DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2026.1794559
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41884173
تاريخ النشر: 2026-03-10
المؤلف: Sabrina Petralla وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات تكوين الأعصاب والمرونة العصبية
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على التحديات والتقدم في نمذجة الصرع باستخدام الأعضاء الدماغية البشرية والأسيبلودات. يتميز الصرع بنوبات متكررة ونشاط عصبي غير طبيعي، وغالبًا ما يبقى مقاومًا للعلاجات الدوائية، مما يستلزم التدخلات الجراحية. ومع ذلك، حتى الاستئصال الجراحي لا يضمن حرية من النوبات، مما يبرز الحاجة إلى نماذج مبتكرة للتحقيق في آليات الصرع المقاوم للعلاج. بينما تحتوي الطرق التقليدية باستخدام شرائح الدماغ الحادة على قيود، فإن التطورات الأخيرة في تكنولوجيا الأعضاء تسمح بإنشاء أسيبلودات دماغية تعكس بشكل أفضل الاتصال الوظيفي للدارات القشرية، خاصة في سياق خلل التنسج القشري البؤري (FCD).
على الرغم من وعد الأعضاء في أبحاث الصرع، لا تزال هناك قيود كبيرة. غالبًا ما تظهر نماذج الأعضاء الحالية تشوهات هيكلية ولا تعكس بشكل دقيق التطور القشري الطبيعي، مما يمكن أن يربك تفسير أنماط المرض. بالإضافة إلى ذلك، فإن نقص أنواع الخلايا غير العصبية والتوعية الوظيفية في الأعضاء يحد من قدرتها على نمذجة التفاعلات المعقدة في الدماغ والحفاظ على صلاحية الأنسجة. يتم استكشاف استراتيجيات مثل إدخال الأعضاء المعززة بالأوعية الدموية ودمج الأعضاء الإقليمية لتعزيز تعقيدها ووظيفتها. في النهاية، فإن معالجة هذه التحديات أمر حاسم لتعزيز فهمنا للعيوب العصبية النمائية ومساهماتها في الصرع، مما يمهد الطريق لاستراتيجيات علاجية مخصصة.
مقدمة
تناقش مقدمة الورقة الصرع كأكثر الاضطرابات العصبية انتشارًا، والذي يتميز بنوبات متكررة بسبب تفريغات دماغية غير طبيعية، مما يؤدي غالبًا إلى عجز إدراكي (Adeyeye et al., 2024). تعتبر خلل التنسج القشري البؤري (FCDs) سببًا رئيسيًا للصرع المقاوم للعلاج لدى الأطفال، وهي تشوهات عصبية نمائية تقدم تحديات إدراكية وسلوكية كبيرة (Palmini and Holthausen, 2013; Blumcke et al., 2017). يتم فهم FCDs بشكل متزايد كاضطرابات في خلل الشبكات العصبية على نطاق واسع، نتيجة لعدم التوازن بين الإشارات المشجعة والمثبطة، مما يزيد من قابلية الإثارة العصبية ويؤدي إلى نشاط متزامن غير طبيعي (Kim et al., 2025a; Xu et al., 2025). تختلف المظاهر السريرية لـ FCDs على نطاق واسع، وعلى الرغم من التقدم في الأدوية المضادة للصرع، لا يزال العديد من المرضى مقاومين للعلاج، مما يستلزم التدخل الجراحي العصبي، الذي لا يزال يفشل في تحقيق حرية من النوبات في 30-40% من الحالات (De Tisi et al., 2011; Engel et al., 2013).
