DOI: https://doi.org/10.1186/s13065-024-01207-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38773663
تاريخ النشر: 2024-05-21
المؤلف: İrfan Çapan وآخرون
الموضوع الرئيسي: التركيب والنشاط البيولوجي
نظرة عامة
تبحث الدراسة في تخليق وتوصيف وتقييم بيولوجي لـ 18 مشتقًا جديدًا من الكاربازول يحتوي على مجموعات وظيفية من الثيوسيماكاربازيد، المعروفة بخصائصها المضادة للأكسدة ومضادة للسرطان. استخدمت الدراسة اختبار 2،2-دي فينيل-1-بيكريل هيدرازيل لتقييم قدرات التخلص من الجذور الحرة وأجرت اختبارات حيوية على خطوط خلايا سرطان الثدي MCF-7 لتقييم الأنشطة المضادة للتكاثر. ومن الجدير بالذكر أن تسعة مركبات أظهرت أنشطة قوية مضادة للأكسدة، حيث أظهرت المركبات 4h و 4y أعلى فعالية (قيم IC50 تبلغ 0.73 و 0.38 ميكرومتر، على التوالي). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت المركبات 4o و 4r تأثيرات مضادة للسرطان ملحوظة، وخاصة المركب 4o، الذي استهدف بفعالية مسار إشارة PI3K/Akt/mTOR، مما أدى إلى الاستماتة ووقف دورة الخلية في خلايا MCF-7.
تؤكد النتائج على إمكانيات هذه المشتقات من الكاربازول كعوامل علاجية، وخاصة المركب 4o، الذي أظهر أيضًا نشاطًا مضادًا للميكروبات ضد S. aureus و E. coli. كشفت محاكاة الربط الجزيئي عن تفاعلات مواتية مع الإنزيمات الرئيسية في مسار PI3K/Akt/mTOR، مما يدعم دور المركب في التغلب على مقاومة الأدوية. تختتم الدراسة بأن هذه المشتقات تمتلك خصائص واعدة تشبه الأدوية وتبرز أهمية المزيد من الدراسات الحية والمخبرية للتحقق من إمكانياتها العلاجية. بشكل عام، تسهم هذه البحث في فهم مشتقات الكاربازول كمرشحين قابلين لتطوير علاجات فعالة ضد السرطان، مع التأكيد على أهمية استهداف مسار PI3K/Akt/mTOR في علاج السرطان.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على أهمية المركبات الحلقية غير المتجانسة، وخاصة مشتقات الكاربازول، في تطوير عوامل علاجية جديدة، خاصة لعلاج السرطان. لقد أظهرت الكاربازول ومشتقاتها مجموعة واسعة من الأنشطة البيولوجية، بما في ذلك مضادة للسرطان، مضادة لفيروس نقص المناعة البشرية، مضادة للالتهابات، وخصائص مضادة للميكروبات. إن انخفاض إمكانياتها الطفرية وآثارها الجانبية المحدودة تعزز جاذبيتها كمرشحات صيدلانية لمختلف أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي وسرطان الكلى. بالإضافة إلى ذلك، تُلاحظ مشتقات الثيوسيماكاربازيد لتنوع أنشطتها البيولوجية وإمكاناتها كعوامل مضادة للسرطان، حيث أظهرت مركبات معينة فعالية ضد خطوط خلايا سرطانية مختلفة.
تؤكد الورقة على الحاجة الملحة لعلاجات جديدة للسرطان، نظرًا لارتفاع معدلات الإصابة والوفيات بالسرطان على مستوى العالم. تناقش الترابط بين السرطان والعدوى، مشددة على كيفية تفاقم العدوى المزمنة لمخاطر السرطان وتعقيد العلاج. يقترح المؤلفون أن المركبات التي تظهر تأثيرًا مزدوجًا – تستهدف كل من السرطان والعدوى البكتيرية – قد تكون مفيدة بشكل خاص. تهدف الدراسة إلى تخليق مشتقات جديدة من الثيوسيماكاربازيد مع هيكل خلفية من الكاربازول، وتقييم أنشطتها المضادة للأكسدة والمضادة للسرطان، واستكشاف ملفات التعبير الجيني وتفاعلاتها الجزيئية من خلال محاكاة الربط، مما يسهم في البحث عن استراتيجيات علاجية فعالة لمكافحة السرطان والعدوى المرتبطة بها.
طرق
تحدد قسم “المواد والطرق” التقنيات البيولوجية المستخدمة في البحث. يوضح المواد البيولوجية المحددة المستخدمة، بما في ذلك خطوط الخلايا أو الكائنات الحية أو العينات، ويصف البروتوكولات المتبعة لتحضيرها ومعالجتها. قد تشمل المنهجيات مجموعة متنوعة من الأساليب التجريبية مثل ظروف الزراعة، وتطبيقات العلاج، والاختبارات لتقييم الاستجابات البيولوجية.
