تزداد شذوذات العضلات سوءًا بعد التعب التالي للجهد في كوفيد طويل الأمد

النتائج

القدرة المحدودة على ممارسة التمارين في كوفيد طويل الأمد

الخلل الأيضي والتعب بعد المجهود

الشكل 1 | انخفاض القدرة على ممارسة التمارين لدى مرضى كوفيد طويل الأمد. أقصى استهلاك للأكسجين الرئوي ( كوفيد طويل الأمد المجموعة الضابطة الصحية)، أقصى قدرة إنتاج طاقة (ب، كوفيد طويل الأمد المجموعة الضابطة الصحية) وعَتبة تبادل الغازات (ج، كوفيد طويل الأمد المجموعة الضابطة الصحية) كانت جميعها أقل ( و ، على التوالي) في المرضى الذين يعانون من كوفيد طويل مقارنةً بالمجموعة الضابطة السليمة. و استجابات العضلات لنقص الأكسجين [الهيم] (المتوسط) ) التي تم قياسها بواسطة التحليل الطيفي بالأشعة تحت الحمراء القريبة كانت أقل ( ) في كوفيد طويل الأمد ( )، مما يشير إلى انخفاض استخلاص الأكسجين المحيطي أثناء التمرين مقارنةً بالمجموعة الضابطة السليمة ( ; الأنسجة الدهنية الزائدة حالت دون تحليل البيانات في الباقي

الشكل 2 | التغيرات في العضلات الهيكلية مرتبطة بقدرة التمرين لدى مرضى كوفيد طويل الأمد. أ و ب أمثلة على شعيرات العضلات الهيكلية؛ لا توجد فروق بين المجموعات في كثافة الشعيرات الدموية ( ) أو نسبة الشعيرات الدموية إلى الألياف ( ) لوحظت ( كوفيد طويل الأمد المجموعة الضابطة الصحية). ج تم العثور على ارتباط معنوي بين نسبة الشعيرات الدموية إلى الألياف و لكلا المجموعتين ( كوفيد طويل الأمد -القيمة: المجموعة الضابطة السليمة -القيمة: 0.007 ). المرضى الذين يعانون من كوفيد طويل الأمد ( ) كان لديه نسبة أعلى ( -القيمة: 0.036) من النوع الجليكوليتي IIx مقارنة بالمجموعات الضابطة السليمة . هـ بالنسبة لمساحة المقطع العرضي للألياف (FCSA) المعطاة، المرضى الذين يعانون من كوفيد طويل الأمد ( ) كان لديه إنتاج طاقة ذروة أقل بشكل ملحوظ ( -القيمة: 0.045) مقارنة بالأفراد الأصحاء ( ). كان نشاط ديهيدروجيناز السكسينات (SDH) في المقاطع (انظر أيضًا الشكل 3) مرتبطًا بـ

تراكم ترسبات تحتوي على الأميلويد ناتجة عن التمرين في العضلات الهيكلية

اعتلال العضلات الناجم عن التمرين في كوفيد طويل الأمد

ج

صحي

د

الوسيط مع المدى الربيعي. لم يتم تصحيح قيم p للاختبارات المتعددة. تم توفير بيانات المصدر في ملف بيانات المصدر.

وجود نوكليوكابسيد فيروس سارس-كوف-2 في العضلات الهيكلية

مناقشة

الشكل 4 | المزيد من الترسبات المحتوية على الأميلويد في العضلات الهيكلية، ولكنها ليست موجودة داخل الشعيرات الدموية أو الأوعية اللمفاوية. أ مثال نموذجي لترسبات تحتوي على الأميلويد في العضلات الهيكلية. أظهرت مقاطع العضلات الهيكلية قبل جائحة SARS-CoV-2 المصبوغة بصبغة ثيوفلافين T مستويات مماثلة من الترسبات المحتوية على الأميلويد كما في الضوابط الصحية. ب تركيز الترسبات المحتوية على الأميلويد في العضلات الهيكلية لدى مرضى كوفيد طويل الأمد ( ) كان أعلى (المجموعة: ) مقارنة بالمجموعة الضابطة السليمة ( ) وزادت في مرضى كوفيد طويل الأمد والأشخاص الأصحاء عند ممارسة التمارين (الوقت: ). لم تُعثر على ترسبات تحتوي على الأميلويد داخل الخلايا البطانية، بل بجانب الخلايا البطانية، أو في الفراغ خارج الخلايا

