكشف الدراسة التباين الجزيئي لسرطان الثدي (BC) لدى النساء النيجيريات، مع التركيز على التغيرات في مسار الإشارات PI3K/Akt/mTOR عبر مجموعات عمرية وأنواع فرعية مختلفة من سرطان الثدي. باستخدام 102 عينة من أنسجة الثدي الخبيثة المثبتة بالفورمالين والمحفوظة بالشمع، تستخدم الأبحاث الكيمياء المناعية لتحديد تعبير البروتين في البالغين الشباب (20-39 سنة)، والبالغين في منتصف العمر (40-59 سنة)، وكبار السن (60-79 سنة)، بالإضافة إلى أنواع فرعية مختلفة من سرطان الثدي، بما في ذلك مستقبل هرمون الاستروجين الإيجابي (ER+)، مستقبل هرمون الاستروجين الإيجابي/مستقبل هرمون البروجستيرون الإيجابي (ER+/PR+)، HER2 الإيجابي، وسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC). تكشف النتائج عن ملفات تعريف إشارات محددة حسب العمر والنوع الفرعي، مع ارتفاع علامات التكاثر مثل PI3K وAKT في الأنواع الفرعية ER+ وER+/PR+ وTNBC، بينما يتم كبحها في الأورام HER2 الإيجابية.
تحدد الأبحاث انتقالًا حاسمًا في التوقيعات الجزيئية مع تقدم العمر، حيث تظهر البالغات الشابات زيادة في تعبير AKT وhTERT، بينما يظهر المرضى في منتصف العمر ذروة مستويات mTOR، ويتحول كبار السن نحو هيمنة MAPK وPDK1. بالإضافة إلى ذلك، تنخفض علامات الاستقرار الجينومي، مثل BRCA1 وBRCA2، مع تقدم العمر وعدوانية الورم، خاصة في TNBC. تستنتج الدراسة أن هذه النتائج تبرز الحاجة إلى استراتيجيات علاجية مخصصة تتضمن مثبطات PI3K/Akt/mTOR مصممة حسب العمر والنوع الفرعي لدى النساء الأفريقيات. كما تؤكد على أهمية توسيع الدراسات الجينومية والبروتينية في الفئات السكانية غير الممثلة لإبلاغ اتخاذ القرارات السريرية ومعالجة معدلات الوفيات العالية المرتبطة بسرطان الثدي في البيئات ذات الموارد المحدودة.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على تعقيد سرطان الثدي (BC)، الذي يتميز بأنواع جزيئية متميزة مثل النوع اللمعي، والنوع الغني بـ HER2، وسرطان الثدي القاعدي/الثلاثي السلبي (TNBC). تظهر هذه الأنواع سلوكيات بيولوجية فريدة، وعيوب علاجية، ونتائج سريرية، مع تحديد مسار إشارات PI3K/AKT/mTOR كعامل محرك ورمي حاسم. تؤكد الطفرات في جين PIK3CA، التي تتواجد بشكل خاص في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات، جنبًا إلى جنب مع التغيرات في المنظمات العليا والسفلى، على دور المسار في نمو الورم ومقاومة العلاج. أظهرت التجارب السريرية الحديثة فعالية استهداف هذا المسار بمثبطات مثل الألبليسيب والإيفيروليموس في مجموعات مرضى محددة.
