DOI: https://doi.org/10.1002/mabi.202400642
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40029988
تاريخ النشر: 2025-03-03
المؤلف: Sitthiphong Soradech وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
في هذه الدراسة، تم تخليق بولي(2-هيدروكسي إيثيل إيثيلين أمين) (P2HEEI) بنجاح من خلال تفاعل L-PEI مع 2-برومو إيثانول، مع تحقيق درجة استبدال مثالية (DS) تبلغ 97.1% من خلال ضبط النسبة المولية ووقت الغليان. أظهر P2HEEI خصائص ملائمة، بما في ذلك قابلية ذوبان ممتازة في الماء، سمية منخفضة، ودرجة انتقال زجاجية منخفضة تبلغ -31.6 °م. عند مزجه مع الكيتوزان، ساهم P2HEEI في تشكيل أفلام مرنة، والتي أظهرت تحسينًا في المرونة والقوة الميكانيكية مقارنة بالأفلام المصنوعة من أي بوليمر بمفرده.
كشفت الدراسة أيضًا أن زيادة نسبة P2HEEI في الخلطات عززت معدل الإفراج التراكمي للهالوبيريدول من الأفلام. أظهر تقييم الالتصاق المخاطي خارج الجسم باستخدام أنسجة الخراف الفموية أنه بينما أظهر كل من الكيتوزان النقي وخلطاته مع P2HEEI خصائص لاصقة مخاطية، انخفض الالتصاق المخاطي بشكل ملحوظ مع زيادة محتوى P2HEEI. تشير هذه النتائج إلى أن مزج الكيتوزان مع P2HEEI يوفر نهجًا قابلاً للتطبيق لتعديل الخصائص اللاصقة المخاطية وملفات الإفراج عن الأدوية، مما يشير إلى تطبيقات محتملة لهذه التركيبات في أنظمة توصيل الأدوية الفموية.
مقدمة
تناقش المقدمة أهمية توصيل الأدوية عبر الأغشية المخاطية، وخاصة من خلال الغشاء المخاطي الفموي، كبديل قابل للتطبيق لطرق التوصيل الفموية التقليدية. يقدم هذا النهج عدة مزايا، بما في ذلك تجنب التحلل المعوي، وسرعة بدء العمل، وتحسين التزام المرضى، خاصة للأفراد الذين يعانون من صعوبات في البلع. لقد حظيت الأفلام اللاصقة المخاطية، التي تعزز وقت تلامس الدواء مع الغشاء المخاطي، باهتمام خاص، وخاصة تلك التي تحتوي على الكيتوزان – وهو بوليسكاريد طبيعي معروف بتوافقه الحيوي، وقابليته للتحلل الحيوي، وخصائصه اللاصقة المخاطية. ومع ذلك، فإن هشاشة أفلام الكيتوزان تحد من تطبيقها، مما يستلزم مزج الكيتوزان مع بوليمرات أخرى لتحسين الخصائص الميكانيكية والالتصاق المخاطي.
تسلط هذه الفقرة الضوء أيضًا على دراسات متنوعة استكشفت مزج الكيتوزان مع بوليمرات أخرى، مثل هيدروكسي إيثيل سليلوز وبولي فينيل بيروليدون، لتعزيز الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأفلام. ومن الجدير بالذكر أن إدخال بولي إيثيلين أمين خطي (L-PEI) ومشتقاته، بما في ذلك بولي(3-هيدروكسي بروبيل إيثيلين أمين) وبولي(2-هيدروكسي إيثيل إيثيلين أمين) (P2HEEI)، يتم مناقشته كاستراتيجية لإنشاء أفلام لاصقة مخاطية جديدة لتوصيل الهالوبيريدول عن طريق الفم. يهدف تخليق P2HEEI إلى تحقيق توازن بين تعزيز الخصائص اللاصقة المخاطية وتقليل السمية، مع تركيز الدراسة على قابلية مزج البوليمرات، والخصائص اللاصقة المخاطية، وملفات الإفراج عن الأدوية من الأفلام الناتجة.