قدمت المجموعتان أليافًا متجددة أكثر بعد الخزعة الثانية، مما يشير إلى تأثير محتمل للخزعة الأولى. على الرغم من ذلك، كان لدى مرضى كوفيد طويل الأمد نوى داخلية أكثر، وضمور

الشكل 5 | الخصائص المرضية في العضلات الهيكلية لدى مرضى كوفيد طويل الأمد. ألياف ضامرة صغيرة جدًا وزاويّة كانت أكثر وفرة في مرضى كوفيد طويل الأمد وفي خزعة ما بعد التمرين في كلا المجموعتين (المجموعة: ). ب لوحظت مناطق واسعة من الألياف الميتة في من المرضى الذين يعانون من كوفيد طويل الأمد بعد التمرين الشاق (قيمة p للمجموعة: 0.09، مقارنة بالمجموعة الضابطة الصحية. ج النوى الداخلية، التي تشير إلى إصلاح الألياف، كانت أكثر وفرة بشكل ملحوظ (المجموعة: ) في عضلات الهيكل العظمي للمرضى الذين يعانون من كوفيد طويل الأمد، لكنها لم تزد خلال التعب بعد الجهد (PEM). د الألياف التجديدية لم تختلف بين المجموعات، لكنها كانت أكثر وفرة في خزعة ما بعد التمرين

