DOI: https://doi.org/10.3390/gels11020082
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39996625
تاريخ النشر: 2025-01-22
المؤلف: Maryana Salamah وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث الدراسة في تطوير وتحسين سبانلاستيك محملة بالسيلاستازول (CIL-SPA) من أجل تعزيز توصيل الدواء من الأنف إلى الدماغ، مع معالجة التحديات المتعلقة بالذوبانية المنخفضة، والامتصاص، والأيض الأولي، والآثار الجانبية المرتبطة بالسيلاستازول (CIL)، وهو عامل مضاد للصفيحات من الفئة الثانية وفقًا لنظام تصنيف الأدوية (BCS). قامت الدراسة بتوصيف صيغ مختلفة، بما في ذلك تلك المحملة في قاعدة هلام فيتاجيل® (SPA-PG)، بولوكزمر-407 (SPA-P407)، وكيتوزان (SPA-CS)، مع تقييم خصائصها الغروية، وكفاءة الاحتواء (EE%)، وخصائص الالتصاق المخاطي، والجوانب الصيدلانية الحيوية. أظهرت الصيغ المثلى متوسط قطر هيدرو ديناميكي أقل من 300 نانومتر، ومؤشر تباين (PDI) أقل من 0.5، وإمكانات زيتا (ZP) أكبر من |±30| مللي فولت، مع كفاءة احتواء مثيرة للإعجاب تتجاوز 99%. أظهرت الدراسات في المختبر أن هذه الصيغ عززت بشكل كبير تدفق CIL والنفاذية التراكمية تحت ظروف الأنف إلى الدماغ مقارنةً بـ CIL الأولي، مع ملاحظة إطلاق كامل تقريبًا للدواء خلال ساعتين.
تشير النتائج إلى أن نظام توصيل CIL من الأنف إلى الدماغ واعد، مع الصيغة المحسنة التي تتكون من 400 ملغ من سبان® 60، و100 ملغ من توين® 80، و1% وزناً/حجماً من حمض الأوليك كمُعزز للاختراق. أظهرت الصيغ الجلّية التي تم تطويرها في الموقع خصائص ملائمة، بما في ذلك حويصلات بحجم نانو، وقيم مقبولة من PDI وZP، وارتفاع في كفاءة الاحتواء (EE%) وسعة التحميل (LC%). هذه الخصائص حاسمة لتوصيل الدواء بشكل فعال، مما يضمن وقت إقامة مطول في تجويف الأنف وتحسين الامتصاص عبر الغشاء المخاطي الأنفي. بشكل عام، تستنتج الدراسة أن كل من CIL-SPA والصيغ الجلّية في الموقع تمثل ناقلات دوائية فعالة لتوصيل الدواء من الأنف إلى الدماغ، مما قد يعزز التوافر البيولوجي للسيلاستازول.
مقدمة
تعتبر الأمراض الوعائية الدماغية، بما في ذلك السكتة الدماغية الإقفارية وضعف الإدراك الوعائي، من المساهمين الرئيسيين في الوفيات العالمية، حيث تحتل المرتبة الثانية كأهم سبب للوفاة على مستوى العالم. تواجه معالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي (CNS) تحديات بسبب الحواجز الفسيولوجية مثل الحاجز الدموي الدماغي (BBB) وحاجز السائل الدموي النخاعي (BCSFB)، والتي تعيق توصيل الدواء. تقدم الإدارة عبر الأنف بديلاً واعدًا لتجاوز هذه الحواجز، مما يعزز امتصاص الدواء ويقلل من الآثار الجانبية. ومع ذلك، لا تزال هناك تحديات مثل إزالة المخاط السريعة وحجم الجسيمات الذي يؤثر على نفاذية الدواء.