على الرغم من التقدم في فهم مسار PI3K/AKT/mTOR في المجموعات الغربية، لا تزال هناك فجوات كبيرة في المعرفة حول بيولوجيته داخل السكان الأفارقة، وخاصة في نيجيريا. تشير الدراسات الجينومية إلى أن سرطانات الثدي الأفريقية والأفريقية الأصل تظهر خصائص متميزة، بما في ذلك معدلات أعلى من TNBC وملفات طفرات فريدة. تهدف هذه الدراسة إلى معالجة نقص التوصيف المنهجي لمستوى البروتين لمسار PI3K/AKT/mTOR ومنظماته عبر مجموعات عمرية وأنواع فرعية مختلفة لدى مرضى سرطان الثدي النيجيريين. من خلال التحقيق في التغيرات المحددة حسب العمر والنوع الفرعي في تنشيط المسار، تسعى الأبحاث إلى إبلاغ استراتيجيات علاجية دقيقة مصممة حسب المشهد البيولوجي الفريد لسرطان الثدي في البيئات الأفريقية، مما يعزز في النهاية تقدم علم الأورام الدقيقة العادل.
الطرق
تحدد قسم “الطرق” في الورقة البحثية التصميم التجريبي والتقنيات التحليلية المستخدمة للتحقيق في سؤال البحث. استخدمت الدراسة نهجًا كميًا، يتضمن تحليلات إحصائية لتقييم البيانات المجمعة من تجارب مختلفة. تضمنت المنهجيات المحددة تجارب مختبرية محكومة، حيث تم التلاعب بالمتغيرات بشكل منهجي لتقييم تأثيراتها على النتائج ذات الصلة.
شمل جمع البيانات استخدام أدوات وبروتوكولات موحدة لضمان الموثوقية والصلاحية. تم إجراء التحليل باستخدام أدوات البرمجيات للحسابات الإحصائية، مما يسمح بتطبيق اختبارات مثل ANOVA وتحليل الانحدار لتحديد الفروق والعلاقات المهمة بين المتغيرات. يبرز القسم النهج الدقيق المتبع لضمان أن النتائج قوية ويمكن تعميمها على سياقات أوسع.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة البحثية الضوء على المنهجية والنتائج المتعلقة بتعبير البروتينات الرئيسية في سرطان الثدي (BC) بين النساء النيجيريات، مع التأكيد على دور مسار PI3K/Akt/mTOR في مسببات السرطان. استخدمت الدراسة حجم عينة من 102 عينة من أنسجة الثدي الخبيثة، تم جمعها من مرضى إناث، وتم تصنيف الأورام بناءً على التحليلات النسجية والكيماوية المناعية. تكشف النتائج عن انتشار مرتفع للأنواع العدوانية، وخاصة سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)، الذي شكل 47.1% من الحالات. أشار التحليل الديموغرافي إلى أن الغالبية العظمى من المرضى كانوا في منتصف العمر، مع تمثيل كبير للبالغين الشباب، مما يشير إلى اتجاه لظهور الأورام في وقت مبكر في هذه الفئة السكانية.
توضح الدراسة أيضًا ملفات التعبير عن البروتينات المختلفة المرتبطة بالسرطان، والموت الخلوي، والتنظيم عبر أنواع جزيئية مختلفة ومجموعات عمرية. لوحظت اختلافات كبيرة في تعبير البروتينات المعنية في الحفاظ على الإشارات التكاثرية، وتنظيم دورة الخلية، واستجابة تلف الحمض النووي، والالتهابات، والموت الخلوي. على سبيل المثال، أظهرت الأورام الإيجابية لمستقبلات الهرمونات المزدوجة أعلى تعبير عن علامات التكاثر، بينما أظهرت TNBC مستويات مرتفعة من علامات الالتهاب مثل NF-kB. كانت هناك أيضًا تحولات مرتبطة بالعمر، حيث أظهر المرضى الأصغر سنًا مستويات أعلى من بعض علامات الموت الخلوي، بينما أظهر المرضى الأكبر سنًا زيادة في تعبير البروتينات المضادة للموت الخلوي. تؤكد هذه النتائج على المشهد البيولوجي والجزيئي المتميز لسرطان الثدي لدى النساء النيجيريات، مما يبرز الحاجة إلى استراتيجيات علاجية مصممة تأخذ في الاعتبار الخصائص الفريدة لهذه الفئة السكانية.