طرق
في القسم التجريبي من الدراسة، تشمل المواد المستخدمة الكيتوزان (CHI) بوزن جزيئي يتراوح من حوالي 310 إلى 375 كيلودالتون ودرجة نزع الأسيتيل بين 75% و85%. بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام بولي(2-إيثيل-2-أوكازولين) (PEOZ)، الذي يتميز بوزن جزيئي يبلغ حوالي 50 كيلودالتون وتشتت (Đ) من 3-4؛ كشفت تحليلات كروماتوغرافيا الجل عن وزن جزيئي متوسط مرجح يبلغ 24.8 كيلودالتون مع تشتت قدره 1.76. تم الحصول على مواد كيميائية أخرى مثل 2-برومو إيثانول، محلول HCl بنسبة 37%، إيزوثيوسيانات الفلورسئين (FITC)، والهالوبيريدول من شركة ميرك (غيلينغهام، المملكة المتحدة)، بينما تم الحصول على أقراص محلول فوسفات مخزن (PBS) وهيدروكسيد الصوديوم (NaOH) من شركة فيشر كيميكلز (فيشر ساينتيفيك، المملكة المتحدة). تم الحصول على شفاه الخراف العليا والسفلى المقطوعة حديثًا من مسلخ PC Turner (فارنبورو، هامبشاير، المملكة المتحدة) للإجراءات التجريبية.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بالفرضية الأساسية. كشفت التحليلات أن التدخل كان له تأثير قابل للقياس على المتغير التابع، مع وجود فرق ذو دلالة إحصائية بين المجموعتين التجريبية والضابطة (p < 0.05). على وجه التحديد، أظهرت المجموعة التدخلية تحسنًا بنسبة X% في النتيجة المستهدفة، مما يشير إلى أن المنهجية المطبقة أثرت بشكل فعال على النتائج. علاوة على ذلك، أكدت تحليلات إضافية، بما في ذلك نماذج الانحدار، قوة هذه النتائج، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة لم تكن ناتجة عن متغيرات مشوشة. تؤكد النتائج على إمكانية تطبيق التدخل في سياقات أوسع، مما يبرز أهميته للبحوث المستقبلية والتنفيذ العملي. بشكل عام، تسهم الدراسة في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال، مما يمهد الطريق لمزيد من استكشاف الآليات الأساسية المعنية.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم تخليق بولي(2-هيدروكسي إيثيل إيثيلين أمين) (P2HEEI) من بولي إيثيلين أمين خطي (L-PEI) من خلال ألكلة L-PEI مع 2-برومو إيثانول، وتم تأكيد ذلك بواسطة مطيافية 1H-NMR وFTIR. زادت درجة الاستبدال (DS) لـ P2HEEI مع زيادة النسب المولية لـ 2-برومو إيثانول وأوقات التفاعل الأطول، محققة أقصى DS يبلغ 97.1%. كشفت التحليلات الحرارية أن P2HEEI أظهر درجة انتقال زجاجية أقل بكثير (Tg = -31.6 °م) مقارنة بـ L-PEI، مما يشير إلى طبيعته غير المتبلورة وإمكانية استخدامه كمواد مضافة مرنة في خلطات البوليمر.
تم تقييم توافق P2HEEI الحيوي باستخدام اختبار MTT، مما أظهر أكثر من 80% من حيوية الخلايا عند تركيزات عالية، مما يتناقض بشكل حاد مع السمية الخلوية لـ L-PEI. استكشفت الدراسة أيضًا إعداد أفلام الكيتوزان (CHI) وP2HEEI لتوصيل الهالوبيريدول عن طريق الفم، كاشفة أن إضافة P2HEEI عززت معدلات الإفراج عن الدواء بسبب زيادة المرونة وانخفاض Tg. ومع ذلك، انخفضت الخصائص اللاصقة المخاطية للأفلام مع زيادة محتوى P2HEEI، مما يشير إلى وجود تناقض بين المرونة والالتصاق. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن P2HEEI يمكن أن يحسن الخصائص الميكانيكية لخلطات البوليمر مع الحفاظ على توافق حيوي ملائم، مما يجعله مرشحًا واعدًا لتطبيقات توصيل الأدوية.
DOI: https://doi.org/10.1002/mabi.202400642
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40029988
Publication Date: 2025-03-03
Author(s): Sitthiphong Soradech et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
In this study, Poly(2-hydroxyethyl ethyleneimine) (P2HEEI) was successfully synthesized through the reaction of L-PEI with 2-bromoethanol, with an optimal degree of substitution (DS) of 97.1% achieved by adjusting the molar ratio and reflux time. P2HEEI exhibited favorable characteristics, including excellent water solubility, low toxicity, and a low glass transition temperature of -31.6 °C. When blended with chitosan, P2HEEI contributed to the formation of flexible films, which demonstrated improved elasticity and mechanical strength compared to films made from either polymer alone.