طرق
مجتمع الدراسة

تصميم الدراسة

اختبار التمرين التدريجي المتزايد

مستوى النشاط البدني في الحياة اليومية

قياسات العضلات الهيكلية

قياسات الدم الوريدي

التحليل الإحصائي

ملخص التقرير

توفر البيانات

توفر الشفرة البرمجية

References

1. Davis, H. E., Mccorkell, L., Vogel, J. M. & Topol, E. J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat. Rev. Microbiol. 21, 133-146 (2023).
2. Hickie, I. et al. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ 333, 575-578 (2006).
3. Ruiz-Pablos, M., Paiva, B., Montero-Mateo, R., Garcia, N. & Zabaleta, A. Epstein-Barr virus and the origin of myalgic encephalomyelitis or chronic fatigue syndrome. Front. Immunol. 12, 4637 (2021).
4. Ursinus, J. et al. Prevalence of persistent symptoms after treatment for lyme borreliosis: a prospective observational cohort study. Lancet Reg. Health-Eur. 6, 100142 (2021).
5. Herridge, M. S. & Azoulay, É. Outcomes after critical illness. N. Engl. J. Med. 388, 913-924 (2023).
6. Subramanian, A. et al. Symptoms and risk factors for long COVID in non-hospitalized adults. Nat. Med. 28, 1706-1714 (2022).
7. Kedor, C. et al. A prospective observational study of post-COVID-19 chronic fatigue syndrome following the first pandemic wave in Germany and biomarkers associated with symptom severity. Nat. Commun. 13, 1-13 (2022).
8. Kerkhoff, T. J., Charlton, B. T., Appelman, B., van Vugt, M. & Wüst, R. C. I. Post COVID-19 condition: critical need for a clear definition and detailed pathophysiology. J. Cachexia Sarcopenia Muscle 13, 2754-2756 (2022).
9. Chilunga, F. P. et al. Differences in incidence, nature of symptoms, and duration of long COVID among hospitalised migrant and nonmigrant patients in the Netherlands: a retrospective cohort study. Lancet Reg. Health Eur. 29, 100630 (2023).
10. Al-Aly, Z., Bowe, B. & Xie, Y. Long COVID after breakthrough SARS-CoV-2 infection. Nat. Med. 28, 1461-1467 (2022).
11. Klein, J. et al. Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling. Nature 1-3 (2023) https://doi.org/10. 1038/s41586-023-06651-y.
12. Hejbøl, E. K. et al. Myopathy as a cause of fatigue in long-term post-COVID-19 symptoms: evidence of skeletal muscle histopathology. Eur. J. Neurol. 29, 2832-2841 (2022).
13. Pretorius, E. et al. Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin. Cardiovasc. Diabetol. 20, 1-18 (2021).
14. Muri, J. et al. Autoantibodies against chemokines post-SARS-CoV-2 infection correlate with disease course. Nat. Immunol. 1-8 (2023) https://doi.org/10.1038/s41590-023-01445-w.
15. Wang, E. Y. et al. Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19. Nature 595, 283-288 (2021).
16. Kruger, A. et al. Proteomics of fibrin amyloid microclots in long COVID/post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) shows many entrapped pro-inflammatory molecules that may also contribute to a failed fibrinolytic system. Cardiovasc. Diabetol. 21, 1-23 (2022).
17. Guo, L. et al. Prolonged indoleamine 2,3-dioxygenase-2 activity and associated cellular stress in post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. EBioMedicine 94, 104729 (2023).
18. Soares, M. N. et al. Skeletal muscle alterations in patients with acute Covid-19 and post-acute sequelae of Covid-19. J. Cachexia Sarcopenia Muscle 13, 11-22 (2022).
19. World Health Organization. Post COVID-19 condition (Long COVID). https://www.who.int/europe/news-room/fact-sheets/item/post-covid-19-condition. (2023)
20. Frésard, I. et al. Dysfunctional breathing diagnosed by cardiopulmonary exercise testing in ‘long COVID’ patients with persistent dyspnoea. BMJ Open Respir. Res. 9, e001126 (2022).
21. Schwendinger, F., Knaier, R., Radtke, T. & Schmidt-Trucksäss, A. Low cardiorespiratory fitness post-COVID-19: a narrative review. Sports Med 53, 51-74 (2023).
22. Skjørten, I. et al. Cardiopulmonary exercise capacity and limitations 3 months after COVID-19 hospitalisation. Eur. Respir. J. 58, 2100996 (2021).
23. Singh, I. et al. Persistent exertional intolerance after COVID-19: insights from invasive cardiopulmonary exercise testing. Chest 161, 54-63 (2022).
24. Germain, A. et al. Plasma metabolomics reveals disrupted response and recovery following maximal exercise in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. JCI Insight 7, e157621 (2022).
25. McGregor, N. R., Armstrong, C. W., Lewis, D. P. & Gooley, P. R. Postexertional malaise is associated with hypermetabolism, hypoacetylation and purine metabolism deregulation in ME/CFS cases. Diagnostics 9, 1-11 (2019).
26. Missailidis, D. et al. An isolated complex V inefficiency and dysregulated mitochondrial function in immortalized lymphocytes from ME/CFS patients. Int. J. Mol. Sci. 21, 1074 (2020).
27. Wüst, R. C. I. et al. The antibiotic doxycycline impairs cardiac mitochondrial and contractile function. Int. J. Mol. Sci. 22, 4100 (2021).
28. Beloborodova, N. et al. Effect of phenolic acids of microbial origin on production of reactive oxygen species in mitochondria and neutrophils. J. Biomed. Sci. 19, 89 (2012).
29. Pedley, A. M., Pareek, V. & Benkovic, S. J. The purinosome: a case study for a mammalian metabolon. Annu. Rev. Biochem. 91, 89-106 (2022).
30. Kell, D. B., Laubscher, G. J. & Pretorius, E. A central role for amyloid fibrin microclots in long COVID/PASC: origins and therapeutic implications. Biochem. J. 479, 537-559 (2022).
31. Charnley, M. et al. Neurotoxic amyloidogenic peptides in the proteome of SARS-COV2: potential implications for neurological symptoms in COVID-19. Nat. Commun. 13, 3387 (2022).
32. Aschman, T. et al. Post-COVID exercise intolerance is associated with capillary alterations and immune dysregulations in skeletal muscles. acta neuropathol commun. 11, 193 (2023).
33. Nakahira, K., Hisata, S. & Choi, A. M. K. The roles of mitochondrial damage-associated molecular patterns in diseases. Antioxid. Redox Signal. 23, 1329 (2015).
34. Grazioli, S. & Pugin, J. Mitochondrial damage-associated molecular patterns: from inflammatory signaling to human diseases. Front. Immunol. 9, 1 (2018).
