DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-026-03610-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41991716
تاريخ النشر: 2026-04-16
المؤلف: Eric S. Peeples وآخرون
الموضوع الرئيسي: الحمل وتأثير الأدوية
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة العلاقة بين استخدام أدوية مثبطات تخليق الستيرول (SBIM) خلال الحمل وظهور اضطرابات طيف التوحد (ASD) في النسل. باستخدام قاعدة بيانات Epic Cosmos، التي تشمل سجلات الصحة الأمومية والطفولية المرتبطة لأكثر من 6 ملايين ولادة من 2014 إلى 2023، استخدم الباحثون نمذجة خطر كوك لتقييم تأثير وصفات الأمهات لمختلف أدوية SBIM، بما في ذلك أريبيبرازول، أ atorvastatin، وفلوكستين، من بين أدوية أخرى. تشير النتائج إلى أن التعرض لواحد على الأقل من أدوية SBIM خلال الحمل يرتبط بزيادة خطر ASD بمقدار 1.47 مرة (95% CI 1.45-1.49)، مع تصاعد الخطر إلى 2.33 مرة عند وصف أربعة أدوية SBIM أو أكثر.
خلال فترة الدراسة، تم تشخيص 234,971 طفلًا (3.8%) بـ ASD، وكان 15.0% من هؤلاء الأطفال لديهم أمهات تم وصف لهن واحد على الأقل من أدوية SBIM خلال الحمل. ومن الجدير بالذكر أن انتشار وصفات أدوية SBIM بين النساء الحوامل ارتفع بشكل كبير من 4.6% في 2014 إلى 16.8% في 2023. يستنتج المؤلفون أن استخدام أدوية SBIM قد يشكل مخاطر محتملة على تطور الجنين، داعين إلى الحذر في وصف هذه الأدوية للنساء الحوامل، خاصة بالنظر إلى استخدامها الواسع في الولايات المتحدة، مع أكثر من 400 مليون وصفة سنويًا.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الدور الحاسم للكوليسترول في هيكل الخلايا ووظيفتها، خاصة خلال التطور داخل الرحم في الفقاريات. تبرز الانتقال من إمداد الأم بالستيرولات إلى تخليق الجنين للستيرولات حوالي 19-20 أسبوعًا من الحمل، مشددة على أهمية مسار تخليق الستيرول. يمكن أن تؤدي الاضطرابات في هذا المسار، سواء بسبب الطفرات الجينية أو العوامل الخارجية، إلى اضطرابات تطورية مثل متلازمة سميث-ليملي-أوبتس (SLOS)، التي تتميز بالإعاقات الذهنية والتشوهات الناتجة عن الطفرات في جين DHCR7. يقوم هذا الجين بترميز إنزيم مسؤول عن الخطوة النهائية في تخليق الكوليسترول، ويؤدي خلل وظيفته إلى انخفاض مستويات الكوليسترول وتراكم 7-ديهيدروكوليسترول (7-DHC)، وهو مركب مرتبط باضطرابات خلوية متنوعة.
تناقش الورقة أيضًا الزيادة في حدوث اضطرابات طيف التوحد (ASDs) وتقترح وجود رابط محتمل بين استقلاب الكوليسترول وخطر ASD، خاصة في سياق استخدام الأدوية المضادة للاكتئاب من قبل الأمهات خلال الحمل. تشير إلى أن بعض الأدوية، بما في ذلك أريبيبرازول وترازودون، يمكن أن تثبط DHCR7، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات 7-DHC دون وجود طفرات جينية في جين DHCR7. يقترح المؤلفون التحقيق في العلاقة بين التعرض لأدوية مثبطات تخليق الستيرول (SBIMs) وخطر ASD باستخدام قاعدة بيانات كبيرة للسجلات الطبية الإلكترونية، مفترضين أن مثل هذا التعرض قد يزيد من حدوث ASD، بغض النظر عن الاستخدامات العلاجية الأساسية للأدوية.
الطرق
يستعرض قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يوضح المواد المستخدمة، بما في ذلك الكواشف المحددة، والمعدات، وأي عينات بيولوجية، لضمان إمكانية تكرار التجارب. تشمل المنهجية العمليات خطوة بخطوة لجمع البيانات، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، قد يصف القسم الضوابط التجريبية التي تم تنفيذها للتحقق من النتائج وتقليل التحيز. من الضروري أن يتم تأسيس موثوقية النتائج وللسماح للباحثين الآخرين بتكرار الدراسة. بشكل عام، يعد هذا القسم مكونًا أساسيًا من البحث، حيث يوفر الشفافية والدقة للاستفسار العلمي.