تركز هذه الدراسة على تطوير السيلاستازول (CIL)، وهو دواء مضاد للصفيحات ذو خصائص وقائية عصبية، يتم توصيله عبر حويصلات سبانلاستيك محملة بالسيلاستازول (CIL-SPA) المدمجة في مصفوفات جلّية في الموقع. تهدف هذه الصيغ إلى تعزيز استقرار ووقت إقامة CIL في تجويف الأنف، وبالتالي تحسين توافره البيولوجي وامتصاصه عبر الظهارة الأنفية. من المتوقع أن تسهل أنظمة السبانيلاستيك، التي تستخدم مُنشطات الحواف لتحسين المرونة، التوصيل المستهدف إلى الدماغ مع تقليل الآثار الجانبية المرتبطة بخصائص توسع الأوعية للسيلاستازول. تهدف البحث إلى توصيف ومقارنة هذه الصيغ الجديدة لتحسين توصيل الدواء عبر الأنف لتحقيق نتائج علاجية محسنة في أمراض الجهاز العصبي المركزي.
طرق
يحدد قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح اختيار المواد، بما في ذلك الكواشف والمعدات المحددة المستخدمة، بالإضافة إلى البروتوكولات المتبعة لضمان إمكانية تكرار النتائج ودقتها. يتم وصف المنهجيات بطريقة منهجية، مع تسليط الضوء على أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير البيانات.
بالإضافة إلى ذلك، قد يتضمن القسم معلومات عن أحجام العينات، والضوابط، وأي ظروف محددة تم إجراء التجارب تحتها. تضمن هذه المقاربة الشاملة أن يمكن التحقق من النتائج وتكرارها من قبل باحثين آخرين في هذا المجال. بشكل عام، فإن الصرامة في الطرق المستخدمة حاسمة لمصداقية استنتاجات الدراسة.
نتائج
تسلط نتائج الدراسة الضوء على المعلمات الرئيسية التي تؤثر على فعالية السبانيلاستيك في استهداف الدماغ، بما في ذلك متوسط القطر الهيدرو ديناميكي (Z-average)، ومؤشر التباين (PDI)، وإمكانات زيتا (ZP). يتراوح Z-average المثالي لاستهداف الدماغ بشكل مثالي بين 100 إلى 200 نانومتر، على الرغم من أن الجسيمات النانوية التي تقل عن 300 نانومتر يمكن أن تعبر أيضًا عبر المسار الشمي. تراوحت قيم PDI من 0.20 إلى 0.37، مما يشير إلى توزيع حجم متجانس نسبيًا، بينما كانت قيم ZP لـ CIL-SPAs سلبية، تتراوح من -27.80 إلى -61.67 مللي فولت، مما يشير إلى استقرار فيزيائي جيد. ظهرت CIL-SPA1 كالصيغة المثلى بسبب Z-average المنخفض، وتوزيع الحجم الضيق، وZP السلبي العالي، مما يجعلها مناسبة لتوصيل الدواء من الأنف إلى الدماغ.
بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم خصائص الالتصاق المخاطي للصيغ مقابل محلول هيالورونات الصوديوم، مما يكشف أن السبانيلاستيك المُعد أظهر خصائص التصاق مخاطي جيدة، وهو أمر ضروري لتمديد وقت الإقامة الأنفي وتعزيز الامتصاص. من الجدير بالذكر أن صيغة SPA-PG أظهرت تجلطًا كبيرًا عند الاتصال بالسائل الأنفي، مما يشير إلى إمكانات التصاق مخاطي قوية، بينما أظهرت SPA-CS أيضًا التصاقًا مخاطيًا ملائمًا على الرغم من هيكل الجل الأضعف، والذي يُعزى إلى الخصائص اللاصقة المعروفة للكيتوزان. بشكل عام، تدعم النتائج ملاءمة CIL-SPA وصيغها الجلّية في الموقع كنظم فعالة لتوصيل الدواء من الأنف إلى الدماغ.