35. Frere, J. J. et al. SARS-CoV-2 infection in hamsters and humans results in lasting and unique systemic perturbations after recovery. Sci. Transl. Med. 14, eabq3059 (2022).
36. Littlefield, K. M. et al. SARS-CoV-2-specific T cells associate with inflammation and reduced lung function in pulmonary post-acute sequalae of SARS-CoV-2. PLoS Pathog. 18, e1010359 (2022).
37. Iwasaki, A. & Putrino, D. Why we need a deeper understanding of the pathophysiology of long COVID. Lancet Infect. Dis. 23, 393-395 (2023).
38. de Boer, E. et al. Decreased fatty acid oxidation and altered lactate production during exercise in patients with post-acute COVID19 syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 205, 126-129 (2022).
39. Colosio, M. et al. Structural and functional impairments of skeletal muscle in patients with postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection. J. Appl. Physiol. 135, 902-917 (2023).
40. Posthuma, J. J., van der Meijden, P. E. J., ten Cate, H. & Spronk, H. M. H. Short- and long-term exercise induced alterations in haemostasis: a review of the literature. Blood Rev. 29, 171-178 (2015).
41. Charfeddine, S. et al. Long COVID 19 syndrome: is it related to microcirculation and endothelial dysfunction? Insights from TUNEndCOV study. Front. Cardiovasc. Med. 8, 745758 (2021).
42. Turner, S. et al. Long COVID: pathophysiological factors and abnormalities of coagulation. Trends Endocrinol. Metab. 34, 321-344 (2023).
43. Swank, Z. et al. Persistent circulating severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 spike is associated with post-acute coronavirus disease 2019 sequelae. Clin. Infect. Dis. 76, e487-e490 (2023).
44. Aschman, T. et al. Association between SARS-CoV-2 infection and immune-mediated myopathy in patients who have died. JAMA Neurol. 78, 948-960 (2021).
45. Mageriu, V., Zurac, S., Bastian, A., Staniceanu, F. & Manole, E. Histological findings in skeletal muscle of SARS-CoV2 infected patient. J. Immunoass. Immunochem. 41, 1000-1009 (2020).
46. Patterson, B. K. et al. Persistence of SARS CoV-2 S1 protein in CD16+ monocytes in post-acute sequelae of COVID-19 (PASC) up to 15 months post-infection. Front. Immunol. 12, 5526 (2022).
47. Buonsenso, D. et al. Viral persistence in children infected with SARS-CoV-2: current evidence and future research strategies. Lancet Microbe 4, e745-e756 (2023).
48. Appelman, B. et al. Time since SARS-CoV-2 infection and humoral immune response following BNT162b2 mRNA vaccination. EBioMedicine 72, 103561 (2021).
49. Wang, Z. et al. Naturally enhanced neutralizing breadth against SARS-CoV-2 one year after infection. Nature 595, 426-431 (2021).
50. Gallais, F. et al. Evolution of antibody responses up to 13 months after SARS-CoV-2 infection and risk of reinfection. EBioMedicine 71, 103561 (2021).
51. Hendrickse, P. W. et al. Capillary rarefaction during bed rest is proportionally less than fibre atrophy and loss of oxidative capacity. J. Cachexia Sarcopenia Muscle 13, 2712-2723 (2022).
52. Agergaard, J. et al. Myopathy as a cause of Long COVID fatigue: evidence from quantitative and single fiber EMG and muscle histopathology. Clin. Neurophysiol. 148, 65-75 (2023).
53. Pizzuto, D. A. et al. Lung perfusion assessment in children with longCOVID: a pilot study. Pediatr. Pulmonol. 58, 2059-2067 (2023).
54. Cotler, J., Holtzman, C., Dudun, C. & Jason, L. A. A brief questionnaire to assess post-exertional malaise. Diagnostics 8, 66 (2018).
55. Krupp, L. B., Alvarez, L. A., Larocca, N. G. & Scheinberg, L. C. Fatigue in multiple sclerosis. Arch. Neurol. 45, 435-437 (1988).
56. Smets, E. M. A., Garssen, B., Bonke, B. & De Haes, J. C. J. M. The multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J. Psychosom. Res. 39, 315-325 (1995).
57. Clevenger, K. A. et al. Effect of sampling rate on acceleration and counts of hip- and wrist-worn ActiGraph accelerometers in children. Physiol. Meas. 40, 095008 (2019).
58. Gnaiger E. (2020) Mitochondrial pathways and respiratory control. An introduction to OXPHOS analysis. 5th ed. Bioenerg Commun 2:112 (2020).
59. Gnaiger, E. Capacity of oxidative phosphorylation in human skeletal muscle: new perspectives of mitochondrial physiology. Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 1837-1845 (2009).
60. Gnaiger, E. et al. Mitochondrial coupling and capacity of oxidative phosphorylation in skeletal muscle of Inuit and Caucasians in the arctic winter. Scand. J. Med. Sci. Sports 25, 126-134 (2015).
61. Horwath, O. et al. Variability in vastus lateralis fiber type distribution, fiber size, and myonuclear content along and between the legs. J. Appl. Physiol. 131, 158-173 (2021).
62. Wüst, R. C. I. et al. Region-specific adaptations in determinants of rat skeletal muscle oxygenation to chronic hypoxia. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 297, H364-74 (2009).
63. Van Der Zwaard, S. et al. Critical determinants of combined sprint and endurance performance: an integrative analysis from muscle fiber to the human body. FASEB J. 32, 2110-2123 (2018).
64. Grootemaat, A. E. et al. Lipid and nucleocapsid N-protein accumulation in COVID-19 patient lung and infected cells. Microbiol. Spectr. 10, e0127121 (2022).
65. Schomakers, B. V. et al. Polar metabolomics in human muscle biopsies using a liquid-liquid extraction and full-scan LC-MS. STAR Protoc. 3, 101302 (2022).
66. Daimon, T. Box-Cox transformation. Int. Encycl. Stat. Sci. 1, 176-1781 (2011).
67. Diedenhofen, B. & Musch, J. cocor: a comprehensive solution for the statistical comparison of correlations. PLoS ONE 10, e0121945 (2015).
68. Searle, S. R., Speed, F. M. & Milliken, G. A. Estimated marginal means, aka least-squares means [ package emmeans version 1.8.5]. Am. Stat. 34, 216-221 (2023).
69. Hedges, L. V. Distribution Theory for Glass’s estimator of effect size and related estimators. J. Educ. Stat. 6, 107-128 (1981).