بالإضافة إلى ذلك، من المحتمل أن يتضمن القسم معلومات حول الأساليب الإحصائية المطبقة لتحليل البيانات المستمدة من هذه التجارب البيولوجية، مما يضمن أن النتائج قوية وقابلة للتكرار. بشكل عام، يخدم هذا القسم لتقديم نظرة شاملة على الإطار التجريبي الذي يدعم استنتاجات الدراسة.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى أن النشاط المضاد للأكسدة لمشتقات الكاربازول يتأثر بشكل كبير بالاستبدالات المحددة على هيكلها الجزيئي. تم تقييم تأثير التخلص من الجذور الحرة، وهو أمر حاسم لتحييد الجذور الحرة التفاعلية وتقليل الإجهاد التأكسدي، من خلال قيم IC50 ضد DPPH. ومن الجدير بالذكر أن المركبات التي تحتوي على استبدالات مثل الميثوكسي (4b)، والكلور (4h)، وp-tolyl (4n)، و allyl (4y) أظهرت نشاطًا مضادًا للأكسدة معززًا. من بين هذه، أظهر المركب 4b أعلى فعالية مضادة للأكسدة بقيمة IC50 تبلغ 5.15 ميكرومتر، مما يشير إلى أن مجموعة الميثوكسي على الحلقة الفينيلية تحسن بشكل كبير من القدرة المضادة للأكسدة.
كشفت التحليلات الإضافية أن المركب 4h، الذي يحتوي على استبدال كلور، أظهر أعلى نشاط مضاد للأكسدة بين مجموعة من المركبات، بقيمة IC50 تبلغ 0.73 ميكرومتر، مما يشير إلى أن الطبيعة الجاذبة للإلكترونات لمجموعة الكلور قد تعزز الخصائص المضادة للأكسدة. بالإضافة إلى ذلك، أظهر المركب 4n، الذي يحتوي على مجموعة p-tolyl، أيضًا نشاطًا ملحوظًا مضادًا للأكسدة (1.52 ميكرومتر)، مما يبرز تأثير الاستبدالات المختلفة على القوة العامة. توضح النتائج مجموعة متنوعة من القدرات المضادة للأكسدة بين مركبات الكاربازول المختبرة، حيث أظهرت بعض المركبات نشاطًا مشابهًا أو متفوقًا على التحكم الإيجابي، تروكس (IC50 = 7.71 ميكرومتر). وهذا يبرز الحاجة إلى مزيد من التحقيق في هذه المركبات لفهم إمكانياتها بالكامل كمضادات للأكسدة.
مناقشة
في هذا القسم، يتم تفصيل تخليق وتوصيف مختلف مشتقات الكاربازول ذات الأنشطة المحتملة المضادة للأكسدة والمضادة للسرطان. تم تخليق المركبات باستخدام إجراءات معتمدة تتضمن تفاعلات 9H-carbazole مع مواد كيميائية مختلفة، تليها تقنيات تنقية مثل الكروماتوغرافيا الطبقية الرقيقة (TLC) والكروماتوغرافيا الفلاش. تم تأكيد نقاء وهيكل المركبات التي تم تخليقها من خلال طرق طيفية، بما في ذلك 1H-NMR، 13C-NMR، وقياس الطيف الكتلي عالي الدقة (HRMS). ومن الجدير بالذكر أن العوائد للمركبات التي تم تخليقها تراوحت بين 73% إلى 95%، مع نقاط انصهار تم الإبلاغ عنها لكل مشتق.
تم تقييم النشاط المضاد للأكسدة لمشتقات الكاربازول التي تم تخليقها باستخدام اختبار DPPH، حيث أظهرت المركبات درجات متفاوتة من التثبيط، مع حساب قيم IC50 لكل منها. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم الفعالية المضادة للميكروبات ضد سلالات بكتيرية وفطرية، باستخدام اختبارات الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) والحد الأدنى من التركيز القاتل للبكتيريا (MBC). علاوة على ذلك، تم التحقيق في الإمكانات المضادة للسرطان باستخدام خطوط خلايا MCF-7، حيث تم تحليل التعبير عن الجينات الرئيسية المعنية في مسار إشارة PI3K/AKT/mTOR بعد العلاج بالمركب 4o. تشير النتائج إلى أن هذه المشتقات من الكاربازول قد تكون مرشحة واعدة لمزيد من التطوير في التطبيقات العلاجية التي تستهدف الإجهاد التأكسدي والسرطان.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13065-024-01207-1
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38773663
Publication Date: 2024-05-21
Author(s): İrfan Çapan et al.
Primary Topic: Synthesis and biological activity
Overview
The research investigates the synthesis, characterization, and biological evaluation of 18 novel carbazole derivatives featuring thiosemicarbazide functional groups, known for their antioxidant and anticancer properties. The study employed the 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl assay to assess radical scavenging capabilities and conducted viability assays on MCF-7 cancer cell lines to evaluate antiproliferative activities. Notably, nine compounds demonstrated potent antioxidant activities, with compounds 4h and 4y showing the highest efficacy (IC50 values of 0.73 and 0.38 µM, respectively). Additionally, compounds 4o and 4r exhibited significant anticancer effects, particularly compound 4o, which effectively targeted the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway, inducing apoptosis and cell cycle arrest in MCF-7 cells.