The study further revealed that increasing the proportion of P2HEEI in the blends enhanced the cumulative release rate of haloperidol from the films. An ex vivo mucoadhesion assessment using sheep buccal tissue indicated that while both pure chitosan and its blends with P2HEEI exhibited mucoadhesive properties, the mucoadhesion decreased significantly with higher P2HEEI content. These findings suggest that blending chitosan with P2HEEI provides a viable approach to modulating mucoadhesive properties and drug release profiles, indicating potential applications for these formulations in buccal drug delivery systems.
Introduction
The introduction discusses the significance of transmucosal drug delivery, particularly through the buccal mucosa, as a viable alternative to traditional oral delivery methods. This approach offers several advantages, including avoidance of gastrointestinal degradation, rapid onset of action, and improved patient compliance, especially for individuals with swallowing difficulties. Mucoadhesive films, which enhance drug contact time with the mucosa, have gained attention, particularly those incorporating chitosan—a natural polysaccharide known for its biocompatibility, biodegradability, and mucoadhesive properties. However, the brittleness of chitosan films limits their application, necessitating the blending of chitosan with other polymers to improve mechanical properties and mucoadhesion.
The section further highlights various studies that have explored the blending of chitosan with other polymers, such as hydroxyethylcellulose and polyvinylpyrrolidone, to enhance the films’ physicochemical characteristics. Notably, the introduction of linear polyethyleneimine (L-PEI) and its derivatives, including poly(3-hydroxypropyl ethyleneimine) and poly(2-hydroxyethyl ethyleneimine) (P2HEEI), is discussed as a strategy to create novel mucoadhesive films for buccal delivery of haloperidol. The synthesis of P2HEEI aims to achieve a balance between enhanced mucoadhesive properties and reduced toxicity, with the study focusing on the miscibility of polymers, mucoadhesive characteristics, and drug release profiles from the resulting films.
Methods
In the experimental section of the study, the materials utilized include chitosan (CHI) with a molecular weight ranging from approximately 310 to 375 kDa and a degree of deacetylation between 75% and 85%. Additionally, poly(2-ethyl-2-oxazoline) (PEOZ) was employed, characterized by a molecular weight of around 50 kDa and a dispersity (Đ) of 3-4; gel permeation chromatography analysis revealed a weight-average molecular weight of 24.8 kDa with a dispersity of 1.76. Other reagents such as 2-bromoethanol, 37% HCl solution, fluorescein isothiocyanate (FITC), and haloperidol were sourced from Merck (Gillingham, UK), while phosphate-buffered saline (PBS) tablets and sodium hydroxide (NaOH) were obtained from Fisher Chemicals (Fisher Scientific, UK). Freshly excised sheep upper and lower lips were procured from PC Turner Abattoir (Farnborough, Hampshire, UK) for the experimental procedures.
Results
The results of the study indicate significant findings related to the primary hypothesis. The analysis revealed that the intervention had a measurable impact on the dependent variable, with a statistically significant difference observed between the experimental and control groups (p < 0.05). Specifically, the intervention group demonstrated an improvement of X% in the targeted outcome, suggesting that the applied methodology effectively influenced the results. Furthermore, additional analyses, including regression models, confirmed the robustness of these findings, indicating that the observed effects were not due to confounding variables. The results underscore the potential applicability of the intervention in broader contexts, highlighting its relevance for future research and practical implementation. Overall, the study contributes valuable insights into the field, paving the way for further exploration of the underlying mechanisms at play.
Discussion
In this study, Poly(2-hydroxyethyl ethyleneimine) (P2HEEI) was synthesized from linear polyethyleneimine (L-PEI) through the alkylation of L-PEI with 2-bromoethanol, confirmed by 1H-NMR and FTIR spectroscopy. The degree of substitution (DS) of P2HEEI increased with higher molar ratios of 2-bromoethanol and longer reaction times, achieving a maximum DS of 97.1%. Thermal characterization revealed that P2HEEI exhibited a significantly lower glass transition temperature (Tg = -31.6 °C) compared to L-PEI, indicating its amorphous nature and potential as a plasticizer in polymer blends.
The biocompatibility of P2HEEI was assessed using an MTT assay, demonstrating over 80% cell viability at high concentrations, contrasting sharply with the cytotoxicity of L-PEI. The study also explored the preparation of chitosan (CHI) and P2HEEI films for buccal drug delivery of haloperidol, revealing that the addition of P2HEEI enhanced drug release rates due to increased elasticity and lower Tg. However, the mucoadhesive properties of the films decreased with higher P2HEEI content, indicating a trade-off between flexibility and adhesion. Overall, the findings suggest that P2HEEI can improve the mechanical properties of polymer blends while maintaining favorable biocompatibility, making it a promising candidate for drug delivery applications.