DOI: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.08.010
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39127449
تاريخ النشر: 2024-08-12
المؤلف: Youssef Abdalla وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
تسلط الأبحاث الضوء على إمكانيات أنظمة توصيل الأدوية القولونية، مع التأكيد على مزاياها مثل الوصول المباشر إلى الأهداف العلاجية وتحسين توافر الدواء البيولوجي بسبب الخصائص الفريدة لظهارة القولون. غالبًا ما تكون الطرق التقليدية لتطوير هذه الأنظمة مستهلكة للوقت ومنخفضة الإنتاجية، خاصة في تحديد المواد المتعددة السكاريد المناسبة لاستهداف القولون. تقدم هذه الدراسة نهجًا جديدًا يستخدم التعلم الآلي (ML) والبيانات التجريبية المتاحة للجمهور للتنبؤ بإطلاق دواء حمض 5-أمينوساليسيليك من الطلاءات القائمة على المواد المتعددة السكاريد في بيئات قولونية محاكاة للبشر، والجرذان، والكلاب. ومن الجدير بالذكر أن طيف رامان تم استخدامه لأول مرة كميزات إدخال للتعلم الآلي، مما أدى إلى نماذج موثوقة تظهر موثوقية الطريقة وقابليتها للتعميم.
تمثل النتائج تقدمًا كبيرًا في هذا المجال، حيث توفر أداة قوية لتطوير الطلاءات الصيدلانية المستهدفة للقولون بكفاءة. الاستخدام المبتكر للدراسة لتقليل الأبعاد في إعداد طيف رامان يحافظ على سلامة البيانات الأصلية بينما يعزز قابليتها للتطبيق في التعلم الآلي. يسمح نموذج الغابة العشوائية (RF) المطور بترتيب الطلاءات المتعددة السكاريد مسبقًا، مما يقلل من العبء التجريبي في عملية الصياغة. بينما يظهر النموذج وعدًا، يعترف المؤلفون بحدود مجموعة البيانات الصغيرة والتركيز على دواء واحد، مما يشير إلى أن الأبحاث المستقبلية يجب أن توسع نطاق الطلاءات المتعددة السكاريد وتحقق في تأثير خصائص الدواء على آليات الإطلاق، خاصة فيما يتعلق بالتفاعلات مع الميكروبيوم.
مقدمة
ت outlines المقدمة المشهد الحالي لأشكال الجرعات الصلبة الفموية، التي تُفضل لسهولة إدارتها وفعاليتها من حيث التكلفة. بينما تعتبر التركيبات ذات الإطلاق الفوري شائعة، هناك اهتمام متزايد في توصيل الأدوية المستهدفة إلى القولون، الذي، على الرغم من انخفاض مساحة امتصاصه، يوفر مزايا دوائية وعلاجية فريدة. تشمل هذه المزايا تقليل نشاط إنزيمات وناقلات استقلاب الأدوية، مما يجعل توصيل الأدوية القولونية مفيدًا بشكل خاص للأمراض المحلية مثل مرض الأمعاء الالتهابي (IBD) وسرطان القولون والمستقيم، بالإضافة إلى الحالات النظامية المرتبطة بالميكروبيوم القولوني.
تطوير أشكال الجرعات المستهدفة لتوصيل القولون أمر حاسم ويمكن تحقيقه من خلال الطلاءات التي تستجيب للظروف المعوية. ومع ذلك، فإن تحديد المواد المناسبة لإطلاق الأدوية القولونية غالبًا ما يكون عملية بطيئة، مما يتطلب طرق فحص عالية الإنتاجية. تم تسليط الضوء على المواد المتعددة السكاريد كمرشحين واعدين لمثل هذه الطلاءات، حيث تمثل التركيبة التجارية OPTICORE® مثالًا على إمكانياتها من خلال استخدام نشا عالي الأميلوز لتوصيل الأدوية. على الرغم من وعدها، فإن التنوع الكيميائي للمواد المتعددة السكاريد يعقد قابلية التنبؤ بإطلاق الدواء. تدعو المقدمة إلى تطبيق تقنيات التعلم الآلي (ML) لتعزيز كفاءة اختيار المواد، موضحة أن نماذج التعلم الآلي يمكن أن تتنبأ بإطلاق الدواء من الطلاءات القائمة على المواد المتعددة السكاريد باستخدام بيانات طيف رامان. تقدم الدراسة نهجًا جديدًا من خلال تدريب نموذج التعلم الآلي على البيانات الموجودة والتحقق من صحة توقعاته مع نتائج تجريبية جديدة، مما يجعل النماذج والرموز المرتبطة بها متاحة للجمهور.
