DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s445269
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38406600
تاريخ النشر: 2024-02-01
المؤلف: Mengdi Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تناقش المراجعة تطور وتحديات الكريات المجهرية القابلة للحقن طويلة المفعول، التي كانت متاحة لأكثر من ثلاثين عامًا، مع وجود اثني عشر منتجًا معتمدًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) فقط بسبب الصعوبات في تحقيق إطلاق دوائي محكوم. لقد تحول التركيز في الأبحاث الحديثة من الخصائص الفيزيائية والكيميائية التقليدية إلى البنية الدقيقة للكريات المجهرية، والتي تشمل التوزيع المكاني للدواء وPLGA والمسامات. هذه البنية الدقيقة حاسمة لتقييمات التماثل الحيوي، كما أوصت بها إدارة الغذاء والدواء، وفهمها يمكن أن يساعد بشكل كبير في تطوير الكريات المجهرية العامة.
يؤكد المؤلفون أن البنية الدقيقة تدمج سمات الجودة المختلفة، مثل تحميل الدواء والمسامية، ويمكن أن يساعد الوصف الكمي لهذه الخصائص في تبسيط عمليات التوصيف. يبرزون تعقيد بيئات إطلاق الدواء في الجسم الحي، والتي لا يمكن تكرارها بدقة بواسطة الطرق القياسية في المختبر. تشمل العوامل المؤثرة في حركية إطلاق الدواء حجم الجسيمات، الذوبانية، وسلوك سلاسل PLGA. يمكن أن يكشف التوصيف المستمر للبنية الدقيقة أثناء إطلاق الدواء عن علاقات بين خصائص البنية الدقيقة وأداء إطلاق الدواء، مما قد يسمح بنمذجة تنبؤية لإطلاق الدواء. يمكن أن تعزز هذه الطريقة كفاءة تطوير الكريات المجهرية، وتقلل الاعتماد على طرق التجربة والخطأ، وتسريع العمليات التنظيمية، مما يوفر في النهاية الوقت والموارد في تطوير الأدوية.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على الاهتمام المتزايد بالكريات المجهرية القابلة للحقن طويلة المفعول (LAI)، التي تقدم فوائد مثل تقليل تكرار الإدارة وتحسين امتثال المرضى. منذ اعتماد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لأول منتج كريات مجهرية قابلة للحقن طويلة المفعول في عام 1989، تم الترخيص لـ 12 منتجًا يعتمد على بولي (لاكتيد-كوجلايكوليد) (PLGA)، ومع ذلك لم يتم اعتماد أي نسخ عامة. تحقيق التشابه النوعي (Q1) والكمّي (Q2) مع الأدوية المدرجة في المرجع أمر ضروري للحصول على الموافقة العامة؛ ومع ذلك، لا يضمن ذلك سلوك إطلاق دوائي متسق، والذي يتأثر بشكل كبير ببنية الكريات المجهرية.
تنشأ تعقيدات كريات LAI من صياغتها المتعددة السمات وعمليات التصنيع، التي تؤثر على التوزيع المكاني للدواء وPLGA والمسامات. تؤكد الورقة على الحاجة إلى فهم أعمق للبنية الدقيقة كصفة جودة حاسمة (CQA) لتقييمات التماثل الحيوي، خاصةً كما أوصت إدارة الغذاء والدواء بتقييم التشابه البنيوي (Q3). بينما ركزت الدراسات السابقة على عمليات الصياغة والتحضير، لم تعالج بشكل كافٍ توصيف البنية الدقيقة، وهو أمر حاسم لربط الصياغة بخصائص الإطلاق. كما توضح المقدمة تقنيات التوصيف المتقدمة، بما في ذلك مجهر المسح الإلكتروني بالأشعة الأيونية المركزة (FIB-SEM) وتصوير الأشعة السينية المجهرية باستخدام إشعاع السنكروترون (SR-μCT)، التي تعزز فهم بنية الكريات المجهرية وتأثيرها على أداء المنتج. تهدف هذه المراجعة إلى تقديم نظرة شاملة عن هذه الجوانب، مما يساهم في تقديم رؤى قيمة لتطوير كريات LAI المجهرية العامة.