The findings underscore the potential of these carbazole derivatives as therapeutic agents, particularly compound 4o, which also displayed antimicrobial activity against S. aureus and E. coli. Molecular docking simulations revealed favorable interactions with key enzymes in the PI3K/Akt/mTOR pathway, supporting the compound’s role in overcoming drug resistance. The study concludes that these derivatives possess promising drug-like properties and highlights the importance of further in vivo and in vitro studies to validate their therapeutic potential. Overall, this research contributes to the understanding of carbazole derivatives as viable candidates for developing effective anticancer therapies, emphasizing the significance of targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in cancer treatment.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the significance of heterocyclic compounds, particularly carbazole derivatives, in the development of novel therapeutic agents, especially for cancer treatment. Carbazole and its derivatives have demonstrated a wide array of biological activities, including anti-cancer, anti-HIV, anti-inflammatory, and antimicrobial properties. Their low mutagenic potential and minimal side effects enhance their appeal as pharmaceutical candidates for various cancers, including breast and kidney cancer. Additionally, thiosemicarbazide derivatives are noted for their diverse biological activities and potential as anticancer agents, with specific compounds showing efficacy against various cancer cell lines.
The paper emphasizes the urgent need for innovative cancer therapies, given the rising global cancer incidence and mortality rates. It discusses the interconnectedness of cancer and infections, highlighting how chronic infections can exacerbate cancer risk and complicate treatment. The authors propose that compounds exhibiting dual action—targeting both cancer and bacterial infections—could be particularly beneficial. The study aims to synthesize new thiosemicarbazide derivatives with a carbazole backbone, assess their antioxidant and anticancer activities, and explore their gene expression profiles and molecular interactions through docking simulations, thereby contributing to the search for effective therapeutic strategies in combating cancer and associated infections.
Methods
The section on “Materials and Methods” outlines the biological techniques employed in the research. It details the specific biological materials used, including cell lines, organisms, or samples, and describes the protocols followed for their preparation and manipulation. The methodologies may encompass various experimental approaches such as culturing conditions, treatment applications, and assays to assess biological responses.
Additionally, the section likely includes information on the statistical methods applied to analyze the data obtained from these biological experiments, ensuring that the findings are robust and reproducible. Overall, this section serves to provide a comprehensive overview of the experimental framework that underpins the study’s conclusions.
Results
The results of the study indicate that the antioxidant activity of carbazole derivatives is significantly influenced by specific substituents on their molecular structure. The radical scavenging effect, which is crucial for neutralizing reactive free radicals and reducing oxidative stress, was assessed through IC50 values against DPPH. Notably, compounds with substituents such as methoxy (4b), chloro (4h), p-tolyl (4n), and allyl (4y) exhibited enhanced antioxidant activity. Among these, compound 4b demonstrated the highest antioxidant effectiveness with an IC50 value of 5.15 µM, suggesting that the methoxy group on the phenyl ring substantially improves antioxidant capacity.
Further analysis revealed that compound 4h, containing a chloro substituent, showed the highest antioxidant activity among a subset of compounds, with an IC50 of 0.73 µM, indicating that the electron-withdrawing nature of the chloro group may enhance antioxidant properties. Additionally, compound 4n, with a p-tolyl group, also exhibited notable antioxidant activity (1.52 µM), highlighting the influence of different substituents on the overall potency. The findings illustrate a diverse range of antioxidant capacities among the tested carbazole compounds, with some exhibiting comparable or superior activity to the positive control, Trolox (IC50 = 7.71 µM). This underscores the need for further investigation into these compounds to fully understand their potential as antioxidants.
Discussion
In this section, the synthesis and characterization of various carbazole derivatives with potential antioxidant and anticancer activities are detailed. The compounds were synthesized using established procedures involving reactions of 9H-carbazole with various reagents, followed by purification techniques such as thin-layer chromatography (TLC) and flash chromatography. The purity and structure of the synthesized compounds were confirmed through spectroscopic methods, including 1H-NMR, 13C-NMR, and high-resolution mass spectrometry (HRMS). Notably, the yields of the synthesized compounds ranged from 73% to 95%, with melting points reported for each derivative.
The antioxidant activity of the synthesized carbazole derivatives was evaluated using the DPPH assay, where the compounds demonstrated varying degrees of inhibition, with IC50 values calculated for each. Additionally, the antimicrobial efficacy was assessed against bacterial and fungal strains, employing minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum bactericidal concentration (MBC) tests. Furthermore, the anticancer potential was investigated using MCF-7 cell lines, where the expression of key genes involved in the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway was analyzed post-treatment with compound 4o. The results indicate that these carbazole derivatives may serve as promising candidates for further development in therapeutic applications targeting oxidative stress and cancer.