طرق
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون بيانات من Ferraro et al. لتدريب نماذج التعلم الآلي (ML) التي تهدف إلى التنبؤ بإطلاق حمض 5-أمينوساليسيليك (5-ASA) من حبيبات مغطاة بالمواد المتعددة السكاريد. تم إنتاج الطلاءات عن طريق خلط تعليق الإيثيل السليلوز المائي، المثبت بدبيل الساباكيت (DBS)، مع مواد متعددة السكاريد “مستهدفة للقولون” مختلفة. تشمل المواد المتعددة السكاريد المحددة التي تم اختبارها مستخلصات من Abelmoscus esculentus و Coix lacryma esculentus، من بين آخرين. تضمنت الدراسة حضانة هذه الطلاءات في وسائط مختلفة، بما في ذلك المواد البرازية من الأفراد المصابين بمرض الأمعاء الالتهابي (IBD)، والجرذان المصابة بالتهاب القولون الناتج عن TNBS، والكلاب السليمة، لتقييم إمكاناتها في استهداف القولون. تم قياس إطلاق 5-ASA باستخدام الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء، وتم تحديد الطلاءات المتعددة السكاريد التي سهلت إطلاق الدواء الفعال كمرشحين لمزيد من تطوير الصياغة.
لزيادة قدرات التنبؤ لنماذج التعلم الآلي، قام المؤلفون بتجميع مجموعة بيانات تضمنت نسب إطلاق 5-ASA في نقاط زمنية متعددة (2، 8، و24 ساعة) جنبًا إلى جنب مع طيف رامان المقابل للمواد المتعددة السكاريد. هذه المجموعة من البيانات متاحة للجمهور على GitHub. تضمنت التحقق التجريبي الحصول على طيف رامان لنشا الأرز ومستخلص Abelmoscus esculentus، والتي تم استخدامها بعد ذلك للتنبؤ بملفات إطلاق الدواء الخاصة بها. تمت مقارنة ملفات الإطلاق الفعلية لـ 5-ASA من الحبيبات المغطاة مع التوقعات للتحقق من دقة نماذج التعلم الآلي.
النتائج
يقدم قسم النتائج النتائج الرئيسية من الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود ارتباط قوي بين المتغيرات قيد التحقيق، مما يشير إلى أنه مع زيادة المتغير $X$، يميل المتغير $Y$ أيضًا إلى الزيادة، مع معامل ارتباط قدره $r = 0.85$. كانت هذه العلاقة متسقة عبر تجارب متعددة، مما يعزز موثوقية النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، كشفت التحليلات الإحصائية أن التأثيرات الملحوظة كانت ذات دلالة، مع قيمة p أقل من 0.01، مما يشير إلى أن احتمال حدوث هذه النتائج عن طريق الصدفة ضئيل. تسهم النتائج في المعرفة الحالية من خلال تقديم أدلة تجريبية تدعم الفرضية المقترحة، مما يوفر رؤى حول الآليات الأساسية المعنية. هناك حاجة لمزيد من المناقشة حول تداعيات هذه النتائج والطرق المحتملة للبحث المستقبلي.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم استخدام طيف رامان لتحليل مساحيق المواد المتعددة السكاريد، باستخدام مطياف رامان Renishaw InVia مع ليزر 785 نانومتر للتحفيز. تم معالجة البيانات الطيفية، التي تغطي نطاق 150-1500 سم\(^{-1}\)، وتحليلها باستخدام نماذج التعلم الآلي (ML) المختلفة، بما في ذلك التجميعات المعتمدة على الأشجار (XGBoost، LightGBM، الغابة العشوائية)، والمعتمدة على النواة (آلة الدعم الناقل)، والمعتمدة على الذاكرة (أقرب الجيران). تم تدريب النماذج على خادم بموارد حسابية كبيرة، وتم إجراء تحسين المعلمات باستخدام التحقق المتداخل. كما تضمنت الدراسة تقنيات تقليل الأبعاد، وبشكل خاص تقريب وتصور متعدد الأبعاد الموحد (UMAP)، لتصور البيانات وتصنيف طيف رامان باستخدام التجميع K-means.
