DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01911-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38195534
تاريخ النشر: 2024-01-09
المؤلف: Yufei Wang وآخرون
الموضوع الرئيسي: سرطانات الكلى وما يتعلق بها
نظرة عامة
لقد تطور مشهد العلاج لسرطان الخلايا الكلوية (RCC) بشكل كبير على مدار العقد الماضي، حيث انتقل من العلاج بالسايتوكينات بجرعات عالية المجمعة مع الاستئصال الجراحي إلى طرق أكثر تقدمًا مثل العلاج المستهدف والعلاج المناعي. على الرغم من هذه التقدمات، فإن تحقيق نتيجة علاجية، خاصة في مراحل RCC المتقدمة، لا يزال يمثل تحديًا. توفر هذه القسم نظرة عامة على العلاجات الخلوية المختلفة التي يتم استكشافها لـ RCC، بما في ذلك زراعة خلايا الدم الجذعية المكونة للدم من متبرعين، وخلايا T المعدلة جينيًا، وخلايا T المستقبلة لمستضدات الكيميرية (CAR)، وخلايا القاتل الطبيعية (NK) CAR، وخلايا القاتل المنشطة باللمفوكينات (LAK)، وخلايا T γδ، والتطعيم بخلايا الشجرة.
بالإضافة إلى ذلك، يناقش البحث استراتيجيات ناشئة مثل ماكروفاجات CAR، وخلايا القاتل المستحثة بالسايتوكينات من خلايا الشجرة، وخلايا CAR-T التنظيمية. تهدف هذه الأساليب المبتكرة إلى تعزيز فعالية العلاجات الخلوية وتسهيل انتقالها من البحث ما قبل السريري إلى التطبيقات السريرية، مع الهدف النهائي المتمثل في تحقيق شفاء دائم للمرضى المصابين بـ RCC.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث سرطان الخلايا الكلوية (RCC)، الذي يشكل حوالي 3% من سرطانات البالغين ويتميز بتنوعه، خاصة في أنواعه الفرعية. يمثل سرطان الخلايا الكلوية الواضحة (ccRCC) 70-80% من الحالات ويرتبط بتوقعات سيئة، حيث يتقدم 30% من المرضى إلى مرض نقيل. تشمل آلية حدوث ccRCC تعطيل جين فون هيبل-لينداو (VHL)، مما يؤدي إلى فرط تنشيط عوامل نقص الأكسجة (HIF) والتعبير المفرط عن الجينات التي تنظم تكوين الأوعية الدموية، والتمثيل الغذائي، ودورة الخلية، وهي أهداف علاجية حاسمة.
يتم تصنيف سرطان الخلايا الكلوية الحليمي (pRCC)، الذي يمثل حوالي 15% من سرطانات الكلى، إلى النوع 1 والنوع 2 بناءً على بروز النوية، حيث يظهر النوع 1 غالبًا تغييرات في جين MET البروتوني، مما يشير إلى إمكانيته كهدف علاجي. لقد تحولت التقدمات الأخيرة في علاج RCC نحو العلاجات المستهدفة، وخاصة العوامل المضادة لتكوين الأوعية الدموية التي تثبط مسار عامل نمو البطانة الوعائية (VEGF) ومثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs). توصي إرشادات الجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية (ESMO) بالعلاج المناعي المزدوج أو تركيبات العلاج المناعي مع مثبطات كيناز التيروزين المضادة لتكوين الأوعية الدموية كعلاجات خط أول لـ ccRCC المتقدم. على الرغم من هذه التقدمات، تظل الخيارات العلاجية للـ RCC المتقدم محدودة، مما يثير اهتمامًا بالعلاجات الخلوية، التي تم تلخيصها في الورقة مع النتائج ما قبل السريرية والسريرية.
نقاش
تسلط قسم النقاش في ورقة البحث الضوء على التقدمات والتحديات في العلاجات الخلوية المتبناة لسرطان الخلايا الكلوية (RCC)، مع التركيز بشكل خاص على زراعة خلايا الدم الجذعية المكونة للدم من متبرعين (allo-HSCT) ومختلف علاجات خلايا T المهندسة. بينما أظهرت allo-HSCT تأثيرًا ضد الورم (GvT) في RCC، غالبًا ما تتعقد بسبب مرض الطعم ضد المضيف (GvHD)، مع تفاوت معدلات الاستجابة بشكل كبير عبر الدراسات. يتم استكشاف استراتيجيات لتخفيف GvHD، مثل استخدام العوامل المثبطة للمناعة وطرق التحضير الجديدة، لتعزيز فعالية allo-HSCT مع تقليل المخاطر المرتبطة.