تسلط النص الضوء على أن المنطقة المسببة للصرع في FCDs قد تمتد إلى ما وراء حدود الآفات القابلة للاكتشاف، مما يشير إلى الهياكل تحت القشرية في تنظيم النشاط القشري وتزامن التفريغات الصرعية (Bernhardt et al., 2012; Výtvarová et al., 2017). تدعم الأبحاث التي أجراها Pittau et al. فكرة وجود شبكة صرعية بدلاً من بؤرة محلية، مما يبرز الحاجة إلى نماذج مبتكرة ذات صلة بالبشر لاستكشاف آليات الصرع المقاوم للعلاج (Pittau et al., 2017). تقترح الورقة استخدام الأعضاء الدماغية ثلاثية الأبعاد، التي تعكس مراحل مبكرة من التطور العصبي البشري، كنهج واعد لدراسة الصرع. يمكن أن تقوم هذه الأعضاء بنمذجة نشاط الشبكة العصبية وتظهر تذبذبات بسبب عدم التوازن بين المشجعين والمثبطين (Trujillo et al., 2019). أدت التطورات الأخيرة إلى إنشاء أسيبلودات دماغية دورسو-بطينية، مما يعزز تكامل الخلايا العصبية المشجعة والمثبطة لنمذجة أكثر دقة للدارات العصبية (Birey et al., 2017). تهدف المراجعة إلى تلخيص المعرفة الحالية حول استخدام الأعضاء الدماغية البشرية لنمذجة الصرع، مع التركيز بشكل خاص على الأعضاء المرتبطة بالطفرات المرتبطة بـ FCD.
مناقشة
تسلط المناقشة حول خلل التنسج القشري البؤري (FCD) الضوء على انتشاره، خاصة في الفئات السكانية للأطفال، حيث يمثل حوالي 50% من تشوهات التطور القشري. تصنف رابطة الصرع الدولية (ILAE) FCD إلى ثلاثة أنواع، حيث يتميز النوع الأول بعدم التنظيم المعماري والنوع الثاني مقسم بشكل أكبر بناءً على وجود خلايا البالون. من الجدير بالذكر أن النوع الثاني مرتبط بالطفرات الجسدية في مسار إشارات المTOR، مما يؤدي إلى فرط النشاط وزيادة قابلية الإثارة العصبية، بينما يظهر النوع الأول خلفية جينية أكثر تنوعًا. لا تزال الفيزيولوجيا المرضية لـ FCDs معقدة، مع استمرار الأبحاث التي تشير إلى أن الاضطرابات في توازن الإثارة/التثبيط (E/I)، خاصة فيما يتعلق بإشارات GABAergic، تلعب دورًا حاسمًا في تطور النوبات.
تشير النتائج الحديثة إلى أن التغيرات في توازن الكلوريد، خاصة من خلال نشاط الناقلات KCC2 وNKCC1، تساهم في عدم التوازن E/I الملحوظ في FCDs. قد يؤدي هذا الاضطراب إلى إشارات GABAergic مفرطة، والتي ترتبط بمرض النوبات. بالإضافة إلى ذلك، يتم التأكيد على دور الخلايا العصبية المثبطة الإيجابية لـ parvalbumin في الحفاظ على توازن E/I، حيث تم ربط خللها بزيادة قابلية النوبات في FCDs. تختتم المناقشة بدعوة لمزيد من الأبحاث حول الآليات الجزيئية الكامنة وراء FCDs، بما في ذلك إمكانية استهداف KCC2 وNKCC1 كاستراتيجيات علاجية، وأهمية تطوير نماذج تجريبية متنوعة، بما في ذلك الثقافات العضوية، لفهم تعقيدات علم الأمراض وعلاج FCD بشكل أفضل.
DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2026.1794559
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41884173
Publication Date: 2026-03-10
Author(s): Sabrina Petralla et al.
Primary Topic: Neurogenesis and neuroplasticity mechanisms
Overview
The section provides a comprehensive overview of the challenges and advancements in modeling epilepsy using human brain organoids and assembloids. Epilepsy, characterized by recurrent seizures and abnormal neural activity, often remains resistant to pharmacological treatments, necessitating surgical interventions. However, even surgical resection does not guarantee seizure freedom, highlighting the need for innovative models to investigate drug-refractory epilepsy mechanisms. While traditional methods using acute brain slices have limitations, recent developments in organoid technology allow for the creation of cerebral assembloids that better replicate the functional connectivity of cortical circuits, particularly in the context of focal cortical dysplasia (FCD).
