DOI: https://doi.org/10.1007/s00210-025-04327-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40464943
تاريخ النشر: 2025-06-04
المؤلف: Reham H. Mohyeldin وآخرون
الموضوع الرئيسي: التسمم الكبدي الناتج عن المخدرات والحماية
نظرة عامة
تدرس الدراسة التأثيرات الحامية للكلى لدواء روبيتالدين (RUP) ضد إصابة الكلى الناتجة عن الجنتاميسين (GEN) في ذكور الفئران من نوع ويستار، وهي حالة تؤثر على حوالي 30% من المرضى الذين يتلقون الجنتاميسين لأكثر من أسبوع. استخدمت الأبحاث منهجيات متنوعة، بما في ذلك التحليل النسيجي، واختبارات وظائف الكلى، والاختبارات الكيميائية الحيوية لقياس علامات الإجهاد التأكسدي والسيتوكينات الالتهابية. كشفت النتائج أن إعطاء الجنتاميسين أدى إلى خلل كبير في وظائف الكلى، يتميز بارتفاع مستويات السيروم من السيستاتين C وBUN، وزيادة علامات الإجهاد التأكسدي (MDA)، والسيتوكينات الالتهابية (IL-1β، TNF-α)، إلى جانب تغييرات في التعبير الجيني المرتبط بالاستماتة (زيادة التعبير عن Bax وانخفاض التعبير عن Bcl-2).
على النقيض من ذلك، أدى علاج RUP إلى تخفيف هذه الآثار السلبية بشكل كبير من خلال تقليل الإجهاد التأكسدي والالتهاب، ومنع مسارات NF-κB وcaspase-3، وتعزيز التعبير عن سلسلة الإشارات الحامية Nrf2/HO-1. تشير النتائج إلى أن RUP لا يحمي فقط وظائف الكلى ولكن أيضًا يقدم ميزة استراتيجية عند دمجه مع الجنتاميسين في البيئات السريرية، خاصة للمرضى المعرضين لخطر السمية الكلوية. يدعو المؤلفون إلى إجراء مزيد من الدراسات السريرية لتأكيد هذه النتائج وتحسين بروتوكولات العلاج، مع التأكيد على إمكانية RUP كعامل علاجي في إدارة العدوى مع الحفاظ على صحة الكلى.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث القضية المهمة للسمية الكلوية المرتبطة بمختلف العوامل الطبية، مع التركيز بشكل خاص على أن أكثر من 20% من المرضى الذين يعانون من تلف حاد في الكلى يتعرضون للسمية الكلوية الناتجة عن الأدوية. يُعتبر الجنتاميسين (GEN)، وهو مضاد حيوي من مجموعة الأمينوغليكوزيد يُستخدم عادة لعلاج العدوى الناتجة عن البكتيريا سالبة الجرام، معروفًا بإمكانية التسبب في السمية الكلوية، مع تقديرات تشير إلى أن ما يصل إلى 30% من المرضى الذين يتلقون الجنتاميسين لأكثر من سبعة أيام قد يظهرون تلفًا في الكلى. لا تزال الآليات الكامنة وراء السمية الكلوية الناتجة عن الجنتاميسين مفهومة جزئيًا، لكن تم تحديد الإجهاد التأكسدي والالتهاب والاستماتة كعوامل رئيسية. على وجه التحديد، يزيد الجنتاميسين من إنتاج الأنواع التفاعلية من الأكسجين (ROS) وينشط عامل النسخ النووي كابا B (NF-κB)، الذي ينظم السيتوكينات الالتهابية ويعزز الاستماتة.
كما تؤكد المقدمة على دور عامل تنشيط الصفائح الدموية (PAF) في التوسط في الآثار السامة الكلوية للجنتاميسين، حيث يحفز إنتاج PAF المرتفع NF-κB وعلاماته الالتهابية. على النقيض من ذلك، يتم تسليط الضوء على عامل النسخ E2 المرتبط بالعامل 2 (Nrf2) لدوره الحامي ضد السموم من خلال تنظيم التعبير عن إنزيمات مضادة للأكسدة. تم تقديم روبيتالدين (RUP)، وهو مضاد للهستامين له خصائص حجب مستقبلات PAF، كعامل علاجي محتمل للتخفيف من السمية الكلوية الناتجة عن الجنتاميسين. تهدف الورقة إلى دراسة فعالية RUP في تقليل تلف الكلى من خلال استهداف مسارات PAF والهستامين، وبالتالي معالجة العمليات الالتهابية المعنية في السمية الكلوية المرتبطة بالجنتاميسين.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم استخدام فئران ويستار البيضاء البالغة (180-210 جرام) للتحقيق في تأثيرات العلاجات المختلفة على النتائج الصحية. تم تكييف الفئران في بيئة محكومة مع دورة ضوء/ظلام مدتها 12 ساعة، ودرجة حرارة محفوظة عند 25 ± 2 درجة مئوية، ورطوبة عند 45 ± 5%. تم الحصول على الموافقة الأخلاقية من مركز ديراي للبحث العلمي، مع الالتزام بإرشادات NIH ومعايير ARRIVE (رقم الموافقة: DCSR-010-024-22).