القيود
تقدم الدراسة حول التوصيف الجزيئي لسرطان الثدي في نيجيريا رؤى قيمة ولكنها مقيدة بعدة قيود منهجية. تعتبر الاعتماد على الكيمياء المناعية (IHC) لتحليل تعبير البروتين مصدر قلق كبير، حيث تعمل كبديل لمشاركة المسار دون طرق التحقق الجينومي مثل تسلسل الجيل التالي (NGS) أو تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي (qPCR). تعني هذه القيود أنه لا يمكن إثبات التنشيط الوظيفي لمحور إشارات PI3K/Akt/mTOR بشكل قاطع، ويجب اعتبار تفسيرات “تنشيط المسار” كأرصاد بدلاً من كونها نهائية.
بالإضافة إلى ذلك، يحد التصميم العرضي للدراسة من القدرة على استخلاص استنتاجات زمنية أو سببية. على الرغم من أن البيانات تشير إلى تحول يعتمد على العمر في مسارات الإشارات – من نمو مدفوع بـ Akt في المرضى الأصغر سنًا إلى زيادة نشاط MAPK وPDK1 في البالغين الأكبر سنًا – تعكس هذه النتائج لقطة لمجموعات مختلفة بدلاً من تقدم طولي داخل الأفراد. تظل العديد من الاستنتاجات الميكانيكية، خاصة تلك المتعلقة بـ “الالتهاب المرتبط بالعمر” أو المحركات المبكرة، تخمينية وتتطلب مزيدًا من التحقيق. يجب أن تتضمن الدراسات المستقبلية اختبارات وظيفية وتتبعًا طوليًا للتحقق من هذه التحولات الجزيئية وتأسيس علاقات سببية داخل هذه الفئة السكانية من المرضى.
DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2026.1766066
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41889413
Publication Date: 2026-03-11
Author(s): Magdalene Eno Effiong et al.
Primary Topic: PI3K/AKT/mTOR signaling in cancer
Overview
The study investigates the molecular heterogeneity of breast cancer (BC) in Nigerian women, focusing on alterations in the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway across different age groups and BC subtypes. Utilizing 102 formalin-fixed paraffin-embedded malignant breast tissue samples, the research employs immunohistochemistry to quantify protein expression in young adults (20-39 years), middle-aged (40-59 years), and older adults (60-79 years), as well as among various BC subtypes, including Estrogen Receptor-positive (ER+), Estrogen Receptor-positive/Progesterone Receptor-positive (ER+/PR+), HER2-positive, and triple-negative breast cancer (TNBC). The findings reveal significant age- and subtype-specific signaling profiles, with proliferative markers like PI3K and AKT peaking in ER+, ER+/PR+, and TNBC subtypes, while being suppressed in HER2-positive tumors.
The research identifies a critical transition in molecular signatures with age, where younger adults show elevated AKT and hTERT expression, middle-aged patients exhibit peak mTOR levels, and older adults shift towards MAPK and PDK1 dominance. Additionally, markers of genomic stability, such as BRCA1 and BRCA2, decline with age and tumor aggressiveness, particularly in TNBC. The study concludes that these findings highlight the need for personalized therapeutic strategies incorporating PI3K/Akt/mTOR inhibitors tailored to age and subtype in African women. It also emphasizes the importance of expanding genomic and proteomic studies in underrepresented populations to inform clinical decision-making and address high mortality rates associated with breast cancer in resource-limited settings.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the complexity of breast cancer (BC), characterized by distinct molecular subtypes such as luminal, HER2-enriched, and basal-like/triple-negative breast cancer (TNBC). These subtypes exhibit unique biological behaviors, therapeutic vulnerabilities, and clinical outcomes, with the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway identified as a critical oncogenic driver. Mutations in the PIK3CA gene, particularly prevalent in hormone-receptor-positive BC, alongside alterations in upstream and downstream regulators, underscore the pathway’s role in tumor growth and therapy resistance. Recent clinical trials have demonstrated the efficacy of targeting this pathway with inhibitors like alpelisib and everolimus in specific patient populations.
