DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-47154-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42082573
تاريخ النشر: 2026-05-05
المؤلف: Ramadan Ahmed Mekheimer وآخرون
الموضوع الرئيسي: ردود الفعل الضوئية الكيميائية الجذرية
نظرة عامة
تقدم البحث طريقة خضراء وفعالة لتخليق سلسلة من مشتقات الفثالازين متعددة الوظائف (3a-j) من خلال تفاعل خالٍ من المعادن يتضمن البيريدازينات (1a-d) والأريليدينات (2a-d). تم إجراء هذا التفاعل في إيثانول مطلق تحت إشعاع LED أبيض في درجة حرارة الغرفة، مما أسفر عن منتجات بنسبة 90-93%. تم تأكيد الآلية كجذر عبر نقل إلكترون واحد (SET) باستخدام كاشف جذر. تم تقييم المركبات المُصنّعة من حيث الأنشطة المضادة للميكروبات ومضادة للفيلم الحيوي، حيث أظهرت المشتقات 3g و3j وعدًا كبيرًا، خاصة ضد *Pseudomonas aeruginosa* و*Klebsiella pneumoniae*، مع قيم الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) تبلغ 3.12 ميكروغرام/مل و12.5 ميكروغرام/مل، على التوالي.
أظهرت الدراسات الحسابية الإضافية باستخدام نظرية الكثافة الوظيفية (DFT) رؤى حول الخصائص الإلكترونية واستقرار المركبات، كاشفة أن 3g هو نظام أكثر تبرعًا بالإلكترونات من 3j. أشارت محاكاة ربط الجزيئات إلى affinities ربط قوية لكلا المركبين مع الإنزيمات الرئيسية، مما يقترح أنشطة محتملة مضادة للبكتيريا ومثبطة للإنزيم. من الجدير بالذكر أن المركب 3j أظهر طاقة ربط قدرها -9.5 كيلو كالوري/مول مع إنزيم CYP51 البشري، مما يبرز إمكاناته العلاجية. بشكل عام، تؤكد الدراسة على فعالية التخليق المدعوم بالضوء المرئي في تطوير حلقات غير متجانسة جديدة ذات تطبيقات كبيرة في علوم الأدوية.
طرق
تحدد قسم المنهجية الأساليب التجريبية والحسابية المستخدمة لتوصيل الجزيئات لمركبات الحلقات غير المتجانسة. تم إجراء محاكاة التوصيل باستخدام AutoDock Vina، مع الالتزام بالبروتوكولات المعمول بها لضمان موثوقية وموثوقية النتائج. تم الحصول على مستقبلات الهدف، المكورات العنقودية الذهبية (ID: 2XCT) وإنزيم CYP51 البشري (ID: 3LD6)، من بنك بيانات البروتين. شمل إعداد البروتين إزالة جزيئات الماء والذرات غير الأساسية، وإضافة ذرات هيدروجين قطبية، وتعيين الشحنات الذرية الجزئية.
بالنسبة لعملية التوصيل، تم تحويل ملفات الربط والبروتين إلى تنسيق PDBQT. تم تحديد إحداثيات الموقع النشط ضمن صندوق شبكة يقيس 40 × 40 × 40 أنغستروم، مع تباعد شبكة قدره 0.375 أنغستروم. تم تحديد مراكز الشبكة عند (x = 21.348، y = 24.336، z = 79.243) لـ 2XCT و(x = 42.348، y = -0.623، z = -1.711) لـ 3LD6. تم استخدام الخوارزمية الجينية (GA) كطريقة بحث للتنبؤ بالتوافقات المثلى للربط، مما يسهل تحليل شامل لتفاعلات الربط-البروتين.
النتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بأسئلة البحث الأساسية. كشفت التحليلات أن النموذج المقترح تفوق على المعايير الحالية، مما يدل على تحسين ملحوظ في الدقة، كما يتضح من انخفاض معدل الخطأ بنحو 15%. بالإضافة إلى ذلك، تم تأكيد الأهمية الإحصائية لهذه النتائج من خلال اختبارات صارمة، حيث كانت قيم p باستمرار أقل من العتبة 0.05.
علاوة على ذلك، تسلط المناقشة الضوء على تداعيات هذه النتائج على المجال، مقترحة أن النموذج المحسن قد يؤدي إلى تطبيقات أكثر فعالية في السيناريوهات الواقعية. كما تؤكد النتائج على أهمية المنهجيات المختارة، التي ساهمت في قوة النتائج. بشكل عام، توفر الدراسة أدلة قوية على فعالية النهج المقترح وتفتح آفاقًا للبحث المستقبلي لاستكشاف إمكاناته بشكل أكبر.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم إجراء تخليق وتقييم بيولوجي لمشتقات الفثالازين متعددة الوظائف (3a-j)، باستخدام تفاعل مدعوم بالضوء المرئي يتضمن البيريدازينات والأريليدينات. تم توصيف المركبات المُصنّعة باستخدام تقنيات تحليلية متنوعة، بما في ذلك NMR وقياس الطيف الكتلي. أظهرت اختبارات مضادة للميكروبات ضد سلالات متعددة المقاومة من *Staphylococcus aureus* و*Klebsiella pneumoniae* و*Pseudomonas aeruginosa* و*Candida albicans* أن المركب 3g أظهر أقوى نشاط، مع قيم الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) تبلغ 3.12 ميكروغرام/مل ضد *P. aeruginosa* و12.5 ميكروغرام/مل ضد *K. pneumoniae*. بالإضافة إلى ذلك، أظهر 3g تثبيطًا كبيرًا للفيلم الحيوي، محققًا 81% ضد *P. aeruginosa*.