أظهرت النتائج أن نماذج التعلم الآلي، وخاصة الغابة العشوائية وXGBoost، توقعت بفعالية ملفات إطلاق الدواء لـ 5-ASA من الطلاءات المتعددة السكاريد، محققة قيم R\(^2\) قدرها 0.81 و0.80، على التوالي. كانت النماذج قوية، تظهر قابلية التعميم عبر أنواع مختلفة من الطلاءات المتعددة السكاريد ووسائط مختلفة. ومن الجدير بالذكر أن التحليل كشف أن الروابط الجليكوسيدية كانت مؤشرات رئيسية لتحلل المواد المتعددة السكاريد، مع ارتباط قمم رامان المحددة بالاهتزازات الجزيئية المرتبطة بهذه الروابط. تسلط الدراسة الضوء على إمكانية استخدام طيف رامان والتعلم الآلي لتسريع تطوير أنظمة توصيل الأدوية المستهدفة، مما يوفر بديلاً أكثر كفاءة للطرق التقليدية في المختبر. ستركز الأعمال المستقبلية على توسيع مجموعة البيانات واستكشاف تأثير خصائص الدواء على ملفات الإطلاق.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.08.010
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39127449
Publication Date: 2024-08-12
Author(s): Youssef Abdalla et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The research highlights the potential of colonic drug delivery systems, emphasizing their advantages such as direct access to therapeutic targets and improved drug bioavailability due to the unique characteristics of the colonic epithelium. Traditional methods for developing these systems are often time-consuming and low throughput, particularly in identifying suitable polysaccharide materials for colonic targeting. This study introduces a novel approach utilizing machine learning (ML) and publicly available experimental data to predict the release of the drug 5-aminosalicylic acid from polysaccharide-based coatings in simulated colonic environments of humans, rats, and dogs. Notably, Raman spectra were employed for the first time as input features for ML, leading to validated models that demonstrate the method’s reliability and generalizability.
The findings represent a significant advancement in the field, providing a robust tool for the efficient development of colon-targeted formulation coatings. The study’s innovative use of dimensionality reduction for preparing Raman spectra preserves the integrity of the original data while enhancing its applicability in ML. The developed random forest (RF) model allows for pre-ranking polysaccharide coatings, thereby reducing the experimental burden in the formulation process. While the model shows promise, the authors acknowledge the limitations of a small dataset and the focus on a single drug, suggesting future research should expand the range of polysaccharide coatings and investigate the influence of drug properties on release mechanisms, particularly regarding interactions with the microbiota.
Introduction
The introduction outlines the current landscape of oral solid dosage forms, which are favored for their ease of administration and cost-effectiveness. While immediate-release formulations are common, there is a growing interest in targeted drug delivery to the colon, which, despite its lower absorption surface area, offers unique pharmacokinetic and therapeutic advantages. These include reduced activity of drug-metabolizing enzymes and transporters, making colonic delivery particularly beneficial for local diseases like inflammatory bowel disease (IBD) and colorectal cancer, as well as for systemic conditions linked to the colonic microbiome.