طرق
في هذا القسم، يناقش المؤلفون أهمية تقنيات التوصيف المتقدمة لتحليل البنية الدقيقة للكريات المجهرية. الطرق التقليدية، المقيدة بالدقة، تحلل بشكل أساسي المواد الكتلية وتفشل في تقديم رؤى تفصيلية حول هياكل الكريات المجهرية الفردية. وبالتالي، فإن تطوير طرق توصيف عالية الدقة أمر حاسم لتقييم دقيق لبنى الكريات المجهرية. يقدم المؤلفون نظرة عامة مفصلة عن عدة تقنيات متقدمة، ملخصين تطبيقاتها الرئيسية، مزاياها، وقيودها في الجدول 1.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في الورقة البحثية الضوء على العلاقة المعقدة بين البنية الدقيقة للكريات المجهرية وخصائص إطلاق الدواء الخاصة بها، مع التركيز بشكل خاص على الكريات المجهرية القابلة للحقن طويلة المفعول (LAI). يؤكد على أن الترتيب المكاني لجزيئات الدواء داخل الكريات المجهرية يؤثر بشكل كبير على حركية الإطلاق. تميل الأدوية الموجودة بالقرب من سطح الكريات المجهرية إلى الذوبان والانتشار بشكل أسرع من تلك الموجودة داخليًا، حيث يجب عليها التنقل عبر قنوات نقل الكتلة. يتأثر هذا التوزيع بتوافق الدواء مع مصفوفة البوليمر (PLGA)، حيث تميل الأدوية المحبة للماء إلى التجمع على السطح، مما يؤدي إلى تقليل فعالية الإطلاق المحكوم. على العكس، فإن التشتت المتجانس للدواء داخل الكريات المجهرية يعزز معدلات الإطلاق.
يناقش القسم أيضًا كيف تؤثر الشكل الفيزيائي للدواء المحصور—سواء كان بلوريًا أو غير بلوري—على أداء الكريات المجهرية. عادةً ما تظهر الأدوية غير البلورية ذوبانية ومعدلات ذوبان أعلى مقارنةً بنظيراتها البلورية. بالإضافة إلى ذلك، فإن حجم وتوزيع المسامات داخل الكريات المجهرية أمر حاسم لنقل الكتلة، حيث تسهل المسامات الأكبر إطلاق الدواء. تلعب عوامل مثل الوزن الجزيئي لـ PLGA، واختيار المذيب، وطرق التحضير أيضًا أدوارًا مهمة في تحديد البنية الدقيقة، وبالتالي، سلوك الإطلاق للكريات المجهرية. تؤكد النتائج على أهمية تحسين تركيبة الصياغة وعمليات التحضير لتحقيق ملفات إطلاق دوائي مرغوبة في منتجات الكريات المجهرية LAI.
القيود
تُحدد القيود المتعلقة بتقنيات التصوير المختلفة المستخدمة في التحقيق في الكريات المجهرية في هذا القسم. يوفر مجهر المسح الإلكتروني بالأشعة الأيونية المركزة (FIB-SEM) تصويرًا عالي الدقة وقطع عرضية خالية من العيوب ولكنه يستغرق وقتًا طويلاً، ومدمرًا، ومحدودًا بحجم العينة (50-100 مم في كل بعد). بالإضافة إلى ذلك، يجب أن تكون العينات تمثيلية، مما يقيد عدد الكريات المجهرية التي يمكن تحليلها في دفعة واحدة. يسمح التحليل الطيفي للطاقة المشتتة (EDS) بالتعرف على العناصر ولكنه يعاني من عيوب طيفية محددة ودقة ضعيفة للعناصر الخفيفة جدًا.
توفر تقنيات أخرى مثل تصوير الأشعة السينية المجهرية باستخدام إشعاع السنكروترون (SR-µCT) دقة زمنية ومكانية عالية مع قدرات تصوير غير مدمرة؛ ومع ذلك، يمكن أن يحد حجم الجهاز من استخدامه في المختبر. يوفر مجهر الأشعة السينية (XRM) ومجهر المسح بالليزر المجهري (CLSM) تصويرًا غير تدخلي ولكن يواجهان تحديات مثل انخفاض الدقة والحاجة إلى معالجة مسبقة للعينة. كما تقدم مجاهر رامان المجهري (CRM) ومجاهر درجة الحرارة الانتقالية (TTM) تصويرًا عالي الدقة ولكن تعيقها حدود الانكسار وطبيعتها المدمرة، على التوالي. أخيرًا، يوفر التحليل الطيفي للكتلة الثانوية بتقنية وقت الطيران (ToF-SIMS) حساسية عالية وتصوير ثلاثي الأبعاد ولكنه مدمر قليلاً وحساس للتلوث السطحي. بشكل عام، بينما تتمتع هذه التقنيات بمزايا مميزة، فإن قيودها تتطلب اعتبارات دقيقة في توصيف الكريات المجهرية.
DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s445269
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38406600
Publication Date: 2024-02-01
Author(s): Mengdi Wang et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The review discusses the evolution and challenges of long-acting injectable microspheres, which have been available for over thirty years, with only twelve FDA-approved products due to difficulties in achieving controlled drug release. Recent research has shifted focus from traditional physicochemical properties to the microstructure of microspheres, which encompasses the spatial distribution of the drug, PLGA, and pores. This microstructure is critical for bioequivalence assessments, as recommended by the FDA, and understanding it can significantly aid the development of generic microspheres.