النتائج
حللت الدراسة مجموعة من 6,135,213 من أمهات وأطفال من إجمالي 11,991,115 سجلًا مرتبطًا، مع التركيز على الأطفال المولودين في الولايات المتحدة بين 2014 و2023. من بين هؤلاء، تم وصف 699,692 (11%) من الأمهات لواحد على الأقل من الستاتينات أو أي عامل آخر معدل للدهون (SBIM) خلال الحمل. كشفت النتائج عن وجود ارتباط كبير بين وصف أدوية SBIM من قبل الأمهات وزيادة حدوث اضطراب طيف التوحد (ASD) في الأطفال، مع ارتفاع ملحوظ في الخطر مرتبط بعدد أدوية SBIM الموصوفة. على وجه التحديد، كانت نسبة الخطر المعدلة (aHR) لـ ASD 1.47 (1.45-1.49) للأمهات الموصوف لهن واحد على الأقل من أدوية SBIM، وزادت إلى 2.33 (2.09-2.60) لأولئك الموصوف لهن أربعة أدوية SBIM.
أشارت تحليلات الحساسية إلى أن تضمين مؤشر كتلة الجسم للأمهات قبل الحمل وتشخيصات الصحة العقلية خفف قليلاً من aHRs ولكن لم ينفي الارتباط بين أدوية SBIM وخطر ASD. ومن الجدير بالذكر أن aHR لـ كاريبرازين كان الأعلى عند 2.59 (2.23-3.00)، بينما أظهرت الأدوية الأخرى درجات متفاوتة من التأثير. علاوة على ذلك، لم تظهر الأدوية غير SBIM نفس الخطر المرتفع لـ ASD، حيث ظلت aHRs قريبة من 1.0، مما يبرز الارتباط المحدد لأدوية SBIM مع نتائج ASD. تشير هذه النتائج إلى وجود رابط مقلق بين استخدام أدوية SBIM من قبل الأمهات خلال الحمل وخطر ASD في النسل، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في الآليات الأساسية.
المناقشة
تسلط قسم المناقشة في الدراسة الضوء على النتائج المهمة المتعلقة بالعلاقة بين تعرض الأمهات لأدوية مثبطات تخليق الستيرول (SBIMs) خلال الحمل وخطر اضطراب طيف التوحد (ASD) في النسل. تتضمن مجموعة البيانات، المأخوذة من Epic Cosmos، مجموعة كبيرة تمثل ما يقرب من ثلث ولادات الولايات المتحدة على مدى عقد من الزمن، مما يكشف عن اتجاه متزايد في وصف أدوية SBIM خلال الحمل. يثير هذا الارتفاع في الاستخدام مخاوف بشأن النتائج العصبية التنموية المحتملة على المدى الطويل، خاصة وأن تشخيصات ASD تحدث عادةً حوالي أربع سنوات من العمر، مما يشير إلى أن العديد من الأطفال في الدراسة قد لا يكون لديهم تشخيص مؤكد بعد، مما قد يؤدي إلى التقليل من تأثير تعرضهم لأدوية SBIM.
تشير التحليلات إلى أن خطر ASD يرتبط بعدد أدوية SBIM الموصوفة، مع زيادة في نسبة الخطر بمقدار 1.33 لكل SBIM إضافي. يُعزى تباين تأثيرات أدوية SBIM المختلفة إلى آليات عملها المتميزة والحرائك الدوائية. تؤكد الدراسة على إمكانية تفاقم المخاطر بسبب تعدد الأدوية، حيث قد يؤدي الاستخدام المتزامن لعدة أدوية SBIM إلى تأثيرات تضافية على اضطراب تخليق الستيرول. يدعو المؤلفون إلى إعادة تقييم الممارسات السريرية المحيطة بوصفات أدوية SBIM خلال الحمل، مشددين على الحاجة إلى تقييمات شاملة لسلامة الأدوية، وتثقيف مقدمي الرعاية، والنظر في بدائل أكثر أمانًا لتقليل المخاطر على تطور الجنين.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-026-03610-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41991716
Publication Date: 2026-04-16
Author(s): Eric S. Peeples et al.
Primary Topic: Pregnancy and Medication Impact
Overview
This study investigates the association between the use of sterol biosynthesis inhibiting medications (SBIM) during pregnancy and the incidence of autism spectrum disorders (ASD) in offspring. Utilizing the Epic Cosmos database, which includes linked maternal and child health records for over 6 million births from 2014 to 2023, the researchers employed Cox proportional hazard modeling to assess the impact of maternal prescriptions of various SBIMs, including aripiprazole, atorvastatin, and fluoxetine, among others. The findings indicate that exposure to at least one SBIM during pregnancy correlates with a 1.47-fold increase in ASD risk (95% CI 1.45-1.49), with the risk escalating to 2.33-fold when four or more SBIMs are co-prescribed.