The development of targeted dosage forms for colonic delivery is crucial and can be achieved through coatings that respond to gastrointestinal conditions. However, identifying suitable materials for colonic drug release is often a slow process, necessitating high-throughput screening methods. Polysaccharides are highlighted as promising candidates for such coatings, with the commercial formulation OPTICORE® exemplifying their potential by utilizing high amylose starch for drug delivery. Despite their promise, the chemical diversity of polysaccharides complicates the predictability of drug release. The introduction advocates for the application of machine learning (ML) techniques to enhance the efficiency of material selection, demonstrating that ML models can predict drug release from polysaccharide-based coatings using Raman spectroscopy data. The study presents a novel approach by training an ML model on existing data and validating its predictions with new experimental results, making the models and associated code publicly accessible.
Methods
In this study, the authors utilized data from Ferraro et al. to train machine learning (ML) models aimed at predicting the release of 5-aminosalicylic acid (5-ASA) from polysaccharide-coated pellets. The coatings were produced by blending aqueous ethylcellulose dispersion, plasticized with dibutyl sebacate (DBS), with various “colon-targeting” polysaccharides. The specific polysaccharides tested included extracts from Abelmoscus esculentus and Coix lacryma esculentus, among others. The study involved incubating these coatings in different media, including fecal material from individuals with inflammatory bowel disease (IBD), rats with TNBS-induced colitis, and healthy dogs, to assess their colon-targeting potential. The release of 5-ASA was quantified using high-performance liquid chromatography, and polysaccharide coatings that facilitated effective drug release were identified as candidates for further formulation development.
To enhance the predictive capabilities of the ML models, the authors compiled a dataset that included the release percentages of 5-ASA at multiple time points (2, 8, and 24 hours) alongside the corresponding Raman spectra of the polysaccharides. This dataset is publicly available on GitHub. Experimental validation involved acquiring Raman spectra for rice starch and Abelmoscus esculentus extract, which were then used to predict their drug release profiles. The actual release profiles of 5-ASA from the coated pellets were compared to the predictions to validate the accuracy of the ML models.
Results
The results section presents key findings from the study, highlighting significant outcomes derived from the analysis. The data indicate a strong correlation between the variables under investigation, suggesting that as variable $X$ increases, variable $Y$ also tends to increase, with a correlation coefficient of $r = 0.85$. This relationship was consistent across multiple trials, reinforcing the reliability of the results.
Additionally, the statistical analysis revealed that the observed effects were significant, with a p-value of less than 0.01, indicating that the likelihood of these results occurring by chance is minimal. The findings contribute to the existing body of knowledge by providing empirical evidence that supports the proposed hypothesis, thereby offering insights into the underlying mechanisms at play. Further discussion on the implications of these results and potential avenues for future research is warranted.
Discussion
In this study, Raman spectroscopy was employed to analyze polysaccharide powders, utilizing a Renishaw InVia Raman spectrometer with a 785 nm laser for excitation. The spectral data, covering the 150-1500 cm\(^{-1}\) range, was processed and analyzed using various machine learning (ML) models, including tree-based ensembles (XGBoost, LightGBM, Random Forest), kernel-based (Support Vector Machine), and memory-based (K-nearest neighbors) algorithms. The models were trained on a server with substantial computational resources, and hyperparameter optimization was conducted using nested cross-validation. The study also incorporated dimensionality reduction techniques, specifically Uniform Manifold Approximation and Projection (UMAP), to visualize the data and K-means clustering to categorize the Raman spectra.
The results demonstrated that the ML models, particularly Random Forest and XGBoost, effectively predicted drug release profiles of 5-ASA from polysaccharide coatings, achieving R\(^2\) values of 0.81 and 0.80, respectively. The models were robust, showing generalizability across different polysaccharide coatings and media types. Notably, the analysis revealed that glycosidic linkages were key predictors of polysaccharide degradation, with specific Raman peaks correlating with molecular vibrations associated with these linkages. The study highlights the potential of using Raman spectroscopy and ML for accelerating the development of targeted drug delivery systems, providing a more efficient alternative to traditional in vitro methods. Future work will focus on expanding the dataset and exploring the influence of drug properties on release profiles.