كما يناقش القسم تطوير خلايا T المستقبلة لمستضدات الكيميرية (CAR) التي تستهدف مستضدات محددة مثل الكربونيك أنهيدراز IX (CAIX) وCD70، والتي يتم التعبير عنها بشكل مفرط في RCC. أظهرت الدراسات ما قبل السريرية نتائج واعدة، بما في ذلك انكماش الورم وزيادة نشاط خلايا T عند دمجها مع علاجات أخرى، مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية ومثبطات كيناز التيروزين. من الجدير بالذكر أن خلايا T المهندسة التي تتضمن متغيرات IL-2 جديدة ومستقبلات كيميرية أظهرت إمكانيات في التغلب على إرهاق خلايا T، مما يحسن النتائج العلاجية. بشكل عام، تؤكد النتائج على الحاجة إلى الابتكار المستمر في استراتيجيات العلاج الخلوي لمعالجة تعقيدات علاج RCC وتحسين نتائج المرضى.
DOI: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01911-x
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38195534
Publication Date: 2024-01-09
Author(s): Yufei Wang et al.
Primary Topic: Renal and related cancers
Overview
The treatment landscape for renal cell carcinoma (RCC) has evolved significantly over the past decade, transitioning from high-dose cytokine therapy combined with surgical resection to more advanced modalities such as targeted therapy and immunotherapy. Despite these advancements, achieving a curative outcome, especially in advanced-stage RCC, remains a challenge. This section provides an overview of various cellular therapies being explored for RCC, including allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, T cell receptor gene-modified T cells, chimeric antigen receptor (CAR) T cells, CAR natural killer (NK) cells, lymphokine-activated killer (LAK) cells, γδ T cells, and dendritic cell vaccination.
Additionally, the paper discusses emerging strategies such as CAR macrophages, dendritic cell-cytokine induced killer cells, and regulatory CAR-T cells. These innovative approaches aim to enhance the efficacy of cell therapies and facilitate their translation from preclinical research to clinical applications, with the ultimate goal of achieving durable cures for patients with RCC.
Introduction
The introduction of the research paper discusses renal cell carcinoma (RCC), which constitutes approximately 3% of adult cancers and is characterized by its heterogeneity, particularly in its subtypes. Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) accounts for 70-80% of cases and is associated with a poor prognosis, as 30% of patients progress to metastatic disease. The pathogenesis of ccRCC involves the inactivation of the von-Hippel-Lindau (VHL) gene, leading to hyperactivation of hypoxia-inducible factors (HIF) and subsequent overexpression of genes that regulate angiogenesis, metabolism, and the cell cycle, which are critical therapeutic targets.
Papillary renal cell carcinoma (pRCC), representing about 15% of kidney cancers, is categorized into type 1 and type 2 based on nucleolar prominence, with type 1 frequently exhibiting alterations in the MET proto-oncogene, suggesting its potential as a therapeutic target. Recent advancements in RCC treatment have shifted towards targeted therapies, particularly antiangiogenic agents that inhibit the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway and immune checkpoint inhibitors (ICIs). The European Society for Medical Oncology (ESMO) guidelines recommend dual immunotherapy or combinations of immunotherapy with antiangiogenic tyrosine kinase inhibitors as first-line treatments for advanced ccRCC. Despite these advancements, curative options for advanced RCC remain limited, prompting interest in cell therapies, which are summarized in the paper along with pre-clinical and clinical results.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the advancements and challenges in adoptive cell therapies for renal cell carcinoma (RCC), particularly focusing on allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) and various engineered T cell therapies. While allo-HSCT has demonstrated a graft-versus-tumor (GvT) effect in RCC, it is often complicated by graft-versus-host disease (GvHD), with response rates varying significantly across studies. Strategies to mitigate GvHD, such as the use of immunosuppressive agents and novel conditioning approaches, are being explored to enhance the efficacy of allo-HSCT while minimizing associated risks.
The section also discusses the development of chimeric antigen receptor (CAR) T cells targeting specific antigens like carbonic anhydrase IX (CAIX) and CD70, which are overexpressed in RCC. Preclinical studies have shown promising results, including tumor regression and enhanced T cell activity when combined with other therapies, such as immune checkpoint inhibitors and tyrosine kinase inhibitors. Notably, engineered T cells that incorporate novel IL-2 variants and chimeric receptors have shown potential in overcoming T cell exhaustion, thereby improving therapeutic outcomes. Overall, the findings underscore the need for continued innovation in cell therapy strategies to address the complexities of RCC treatment and improve patient outcomes.