Despite the promise of organoids in epilepsy research, significant limitations persist. Current organoid models often exhibit structural abnormalities and do not accurately reflect normal cortical development, which can confound the interpretation of disease phenotypes. Additionally, the lack of non-neuronal cell types and functional vascularization in organoids restricts their ability to model complex brain interactions and maintain tissue viability. Strategies such as the introduction of vascularized organoids and the fusion of regionalized organoids are being explored to enhance their complexity and functionality. Ultimately, addressing these challenges is crucial for advancing our understanding of neurodevelopmental defects and their contributions to epilepsy, paving the way for personalized therapeutic strategies.
Introduction
The introduction of the paper discusses epilepsy as the most prevalent neurological disorder, characterized by recurrent seizures due to abnormal brain discharges, often leading to cognitive deficits (Adeyeye et al., 2024). Focal cortical dysplasias (FCDs), a major cause of pediatric drug-resistant epilepsy, are neurodevelopmental malformations that present significant cognitive and behavioral challenges (Palmini and Holthausen, 2013; Blumcke et al., 2017). FCDs are increasingly understood as disorders of large-scale neural network dysfunction, resulting from an imbalance between excitatory and inhibitory synaptic signals, which heightens neuronal excitability and leads to abnormal synchronized activity (Kim et al., 2025a; Xu et al., 2025). The clinical manifestations of FCDs vary widely, and despite advancements in antiepileptic drugs, many patients remain refractory to treatment, necessitating neurosurgical intervention, which still fails to achieve seizure freedom in 30-40% of cases (De Tisi et al., 2011; Engel et al., 2013).
The text highlights that the epileptogenic zone in FCDs may extend beyond detectable lesion boundaries, implicating subcortical structures in the regulation of cortical activity and synchronization of epileptic discharges (Bernhardt et al., 2012; Výtvarová et al., 2017). Research by Pittau et al. supports the notion of an epileptic network rather than a localized focus, emphasizing the need for innovative human-relevant models to explore drug-resistant epilepsy mechanisms (Pittau et al., 2017). The paper proposes the use of three-dimensional brain organoids, which replicate early human neurodevelopment stages, as a promising approach for studying epilepsy. These organoids can model neural network activity and exhibit oscillations due to excitatory/inhibitory imbalances (Trujillo et al., 2019). Recent advancements have led to the creation of cerebral dorso-ventral assembloids, enhancing the integration of excitatory and inhibitory neurons for more accurate neural circuit modeling (Birey et al., 2017). The review aims to summarize current knowledge on utilizing human brain organoids to model epilepsy, particularly focusing on organoids with FCD-linked mutations.
Discussion
The discussion on focal cortical dysplasia (FCD) highlights its prevalence, particularly in pediatric populations, where it accounts for approximately 50% of malformations of cortical development. The International League Against Epilepsy (ILAE) classification categorizes FCD into three types, with Type I characterized by architectural disorganization and Type II further divided based on the presence of balloon cells. Notably, Type II is associated with somatic mutations in the mTOR signaling pathway, leading to hyperactivation and subsequent neuronal hyperexcitability, while Type I exhibits a more heterogeneous genetic background. The pathophysiology of FCDs remains complex, with ongoing research indicating that disruptions in the excitatory/inhibitory (E/I) balance, particularly involving GABAergic signaling, play a critical role in seizure development.
Recent findings suggest that alterations in chloride homeostasis, particularly through the activity of KCC2 and NKCC1 transporters, contribute to the E/I imbalance observed in FCDs. This dysregulation may lead to depolarizing GABAergic signaling, which is implicated in the pathogenesis of seizures. Additionally, the role of parvalbumin-positive interneurons in maintaining E/I balance is emphasized, as their dysfunction has been linked to increased seizure susceptibility in FCDs. The discussion concludes with a call for further research into the molecular mechanisms underlying FCDs, including the potential for targeting KCC2 and NKCC1 as therapeutic strategies, and the importance of developing diverse experimental models, including organotypic cultures, to better understand the complexities of FCD pathology and treatment.