Throughout the study period, 234,971 children (3.8%) were diagnosed with ASD, and 15.0% of these children had mothers who were prescribed at least one SBIM during pregnancy. Notably, the prevalence of SBIM prescriptions among pregnant women rose significantly from 4.6% in 2014 to 16.8% in 2023. The authors conclude that the use of SBIMs may pose potential risks to fetal development, urging caution in prescribing these medications to pregnant women, particularly given their widespread use in the U.S., with over 400 million prescriptions annually.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the critical role of cholesterol in cellular structure and function, particularly during intrauterine development in vertebrates. It highlights the transition from maternal supply of sterols to fetal biosynthesis around 19-20 weeks of gestation, emphasizing the importance of the sterol biosynthesis pathway. Disruptions in this pathway, whether due to genetic mutations or external factors, can lead to developmental disorders such as Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS), which is characterized by intellectual disabilities and dysmorphologies resulting from mutations in the DHCR7 gene. This gene encodes an enzyme responsible for the final step in cholesterol synthesis, and its dysfunction leads to reduced cholesterol levels and accumulation of 7-dehydrocholesterol (7-DHC), a compound linked to various cellular disruptions.
The paper also addresses the rising incidence of autism spectrum disorders (ASDs) and suggests a potential link between cholesterol metabolism and ASD risk, particularly in the context of maternal antidepressant use during pregnancy. It notes that certain medications, including aripiprazole and trazodone, can inhibit DHCR7, leading to elevated levels of 7-DHC without genetic mutations in the DHCR7 gene. The authors propose to investigate the association between exposure to sterol biosynthesis inhibiting medications (SBIMs) and ASD risk using a large electronic medical record database, hypothesizing that such exposure could increase ASD incidence, regardless of the medications’ primary therapeutic uses.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the materials used, including specific reagents, equipment, and any biological samples, ensuring reproducibility of the experiments. The methodology encompasses the step-by-step processes for data collection, including any statistical analyses performed to interpret the results.
Additionally, the section may describe the experimental controls implemented to validate findings and minimize bias. It is crucial for establishing the reliability of the results and for allowing other researchers to replicate the study. Overall, this section serves as a foundational component of the research, providing transparency and rigor to the scientific inquiry.
Results
The study analyzed a cohort of 6,135,213 maternal-child dyads from a total of 11,991,115 linked records, focusing on children born in the U.S. between 2014 and 2023. Among these, 699,692 (11%) mothers were prescribed at least one statin or other lipid-modifying agent (SBIM) during pregnancy. The findings revealed a significant association between maternal SBIM prescription and increased cumulative incidence of autism spectrum disorder (ASD) in children, with a notable rise in risk correlating with the number of SBIMs prescribed. Specifically, the adjusted hazard ratio (aHR) for ASD was 1.47 (1.45-1.49) for mothers prescribed at least one SBIM, increasing to 2.33 (2.09-2.60) for those prescribed four SBIMs.
Sensitivity analyses indicated that including maternal prepregnancy BMI and mental health diagnoses slightly attenuated the aHRs but did not negate the association between SBIMs and ASD risk. Notably, the aHR for cariprazine was the highest at 2.59 (2.23-3.00), while other medications showed varying degrees of impact. Furthermore, non-SBIM medications did not exhibit the same elevated risk for ASD, with aHRs remaining close to 1.0, underscoring the specific association of SBIMs with ASD outcomes. These results suggest a concerning link between maternal SBIM use during pregnancy and the risk of ASD in offspring, warranting further investigation into the underlying mechanisms.
Discussion
The discussion section of the study highlights significant findings regarding the association between maternal exposure to Sterol Biosynthesis-Inhibiting Medications (SBIMs) during pregnancy and the risk of Autism Spectrum Disorder (ASD) in offspring. The dataset, derived from Epic Cosmos, encompasses a substantial cohort representing nearly one-third of U.S. births over a decade, revealing an increasing trend in SBIM prescriptions during pregnancy. This rise in utilization raises concerns about potential long-term neurodevelopmental outcomes, particularly as ASD diagnoses typically occur around four years of age, suggesting that many children in the study may not yet have a confirmed diagnosis, potentially underestimating the impact of SBIM exposure.
The analysis indicates that the risk of ASD correlates with the number of SBIMs prescribed, with a hazard ratio increase of 1.33 for each additional SBIM. Variability in the effects of different SBIMs is attributed to their distinct mechanisms of action and pharmacokinetics. The study underscores the potential for polypharmacy to exacerbate risks, as concurrent use of multiple SBIMs may lead to additive effects on sterol biosynthesis disruption. The authors advocate for a reevaluation of clinical practices surrounding SBIM prescriptions during pregnancy, emphasizing the need for comprehensive drug safety assessments, provider education, and consideration of safer alternatives to mitigate risks to fetal development.