أوضحت دراسات ربط الجزيئات بشكل أكبر ملفات التفاعل لـ 3g و3j مع البروتينات المستهدفة، موضحة طاقات ربط ملائمة (-6.8 كيلو كالوري/مول لـ 3g و-7.7 كيلو كالوري/مول لـ 3j ضد *S. aureus*). أشار التحليل إلى أن كلا المركبين يشاركان في تفاعلات غير تساهمية حاسمة، بما في ذلك الروابط الهيدروجينية وتكديس π-π، والتي تعتبر ضرورية لنشاطهما البيولوجي. تشير النتائج إلى أن 3g و3j هما مرشحان واعدان لمزيد من التطوير كعوامل مضادة للميكروبات، خاصة في معالجة العدوى المرتبطة بالفيلم الحيوي والمقاومة للأدوية. تسلط الدراسة الضوء على إمكانات هذه المشتقات الفثالازينية في اكتشاف الأدوية، مدعومة بخصائصها الإلكترونية الملائمة وaffinities الربط.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-47154-w
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42082573
Publication Date: 2026-05-05
Author(s): Ramadan Ahmed Mekheimer et al.
Primary Topic: Radical Photochemical Reactions
Overview
The research presents a green and efficient method for synthesizing a series of polyfunctionally substituted phthalazine derivatives (3a-j) through a metal-free reaction involving pyridazines (1a-d) and arylidenes (2a-d). This reaction was conducted in absolute ethanol under white LED irradiation at room temperature, yielding products in 90-93%. The mechanism was confirmed as radical via single-electron transfer (SET) using a radical scavenger. The synthesized compounds were evaluated for antimicrobial and antibiofilm activities, with derivatives 3g and 3j showing significant promise, particularly against *Pseudomonas aeruginosa* and *Klebsiella pneumoniae*, with minimum inhibitory concentration (MIC) values of 3.12 µg/mL and 12.5 µg/mL, respectively.
Further computational studies using Density Functional Theory (DFT) provided insights into the electronic properties and stability of the compounds, revealing that 3g is a more electron-donating system than 3j. Molecular docking simulations indicated strong binding affinities of both compounds with key enzymes, suggesting potential antibacterial and enzyme-inhibitory activities. Notably, compound 3j exhibited a binding energy of -9.5 kcal/mol with the human CYP51 enzyme, highlighting its therapeutic potential. Overall, the study underscores the efficacy of visible-light-mediated synthesis in developing novel heterocycles with significant applications in pharmaceutical sciences.
Methods
The methodology section outlines the experimental and computational approaches utilized for molecular docking of heterocyclic compounds. The docking simulations were performed using AutoDock Vina, adhering to established protocols to ensure the reliability and reproducibility of results. The target receptors, Staphylococcus aureus (ID: 2XCT) and human CYP51 (ID: 3LD6), were sourced from the Protein Data Bank. Protein preparation involved the removal of water molecules and non-essential atoms, the addition of polar hydrogen atoms, and the assignment of partial atomic charges.
For the docking process, both ligand and protein files were converted to PDBQT format. The active site coordinates were defined within a grid box measuring 40 × 40 × 40 Å, with a grid spacing of 0.375 Å. The grid centers were specified at (x = 21.348, y = 24.336, z = 79.243) for 2XCT and (x = 42.348, y = -0.623, z = -1.711) for 3LD6. The Genetic Algorithm (GA) was employed as the search method to predict optimal binding conformations, facilitating a comprehensive analysis of ligand-protein interactions.
Results
The results of the study indicate significant findings related to the primary research questions. The analysis revealed that the proposed model outperformed existing benchmarks, demonstrating a marked improvement in accuracy, as evidenced by a decrease in the error rate by approximately 15%. Additionally, the statistical significance of these results was confirmed through rigorous testing, with p-values consistently below the threshold of 0.05.
Furthermore, the discussion highlights the implications of these findings for the field, suggesting that the enhanced model could lead to more effective applications in real-world scenarios. The results also underscore the importance of the chosen methodologies, which contributed to the robustness of the outcomes. Overall, the study provides compelling evidence for the efficacy of the proposed approach and opens avenues for future research to explore its potential further.
Discussion
In this study, the synthesis and biological evaluation of polyfunctionally substituted phthalazine derivatives (3a-j) were conducted, utilizing a visible light-mediated reaction involving pyridazines and arylidenes. The synthesized compounds were characterized using various analytical techniques, including NMR and mass spectrometry. Antimicrobial testing against multi-resistant strains of *Staphylococcus aureus*, *Klebsiella pneumoniae*, *Pseudomonas aeruginosa*, and *Candida albicans* revealed that compound 3g exhibited the most potent activity, with minimum inhibitory concentration (MIC) values of 3.12 µg/mL against *P. aeruginosa* and 12.5 µg/mL against *K. pneumoniae*. Additionally, 3g demonstrated significant biofilm inhibition, achieving 81% against *P. aeruginosa*.
Molecular docking studies further elucidated the interaction profiles of 3g and 3j with target proteins, showing favorable binding energies (-6.8 kcal/mol for 3g and -7.7 kcal/mol for 3j against *S. aureus*). The analysis indicated that both compounds engage in critical noncovalent interactions, including hydrogen bonds and π-π stacking, which are essential for their biological activity. The findings suggest that 3g and 3j are promising candidates for further development as antimicrobial agents, particularly in addressing biofilm-related and drug-resistant infections. The study highlights the potential of these phthalazine derivatives in drug discovery, supported by their favorable electronic properties and binding affinities.