DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-36542-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41748629
تاريخ النشر: 2026-02-26
المؤلف: Irene Falk وآخرون
الموضوع الرئيسي: علامات الالتهاب والمسارات
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور مستقبل المحفز المعبر عنه على الخلايا النخاعية-1 (TREM1) في سياق النقائل الدماغية، مع التركيز بشكل خاص على إمكانيته كعلامة تصوير حيوية لخلايا النخاع المرتبطة بالورم (TAMCs). تسلط الدراسة الضوء على أن الاستجابة الضعيفة للعلاج في النقائل الدماغية تعود إلى حد كبير إلى قمع خلايا T المناهضة للورم التي تتوسطها TAMCs، مما يؤدي إلى التهرب المناعي. يقوم المؤلفون بتقييم متتبع التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني المستهدف لـ TREM1، [^64Cu]TREM1-mAb، في نموذج حيواني من الميلانوما النقيلية داخل الجمجمة.
أظهرت النتائج أنه بعد 48 ساعة من الإدارة، أظهرت صور PET إشارات [^64Cu]TREM1-mAb أعلى بشكل ملحوظ في الأورام مقارنةً بالأنسجة الدماغية المجاورة والشهادات الوهمية. أكدت التحليلات الخارجية، بما في ذلك العد غاما والتصوير الذاتي، هذه النتائج، مشيرةً إلى إشارات مرتفعة محلية في الورم وتأكيد خصوصية المتتبع من خلال انخفاض الامتصاص مع متتبع التحكم المتماثل. كما أكدت قياسات التدفق التعبير عن TREM1 بشكل حصري في الخلايا النخاعية داخل الدماغ والطحال. وتخلص الدراسة إلى أن [^64Cu]TREM1-mAb هو أداة واعدة للكشف عن خلايا النخاع TREM1+ في كل من بيئة الورم والأنسجة المحيطية، مما قد يساعد في تقييم التشخيص واستجابة العلاج.
مقدمة
تعتبر الأورام الدماغية النقيلية أكثر الأورام داخل الجمجمة شيوعًا لدى البالغين، حيث يُقدر أن 20-40% من مرضى السرطان يصابون بنقائل دماغية سنويًا، مما يترجم إلى حوالي 100,000-200,000 حالة جديدة كل عام. ترتبط هذه الأورام بأعراض عصبية كبيرة، بما في ذلك النوبات وتدهور الإدراك، مما يؤدي إلى معدلات عالية من المراضة والوفيات. تعتبر منطقة البحث الحرجة هي فهم كيفية غزو الخلايا النقيلية للأنسجة الدماغية والتملص من الاستجابات المناعية، خاصة من خلال تعديل خلايا النخاع المرتبطة بالورم (TAMCs)، مثل البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) وخلايا مثبطة مشتقة من النخاع (MDSCs)، التي تثبط تنشيط خلايا T المناهضة للورم.
تعتبر تقنيات التصوير الحالية، وخاصة التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، معيارًا للكشف عن الأورام الدماغية وتوصيفها، لكنها لا توفر رؤى حول العلامات الجزيئية التي تحدد أنواع الخلايا المحددة داخل بيئة الورم (TME). يوفر التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) نهجًا أكثر حساسية لمراقبة العمليات الكيميائية الحيوية في الجسم الحي، على الرغم من أن المتتبعات الحالية غالبًا ما تفتقر إلى الخصوصية لخلايا النخاع. يقدم ImmunoPET، الذي يستخدم نظائر PET المرتبطة بأجسام مضادة محددة، بديلاً واعدًا للكشف عن الأهداف المناعية بدقة عالية. بالإضافة إلى ذلك، يتم استكشاف التقدم في الذكاء الاصطناعي المدفوع بالراديوميات لتعزيز تفسير صور PET من خلال تحليل خصائص تنوع الورم والبيئة المحيطة بشكل كمي. يُستخدم بروتين الناقل بوزن 18 كيلو دالتون (TSPO) عادةً في تصوير PET للالتهابات العصبية ولكنه يفتقر إلى الخصوصية لأنواع الخلايا المتميزة، بينما قد يوفر مستقبل المحفز المعبر عنه على الخلايا النخاعية 1 (TREM1) نهجًا أكثر استهدافًا لتصوير خلايا النخاع في سياق النقائل الدماغية.
طرق
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون تصوير PET/CT لتقييم ارتباط المتتبع في الفئران التي تم زرع الميلانوما داخل الجمجمة بشكل موضعي، تحديدًا بعد 20 و48 ساعة من حقن المتتبع، مما يتوافق مع اليومين 7 و8 بعد تلقيح الورم أو الشهادات الوهمية. تم تأكيد خصوصية متتبع TREM1 للبلعميات المرتبطة بالورم (TAMCs) من خلال المقارنة مع متتبع التحكم المتماثل.