Despite advancements in understanding the PI3K/AKT/mTOR pathway in Western cohorts, significant gaps remain in the knowledge of its biology within African populations, particularly in Nigeria. Genomic studies indicate that African and African-ancestry breast cancers exhibit distinct characteristics, including higher rates of TNBC and unique mutation profiles. This study aims to address the lack of systematic protein-level profiling of the PI3K/AKT/mTOR pathway and its regulators across different age groups and subtypes in Nigerian breast cancer patients. By investigating age- and subtype-specific variations in pathway activation, the research seeks to inform precision therapeutic strategies tailored to the unique biological landscape of breast cancer in African settings, ultimately advancing equitable precision oncology.
Methods
The “Methods” section of the research paper outlines the experimental design and analytical techniques employed to investigate the research question. The study utilized a quantitative approach, incorporating statistical analyses to evaluate the data collected from various experiments. Specific methodologies included controlled laboratory experiments, where variables were systematically manipulated to assess their effects on the outcomes of interest.
Data collection involved the use of standardized instruments and protocols to ensure reliability and validity. The analysis was conducted using software tools for statistical computation, allowing for the application of tests such as ANOVA and regression analysis to determine significant differences and relationships among variables. The section emphasizes the rigorous approach taken to ensure that the findings are robust and can be generalized to broader contexts.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the methodology and findings related to the expression of key proteins in breast cancer (BC) among Nigerian women, emphasizing the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway’s role in cancer pathogenesis. The study utilized a sample size of 102 malignant breast tissue samples, collected from female patients, and characterized tumors based on histopathological and immunohistochemical analyses. The findings reveal a high prevalence of aggressive subtypes, particularly Triple-Negative Breast Cancer (TNBC), which constituted 47.1% of cases. The demographic analysis indicated that the majority of patients were middle-aged, with a significant representation of young adults, suggesting a trend of earlier onset of malignancy in this population.
The study further elucidates the expression profiles of various oncogenic, apoptotic, and regulatory proteins across different molecular subtypes and age groups. Notably, significant variations were observed in the expression of proteins involved in sustaining proliferative signaling, cell cycle regulation, DNA damage response, inflammation, and apoptosis. For instance, dual hormone receptor-positive tumors exhibited the highest expression of proliferative markers, while TNBC showed elevated levels of inflammatory markers like NF-kB. Age-related shifts were also evident, with younger patients displaying higher levels of certain apoptotic markers, whereas older patients showed increased expression of anti-apoptotic proteins. These findings underscore the distinct biological and molecular landscape of breast cancer in Nigerian women, highlighting the need for tailored therapeutic strategies that consider the unique characteristics of this population.
Limitations
The study on molecular profiling of breast cancer in Nigeria presents valuable insights but is constrained by several methodological limitations. A significant concern is the reliance on immunohistochemistry (IHC) for protein expression analysis, which serves as a proxy for pathway involvement without genomic validation methods such as Next Generation Sequencing (NGS) or quantitative Polymerase Chain Reaction (qPCR). This limitation means that the functional activation of the PI3K/Akt/mTOR signaling axis cannot be conclusively established, and interpretations of “pathway activation” should be regarded as observational rather than definitive.
Additionally, the cross-sectional design of the study restricts the ability to draw temporal or causal conclusions. Although the data indicates an age-dependent shift in signaling pathways—from Akt-driven growth in younger patients to increased MAPK and PDK1 activity in older adults—these findings reflect a snapshot of different cohorts rather than a longitudinal progression within individuals. Many mechanistic inferences, particularly those related to “inflammaging” or early-onset drivers, remain speculative and warrant further investigation. Future studies should incorporate functional assays and longitudinal tracking to validate these molecular transitions and establish causal relationships within this patient population.