شمل التصميم التجريبي توزيع الفئران عشوائيًا إلى أربع مجموعات، تتكون كل منها من عشرة مواضيع. تضمنت المجموعات مجموعة تحكم تتلقى ماء مقطر، ومجموعة RUP 6 تتلقى RUP بجرعة 6 ملغ/كغ/يوم عن طريق الفم لمدة 14 يومًا، ومجموعة GEN تتلقى حقنًا داخل الصفاق من الجنتاميسين بجرعة 80 ملغ/كغ لمدة 8 أيام متتالية، ومجموعة GEN/RUP 6 التي تتلقى كلا العلاجين، مع إعطاء RUP لمدة 14 يومًا وبدء الجنتاميسين من اليوم السادس لمدة 8 أيام. كانت الجرعة المختارة من RUP مستندة إلى تأثيراتها المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات الموثقة سابقًا، بينما كانت جرعة الجنتاميسين مستندة إلى دراسات تشير إلى قدرتها على التسبب في السمية الكلوية الحادة.
النتائج
في قسم النتائج، تم إجراء جميع المقارنات بالنسبة لمجموعة التحكم السلبية. ومن الجدير بالذكر أن البيانات من مجموعة RUP لم تظهر أي اختلافات كبيرة عند مقارنتها بمجموعة التحكم السلبية، مما يشير إلى عدم وجود تأثير أو تغيير يمكن أن يُعزى إلى علاج RUP. وهذا يوحي بأن تدخل RUP قد لا يكون قد أنتج النتائج المتوقعة في سياق الدراسة.
المناقشة
تدرس الدراسة التأثيرات الحامية للكلى لدواء روبيتالدين (RUP) ضد السمية الكلوية الناتجة عن الجنتاميسين (GEN) في الفئران، مع التركيز على الآليات الجزيئية الكامنة. يُعرف الجنتاميسين، وهو مضاد حيوي من مجموعة الأمينوغليكوزيد يُستخدم على نطاق واسع، بإمكانية التسبب في السمية الكلوية، والتي تظهر من خلال الإجهاد التأكسدي والالتهاب والاستماتة في أنسجة الكلى. تكشف النتائج أن RUP يقلل بشكل كبير من الآثار السلبية للجنتاميسين من خلال تقليل مستويات السيروم من الكرياتينين، ونيتروجين اليوريا في الدم (BUN)، والسيستاتين C، مما يشير إلى تحسين وظائف الكلى. بالإضافة إلى ذلك، أدى إعطاء RUP إلى انخفاض مستويات المالونديالديهايد (MDA) وزيادة أنشطة إنزيمات سوبر أكسيد ديسموتاز (SOD) والكاتالاز، مما يبرز خصائصه المضادة للأكسدة.
من الناحية الآلية، يبدو أن RUP يمارس تأثيراته الحامية من خلال تعديل مسار PAF/NF-κB/caspase-3 وتعزيز مسار الإشارات Nrf2/HO-1. تُظهر الدراسة أن RUP يقلل بشكل كبير من التعبير عن السيتوكينات الالتهابية (IL-1β، TNF-α) وعلامات الاستماتة (Bax، caspase-3 المقطوع) بينما يعزز التعبير عن عوامل مضادة للاستسقاء (Bcl-2) وبروتينات مضادة للأكسدة (HO-1). تشير هذه النتائج إلى أن RUP لا يخفف فقط من الإجهاد التأكسدي والالتهاب ولكن أيضًا يمنع الاستماتة في أنسجة الكلى. يستنتج المؤلفون أن دمج RUP مع الجنتاميسين قد يعزز الفعالية العلاجية مع حماية وظائف الكلى، مما يتطلب مزيدًا من التحقيقات السريرية للتحقق من هذه النتائج وتحسين استراتيجيات العلاج.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00210-025-04327-0
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40464943
Publication Date: 2025-06-04
Author(s): Reham H. Mohyeldin et al.
Primary Topic: Drug-Induced Hepatotoxicity and Protection
Overview
The study investigates the reno-protective effects of rupatadine (RUP) against gentamicin (GEN)-induced renal injury in male Wistar rats, a condition affecting approximately 30% of patients receiving GEN for over a week. The research employed various methodologies, including histopathological analysis, kidney function panels, and biochemical assays to measure oxidative stress markers and inflammatory cytokines. Findings revealed that GEN administration led to significant renal dysfunction, characterized by elevated serum levels of cystatin C and BUN, increased oxidative stress markers (MDA), and pro-inflammatory cytokines (IL-1β, TNF-α), alongside alterations in apoptosis-related gene expression (upregulation of Bax and downregulation of Bcl-2).