تضمنت الإعدادات التجريبية إيواء الفئران من النوع البري (سلالة مختبر جاكسون 000664) في بيئة محكومة مع دورة ضوء/ظلام مدتها 12 ساعة وإمكانية الوصول الحر إلى الطعام والماء. بالنسبة للإجراءات داخل الجمجمة، تم تخدير الفئران باستخدام حقن داخل الصفاق من الكيتامين (80 ملغ/كغ) والزلازين (8 ملغ/كغ). خلال التصوير، تم الحفاظ على التخدير باستخدام الإيزوفلوران المستنشق بتركيزات تتراوح بين 1-3% في البداية و1-2% طوال عملية التصوير. يتم تقديم معلومات مفصلة حول عدد الحيوانات المستخدمة في التجارب في الجدول 1.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يوضح النتائج التي توصلت إليها الدراسة، مع تسليط الضوء على النقاط البيانية الرئيسية والتحليلات الإحصائية التي تدعم الفرضيات. عادةً ما يتم تنظيم النتائج بطريقة تسهل الفهم، وغالبًا ما تكون مصحوبة بجداول أو رسوم بيانية أو أشكال تمثل البيانات بصريًا.
تشمل النتائج المهمة [أدخل النتائج المحددة أو القيم العددية إذا تم توفيرها في النص الأصلي]، والتي توضح [أدخل الآثار أو الاستنتاجات المستخلصة من النتائج]. تشير التحليلات إلى وجود ارتباط قوي بين [أدخل المتغيرات أو الظروف ذات الصلة]، مما يوحي بأن [أدخل الآثار الأوسع للنتائج]. بشكل عام، تسهم النتائج في الجسم المعرفي القائم من خلال [أدخل كيف ترتبط النتائج بالبحوث أو النظريات السابقة].
مناقشة
في هذه الدراسة، تحقق المؤلفون من إمكانية استخدام متتبع PET المستهدف لـ TREM1، [^64Cu]TREM1-mAb، للكشف غير الجراحي عن خلايا النخاع المرتبطة بالورم (TAMCs) في نموذج حيواني من الميلانوما النقيلية. تم ربط TREM1، وهو مستقبل يتم تنظيمه بشكل زائد على TAMCs، بتوقعات سيئة في أنواع مختلفة من السرطان. أظهرت النتائج إشارات PET محددة لـ TREM1 مرتفعة بشكل ملحوظ في كل من الأنسجة الورمية والليمفاوية المحيطية للفئران الحاملة للأورام مقارنةً بالشهادات، مما يشير إلى أن PET لـ TREM1 يمكن أن تصور بفعالية نشاط TAMC داخل بيئة الورم (TME). أكدت التحليلات الخارجية، بما في ذلك العد غاما وقياسات التدفق، هذه النتائج، كاشفةً عن زيادة تعبير TREM1 في خلايا النخاع في الدماغ والطحال لدى الحيوانات الحاملة للأورام.
كما سلطت الدراسة الضوء على خصوصية متتبع PET لـ TREM1، حيث أظهر ارتباطًا أعلى في مناطق الورم مقارنةً بالتحكمات المتماثلة، خاصةً في النقاط الزمنية اللاحقة بعد الحقن. بينما لوحظ بعض التباين في تقدير الإشارة، من المحتمل أن يكون ذلك بسبب قيود تصوير PET للحيوانات الصغيرة، يقترح المؤلفون أن تحسين المتتبع – ربما من خلال استخدام قطع أصغر من الأجسام المضادة – يمكن أن يعزز الخصوصية ويقلل من الإشارة الخلفية. بشكل عام، تؤكد النتائج على الإمكانية الانتقالية لـ TREM1 كعلامة حيوية لمراقبة الاستجابات المناعية في النقائل الدماغية، مع آثار لتقييم فعالية العلاجات المناعية في البيئات السريرية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-026-36542-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41748629
Publication Date: 2026-02-26
Author(s): Irene Falk et al.
Primary Topic: Inflammation biomarkers and pathways
Overview
The research investigates the role of Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM1) in the context of brain metastases, particularly focusing on its potential as an imaging biomarker for tumor-associated myeloid cells (TAMCs). The study highlights that poor treatment responses in brain metastases are largely due to the suppression of anti-tumor T-cells mediated by TAMCs, leading to immune evasion. The authors evaluate a TREM1-targeted positron emission tomography (PET) tracer, [^64Cu]TREM1-mAb, in a murine model of intracranial metastatic melanoma.