The authors emphasize that the microstructure integrates various quality attributes, such as drug loading and porosity, and a quantitative description of these properties can streamline characterization processes. They highlight the complexity of in vivo drug release environments, which cannot be accurately replicated by standard in vitro methods. Factors influencing drug release kinetics include particle size, solubility, and the behavior of PLGA chains. Continuous characterization of microstructure during drug release can reveal correlations between microstructural properties and drug release performance, potentially allowing for predictive modeling of drug release. This approach could enhance the efficiency of microsphere development, reduce reliance on trial-and-error methods, and expedite regulatory processes, ultimately saving time and resources in drug development.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the growing interest in long-acting injectable (LAI) microspheres, which offer benefits such as reduced administration frequency and improved patient compliance. Since the FDA’s approval of the first LAI microsphere product in 1989, a total of 12 products based on poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) have been authorized, yet no generic versions have received approval. Achieving qualitative (Q1) and quantitative (Q2) similarity to reference-listed drugs is essential for generic approval; however, this does not ensure consistent drug release behavior, which is significantly influenced by the microsphere’s microstructure.
The complexity of LAI microspheres arises from their multi-attribute formulation and manufacturing processes, which affect the spatial distribution of the drug, PLGA, and pores. The paper emphasizes the need for a deeper understanding of microstructure as a critical quality attribute (CQA) for bioequivalence assessments, particularly as the FDA has recommended evaluating microstructural similarity (Q3). While previous studies have focused on formulation and preparation processes, they have not adequately addressed microstructure characterization, which is crucial for linking formulation to release characteristics. The introduction also outlines advanced characterization techniques, including focused ion beam scanning electron microscopy (FIB-SEM) and synchrotron radiation X-ray microcomputed tomography (SR-μCT), which enhance the understanding of microsphere microstructure and its impact on product performance. This review aims to provide a comprehensive overview of these aspects, contributing valuable insights for the development of generic LAI microspheres.
Methods
In this section, the authors discuss the importance of advanced characterization techniques for the microstructural analysis of microspheres. Traditional methods, constrained by resolution, primarily analyze bulk material and fail to provide detailed insights into individual microsphere structures. Consequently, developing high-resolution characterization methods is crucial for accurately evaluating microsphere microstructures. The authors present a detailed overview of several advanced techniques, summarizing their main applications, advantages, and limitations in Table 1.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the intricate relationship between the microstructure of microspheres and their drug release characteristics, particularly focusing on long-acting injectable (LAI) microspheres. It emphasizes that the spatial arrangement of drug particles within the microspheres significantly impacts the release kinetics. Drugs located near the surface of the microspheres tend to dissolve and diffuse more quickly than those situated internally, where they must navigate through mass transfer channels. This distribution is influenced by the drug’s compatibility with the polymer matrix (PLGA), with hydrophilic drugs often aggregating at the surface, leading to a diminished controlled release efficacy. Conversely, uniform drug dispersion within the microspheres enhances release rates.
The section further discusses how the physical form of the encapsulated drug—whether crystalline or amorphous—affects microsphere performance. Amorphous drugs generally exhibit higher solubility and dissolution rates compared to their crystalline counterparts. Additionally, the size and distribution of pores within the microspheres are crucial for mass transfer, with larger pores facilitating drug release. Factors such as the molecular weight of PLGA, solvent choice, and preparation methods also play significant roles in determining the microstructure and, consequently, the release behavior of the microspheres. The findings underscore the importance of optimizing formulation composition and preparation processes to achieve desired drug release profiles in LAI microsphere products.
Limitations
The limitations of various imaging techniques used for the investigation of microspheres are outlined in this section. Focused ion beam scanning electron microscopy (FIB-SEM) offers high-resolution imaging and artifact-free cross sections but is time-consuming, destructive, and limited by sample size (50-100 mm in each dimension). Additionally, samples must be representative, which restricts the number of microspheres that can be analyzed in a batch. Energy dispersive spectroscopy (EDS) allows for elemental identification but suffers from specific spectral artifacts and poor resolution for ultralight elements.
Other techniques like synchrotron radiation X-ray microcomputed tomography (SR-µCT) provide high temporal and spatial resolution with non-destructive imaging capabilities; however, the size of the instrument can limit its laboratory use. X-ray microscopy (XRM) and confocal laser scanning microscopy (CLSM) offer non-invasive imaging but face challenges such as lower resolution and the need for sample pre-treatment. Confocal Raman microscopy (CRM) and transition temperature microscopy (TTM) also present high-resolution imaging but are hindered by diffraction limits and destructive nature, respectively. Lastly, time-of-flight secondary ion mass spectrometry (ToF-SIMS) provides high sensitivity and 3D imaging but is slightly destructive and sensitive to surface contamination. Overall, while these techniques have distinct advantages, their limitations necessitate careful consideration in the characterization of microspheres.