Conversely, RUP treatment significantly mitigated these adverse effects by reducing oxidative stress and inflammation, inhibiting the NF-κB and caspase-3 pathways, and promoting the expression of the protective Nrf2/HO-1 signaling cascade. The results suggest that RUP not only protects renal function but also offers a strategic advantage when combined with GEN in clinical settings, particularly for patients at risk of nephrotoxicity. The authors advocate for further clinical studies to confirm these findings and refine treatment protocols, emphasizing RUP’s potential as a therapeutic agent in managing infections while preserving renal health.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significant issue of nephrotoxicity associated with various medicinal agents, particularly highlighting that over 20% of patients with acute renal damage experience drug-induced nephrotoxicity. Gentamicin (GEN), an aminoglycoside antibiotic commonly used to treat infections caused by Gram-negative bacteria, is noted for its potential to induce nephrotoxicity, with estimates suggesting that up to 30% of patients receiving GEN for more than seven days may exhibit renal damage. The mechanisms underlying GEN-induced nephrotoxicity remain partially understood, but oxidative stress, inflammation, and apoptosis are identified as key contributors. Specifically, GEN increases the production of reactive oxygen species (ROS) and activates nuclear factor-kappa B (NF-κB), which regulates pro-inflammatory cytokines and promotes apoptosis.
The introduction also emphasizes the role of platelet-activating factor (PAF) in mediating the nephrotoxic effects of GEN, as elevated PAF production stimulates NF-κB and its inflammatory markers. Conversely, nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) is highlighted for its protective role against toxins by regulating antioxidant enzyme expression. Rupatadine (RUP), an antihistamine with PAF receptor-blocking properties, is introduced as a potential therapeutic agent to mitigate GEN-induced nephrotoxicity. The paper aims to investigate RUP’s effectiveness in attenuating renal damage by targeting the PAF and histamine pathways, thereby addressing the inflammatory processes involved in GEN-related nephrotoxicity.
Methods
In this study, adult male Wistar albino rats (180-210 g) were utilized to investigate the effects of various treatments on health outcomes. The rats were acclimatized in a controlled environment with a 12-hour light/dark cycle, temperature maintained at 25 ± 2 °C, and humidity at 45 ± 5%. Ethical approval was obtained from the Deraya Center for Scientific Research, adhering to NIH guidelines and ARRIVE standards (Approval number: DCSR-010-024-22).
The experimental design involved randomly assigning the rats into four groups, each consisting of ten subjects. The groups included a control group receiving distilled water, a RUP 6 group receiving RUP at a dosage of 6 mg/kg/day orally for 14 days, a GEN group receiving intraperitoneal injections of GEN at 80 mg/kg for 8 consecutive days, and a GEN/RUP 6 group receiving both treatments, with RUP administered for 14 days and GEN starting from day 6 for 8 days. The selected dosage of RUP was based on its previously documented antioxidant and anti-inflammatory effects, while the GEN dosage was informed by studies indicating its potential to induce acute nephrotoxicity.
Results
In the results section, all comparisons were made relative to the negative control group. Notably, the data from the RUP group did not show any significant differences when compared to the negative control, indicating a lack of effect or change attributable to the RUP treatment. This suggests that the RUP intervention may not have produced the expected outcomes in the context of the study.
Discussion
The study investigates the nephroprotective effects of Rupatadine (RUP) against gentamicin (GEN)-induced nephrotoxicity in rats, focusing on the underlying molecular mechanisms. GEN, a widely used aminoglycoside antibiotic, is known for its nephrotoxic potential, which manifests through oxidative stress, inflammation, and apoptosis in renal tissues. The findings reveal that RUP significantly mitigates the adverse effects of GEN by reducing serum levels of creatinine, blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C, indicating improved kidney function. Additionally, RUP administration resulted in decreased levels of malondialdehyde (MDA) and increased activities of superoxide dismutase (SOD) and catalase, highlighting its antioxidant properties.
Mechanistically, RUP appears to exert its protective effects by modulating the PAF/NF-κB/caspase-3 pathway and enhancing the Nrf2/HO-1 signaling pathway. The study demonstrates that RUP significantly reduces the expression of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, TNF-α) and apoptotic markers (Bax, cleaved caspase-3) while promoting the expression of anti-apoptotic factors (Bcl-2) and antioxidant proteins (HO-1). These findings suggest that RUP not only alleviates oxidative stress and inflammation but also inhibits apoptosis in renal tissues. The authors conclude that combining RUP with GEN may enhance therapeutic efficacy while safeguarding renal function, warranting further clinical investigations to validate these results and optimize treatment strategies.