Results demonstrated that 48 hours post-administration, PET imaging showed significantly higher [^64Cu]TREM1-mAb signals in tumors compared to adjacent brain tissue and sham controls. Ex vivo analyses, including gamma counting and autoradiography, corroborated these findings, indicating elevated tumor-localized signals and confirming the specificity of the tracer through lower uptake with an isotype control. Flow cytometry further validated TREM1 expression exclusively in myeloid cells within the brain and spleen. The study concludes that [^64Cu]TREM1-mAb is a promising tool for detecting TREM1+ myeloid cells in both the tumor microenvironment and peripheral tissues, potentially aiding in prognosis and treatment response assessment.
Introduction
Metastatic brain tumors are the most prevalent intracranial neoplasms in adults, with an estimated 20-40% of cancer patients developing brain metastases annually, translating to approximately 100,000-200,000 new cases each year. These tumors are associated with significant neurological symptoms, including seizures and cognitive decline, leading to high morbidity and mortality rates. A critical area of research is understanding how metastatic cells invade brain tissue and evade immune responses, particularly through the modulation of tumor-associated myeloid cells (TAMCs), such as tumor-associated macrophages (TAMs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), which inhibit anti-tumor T cell activation.
Current imaging techniques, particularly magnetic resonance imaging (MRI), are standard for detecting and characterizing brain tumors but do not provide insights into the molecular markers that define specific cell types within the tumor microenvironment (TME). Positron emission tomography (PET) offers a more sensitive approach for monitoring biochemical processes in vivo, although existing PET tracers often lack specificity for myeloid cells. ImmunoPET, which utilizes PET radioisotopes linked to specific antibodies, presents a promising alternative for detecting immune targets with high specificity. Additionally, advancements in artificial intelligence-driven radiomics are being explored to enhance the interpretation of PET imaging by quantitatively analyzing tumor heterogeneity and microenvironmental features. The 18-kDa translocator protein (TSPO) is commonly used in PET imaging for neuroinflammation but lacks specificity for distinct cell types, whereas the triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (TREM1) may provide a more targeted approach for imaging myeloid cells in the context of brain metastases.
Methods
In this study, the authors employed PET/CT imaging to assess tracer binding in mice with orthotopically implanted intracranial melanoma, specifically at 20 and 48 hours post-tracer injection, corresponding to days 7 and 8 following tumor or sham inoculation. The specificity of the TREM1 tracer for tumor-associated macrophages (TAMCs) was confirmed through comparison with an isotype control tracer.
The experimental setup involved housing wildtype mice (Jackson Laboratory strain 000664) in a controlled environment with a 12-hour light/dark cycle and free access to food and water. For the intracranial procedures, mice were anesthetized using an intraperitoneal injection of ketamine (80 mg/kg) and xylazine (8 mg/kg). During imaging, anesthesia was maintained with inhaled isoflurane at concentrations of 1-3% initially and 1-2% throughout the imaging process. Detailed information regarding the number of animals used in the experiments is provided in Table 1.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments or analyses. It details the outcomes of the study, highlighting key data points and statistical analyses that support the hypotheses. The results are typically organized in a manner that facilitates understanding, often accompanied by tables, graphs, or figures that visually represent the data.
Significant findings include [insert specific results or numerical values if provided in the original text], which demonstrate [insert implications or conclusions drawn from the results]. The analysis indicates a strong correlation between [insert relevant variables or conditions], suggesting that [insert broader implications of the findings]. Overall, the results contribute to the existing body of knowledge by [insert how the findings relate to previous research or theories].
Discussion
In this study, the authors investigated the potential of a TREM1-targeted PET tracer, [^64Cu]TREM1-mAb, to noninvasively detect tumor-associated myeloid cells (TAMCs) in a murine model of metastatic melanoma. TREM1, a receptor upregulated on TAMCs, has been associated with poor prognosis in various cancers. The results demonstrated significantly elevated TREM1-specific PET signals in both tumor and peripheral lymphoid tissues of tumor-bearing mice compared to controls, indicating that TREM1-PET can effectively visualize TAMC activity within the tumor microenvironment (TME). Ex vivo analyses, including gamma counting and flow cytometry, corroborated these findings, revealing increased TREM1 expression in myeloid cells in the brain and spleen of tumor-bearing animals.
The study also highlighted the specificity of the TREM1-PET tracer, as it showed higher binding in tumor regions compared to isotype controls, particularly at later time points post-injection. While some variability in signal quantification was noted, likely due to the limitations of small-animal PET imaging, the authors suggest that optimizing the tracer—potentially through the use of smaller antibody fragments—could enhance specificity and reduce background signal. Overall, the findings underscore the translational potential of TREM1 as a biomarker for monitoring immune responses in brain metastases, with implications for evaluating immunotherapeutic efficacy in clinical settings.