مناقشة
تناقش البحث صياغة صيغ سبانلاستيك المحملة بالسيلاستازول (CIL-SPAs) باستخدام طريقة حقن الإيثانول، التي تُفضل لبساطتها وقابليتها للتكرار. استخدمت الدراسة سبان® 60 كعامل سطح غير أيوني بسبب توازنها المثالي بين المحبة للماء والمحبة للدهون (HLB) وكفاءتها العالية في الاحتواء، بينما عمل توين® 80 كمنشط حواف لتعزيز مرونة الحويصلات واختراقها. تم تحديد النسبة المثلى من سبان® 60 إلى توين® 80 لتكون 80:20، وتم دمج حمض الأوليك كمُعزز للاختراق. أظهرت الصيغ كفاءة احتواء عالية (حوالي 100%) وسعة تحميل مقبولة (6.34%)، مما يشير إلى إمكاناتها كناقلات دوائية فعالة.
بالإضافة إلى ذلك، قامت الدراسة بتقييم قواعد هلامية مختلفة للصيغ الجلّية في الموقع، بما في ذلك فيتاجيل®، بولوكزمر-407، وكيتوزان، جميعها معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتظهر خصائص التصاق مخاطي ملائمة. أظهرت التقييمات الريولوجية أن الصيغة المعتمدة على فيتاجيل® أظهرت أعلى لزوجة وخصائص مرنة، وهي ضرورية لتمديد وقت الإقامة الأنفي. كشفت دراسات إطلاق الدواء في المختبر أن الصيغ عززت بشكل كبير معدل إطلاق السيلاستازول مقارنةً بالدواء النقي، مع ملاحظة سلوك إطلاق ثنائي الطور. تم وصف حركيات الإطلاق بشكل أفضل بواسطة نموذج كورسماير-بيباس، مما يشير إلى آلية انتشار شبه فيكي. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن CIL-SPAs المطورة وصيغها الجلّية في الموقع هي مرشحات واعدة لنظم توصيل الدواء عبر الأنف.
DOI: https://doi.org/10.3390/gels11020082
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39996625
Publication Date: 2025-01-22
Author(s): Maryana Salamah et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research investigates the development and optimization of cilostazol-loaded spanlastics (CIL-SPA) for enhanced nose-to-brain delivery, addressing the challenges of low solubility, absorption, first-pass metabolism, and adverse effects associated with cilostazol (CIL), a BCS class II antiplatelet agent. The study characterized various formulations, including those loaded into Phytagel® (SPA-PG), Poloxamer-407 (SPA-P407), and chitosan (SPA-CS) gel bases, assessing their colloidal properties, encapsulation efficiency (EE%), mucoadhesive properties, and biopharmaceutical aspects. The optimal formulations demonstrated an average hydrodynamic diameter of less than 300 nm, a polydispersity index (PDI) of less than 0.5, and a zeta potential (ZP) greater than |±30| mV, with an impressive EE% exceeding 99%. In vitro studies indicated that these formulations significantly enhanced CIL flux and cumulative permeability under nose-to-brain conditions compared to the initial CIL, with nearly complete drug release observed within 2 hours.
The findings suggest that the nose-to-brain delivery system for CIL is promising, with the optimized formulation comprising 400 mg of Span® 60, 100 mg of Tween® 80, and 1% w/v oleic acid as a penetration enhancer. The developed in situ gelling formulations exhibited favorable characteristics, including nanosized vesicles, acceptable PDI and ZP values, and high EE% and loading capacity (LC%). These properties are crucial for effective drug delivery, ensuring prolonged residence time in the nasal cavity and improved absorption through the nasal mucosa. Overall, the study concludes that both CIL-SPA and the in situ gelling formulations represent effective drug carriers for nose-to-brain delivery, potentially enhancing the bioavailability of cilostazol.
Introduction
Cerebrovascular diseases, including ischemic stroke and vascular cognitive impairment, are significant contributors to global mortality, ranking as the second leading cause of death worldwide. The treatment of central nervous system (CNS) disorders faces challenges due to physiological barriers like the blood-brain barrier (BBB) and blood-cerebrospinal fluid barrier (BCSFB), which hinder drug delivery. Intranasal administration presents a promising alternative for bypassing these barriers, enhancing drug absorption, and minimizing adverse effects. However, challenges such as rapid mucociliary clearance and particle size affecting drug permeability remain.