الشكر والتقدير

مساهمات المؤلفين

المصالح المتنافسة

معلومات إضافية

Muscle abnormalities worsen after postexertional malaise in long COVID

Results

Limited exercise capacity in long COVID

Metabolic dysfunction and post-exertional malaise

Fig. 1 | Lower exercise capacity in patients with long COVID. Maximal pulmonary oxygen uptake ( long COVID, healthy control), peak power output (B, long COVID, healthy control) and gas exchange threshold (C, long COVID, healthy control) were all lower ( and , respectively)in patients with long COVID compared to healthy controls. and Muscle deoxygenated [heme] responses (mean ) measured by near-infrared spectroscopy were lower ( ) in long COVID ( ), indicative of lower peripheral oxygen extraction during exercise compared to healthy controls ( ; excessive adipose tissue precluded data analysis in remaining

Fig. 2 | Skeletal muscle alterations are associated with exercise capacity in patients with long COVID. A and B examples of skeletal muscle capillaries; no group-differences in capillary density ( ) or capillary:fiber ratio ( ) were observed ( long COVID, healthy control). C A significant association was found between capillary-to-fiber ratio and for both groups ( long COVID, -value: healthy control, -value: 0.007 ). Patients with long COVID ( ) had a higher percentage ( -value: 0.036 ) of glycolytic type IIx compared to healthy controls . E For a given fiber cross-sectional area (FCSA), patients with long COVID ( ) had a significantly lower peak power output ( -value: 0.045 ) as compared to healthy individuals ( ). F Succinate dehydrogenase (SDH) activity in sections (see also Fig. 3) was associated with

Exercise-induced amyloid-containing deposit accumulation in skeletal muscle

Exercise-induced myopathy in long COVID

C

Healthy

D

median with interquartile range. p-values were not corrected for multiple testing. Source data are provided in the Source Data File.

SARS-CoV-2 nucleocapsid presence in skeletal muscle

Discussion

Fig. 4 | More amyloid-containing deposits in skeletal muscle, but not located inside capillaries or lymphatic vessels. A Typical example of amyloid-containing deposits in skeletal muscle. Pre-SARS-CoV-2 pandemic skeletal muscle sections stained with Thioflavin T showed similar levels of amyloid-containing deposits as healthy controls. B The concentration of amyloid-containing deposits in skeletal muscle in long COVID patients ( ) was higher (Group: ) than in healthy controls ( ) and increased in long COVID patients and healthy controls upon exercise (Time: ). C Amyloid-containing deposits were not found inside endothelial cells, but rather next to endothelial cells, or in the extracellular