This study focuses on the development of cilostazol (CIL), an antiplatelet drug with neuroprotective properties, delivered via cilostazol-loaded spanlastic vesicles (CIL-SPA) incorporated into in situ gelling matrices. These formulations aim to enhance the stability and residence time of CIL in the nasal cavity, thereby improving its bioavailability and absorption through the nasal epithelium. The incorporation of spanlastic systems, which utilize edge activators for improved flexibility, is expected to facilitate targeted delivery to the brain while reducing side effects associated with CIL’s vasodilatory properties. The research aims to characterize and compare these novel formulations to optimize intranasal delivery for enhanced therapeutic outcomes in CNS diseases.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection of materials, including specific reagents and equipment used, as well as the protocols followed to ensure reproducibility and accuracy of results. The methodologies are described in a systematic manner, highlighting any statistical analyses performed to interpret the data.
Additionally, the section may include information on sample sizes, controls, and any specific conditions under which experiments were conducted. This comprehensive approach ensures that the findings can be validated and replicated by other researchers in the field. Overall, the rigor in the methods employed is crucial for the credibility of the study’s conclusions.
Results
The results of the study highlight key parameters influencing the effectiveness of spanlastics for brain targeting, including the average hydrodynamic diameter (Z-average), polydispersity index (PDI), and zeta potential (ZP). The ideal Z-average for optimal brain targeting is between 100 to 200 nm, although nanoparticles under 300 nm can also traverse the olfactory pathway. The PDI values ranged from 0.20 to 0.37, indicating a relatively homogeneous size distribution, while ZP values for CIL-SPAs were negative, ranging from -27.80 to -61.67 mV, suggesting good physical stability. CIL-SPA1 emerged as the optimal formulation due to its low Z-average, narrow size distribution, and high negative ZP, making it suitable for nose-to-brain delivery.
Additionally, the mucoadhesion properties of the formulations were assessed against a sodium hyaluronate solution, revealing that the prepared spanlastics exhibited good mucoadhesive characteristics, essential for prolonging nasal residence time and enhancing absorption. Notably, the SPA-PG formulation demonstrated significant gelation upon contact with nasal fluid, indicating strong mucoadhesive potential, while SPA-CS also showed favorable mucoadhesion despite a weaker gel structure, attributed to the known adhesive properties of chitosan. Overall, the findings support the suitability of CIL-SPA and its in situ gelling formulations for effective nose-to-brain delivery systems.
Discussion
The research discusses the formulation of Cilostazol-Loaded Spanlastic Formulations (CIL-SPAs) using the ethanol injection method, which is favored for its simplicity and reproducibility. The study utilized Span® 60 as a nonionic surfactant due to its optimal hydrophilic-lipophilic balance (HLB) and high encapsulation efficiency, while Tween® 80 served as an edge activator to enhance vesicle flexibility and penetration. The optimal ratio of Span® 60 to Tween® 80 was determined to be 80:20, and oleic acid was incorporated as a penetration enhancer. The formulations demonstrated high encapsulation efficiency (approximately 100%) and acceptable loading capacity (6.34%), indicating their potential as effective drug carriers.
Additionally, the study evaluated various gel bases for the in situ gelling formulations, including Phytagel®, Poloxamer-407, and chitosan, all of which are FDA-approved and exhibit favorable mucoadhesive properties. Rheological evaluations indicated that the Phytagel®-based formulation exhibited the highest viscosity and elastic properties, which are crucial for prolonging nasal residence time. In vitro drug release studies revealed that the formulations significantly enhanced the release rate of Cilostazol compared to the pure drug, with a biphasic release behavior observed. The release kinetics were best described by the Korsmeyer-Peppas model, indicating a quasi-Fickian diffusion mechanism. Overall, the findings suggest that the developed CIL-SPAs and their in situ gel formulations are promising candidates for nasal drug delivery systems.