DOI: https://doi.org/10.33696/immunology.8.251
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42358741
تاريخ النشر: 2026-04-27
المؤلف: Stephen H Safe وآخرون
الموضوع الرئيسي: المستقبلات النووية والإشارات
نظرة عامة
تتميز عائلة NR4A الفرعية من المستقبلات اليتيمة، والتي تشمل NR4A1 (Nur77، TR3)، NR4A2 (Nurr1)، و NR4A3 (Nor1)، بتشابه عالٍ في الأحماض الأمينية في مجالات ارتباط الحمض النووي (DBDs) ومجالات ارتباط الليغاند (LBDs). تم التعرف على هذه المستقبلات في البداية كجينات مبكرة استجابة لعامل نمو الأعصاب. أظهرت الدراسات الحديثة أن مركبات 1,1-Bis(3′-indolyl)-1-(3,5-disubstitutedphenyl)methane (DIM-3,5)، التي يمكن أن ترتبط بكل من NR4A1 و NR4A2، تعمل كعوامل عكسية في خلايا السرطان. من خلال تعطيل هذه المستقبلات المسببة للسرطان، تمنع مركبات DIM-3,5 نمو خلايا السرطان، وبقائها، وهجرتها، وغزوها، بينما تحفز أيضًا الفيروبتوز.
علاوة على ذلك، تم ملاحظة تأثيرات مثبطة مماثلة لمركبات DIM-3,5 على NR4A1 و NR4A2 في خلايا بطانة الرحم، حيث تقوم بتقليل تعبير الجينات المسببة لبطانة الرحم والمسارات المرتبطة بها. تمتد فعالية هذه المركبات الثنائية إلى اللمفاويات المتسللة إلى الورم، حيث يتم التعبير عن كل من NR4A1 و NR4A2 وتلعب دورًا كبيرًا في تنظيم الوظائف المناعية. تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانيات مركبات DIM-3,5 كعوامل علاجية تستهدف مستقبلات NR4A في سياقات مرضية متنوعة.
مقدمة
تستعرض المقدمة الخصائص الهيكلية والوظيفية لعائلة المستقبلات النووية (NR)، والتي تتكون من 48 عامل نسخ ذات بنية معيارية تشمل مجال ارتباط الليغاند C-terminal (LBD)، وظيفة التنشيط-1 (AF-1)، منطقة المفصل، مجال ارتباط الحمض النووي (DBD)، ومجال N-terminal يحتوي على وظيفة التنشيط-2 (AF-2). بينما تشترك هذه المستقبلات في تشابهات في DBD و LBD، تختلف مناطقها N-terminal بشكل كبير. يتم تصنيفها بناءً على التشابهات الهيكلية والليغاندات المعروفة، مع بقاء 12 مستقبلًا مصنفًا كمستقبلات يتيمة بسبب عدم وجود ليغاندات محددة.
تسلط الورقة الضوء على الأبحاث الواسعة حول مستقبلات الهرمونات الستيرويدية، مع التأكيد على أدوارها الحاسمة في التوازن الخلوي والأمراض. تم تطوير معدلات مستقبلات انتقائية (SRMs)، مثل معدلات مستقبلات الاستروجين الانتقائية (SERMs) مثل التاموكسيفين، لاستهداف هذه المستقبلات بتأثيرات تعتمد على السياق. على الرغم من عدم وجود ليغاندات داخلية محددة لمستقبلات النووية اليتيمة، تشير الأدلة الناشئة إلى أدوارها الكبيرة في الحفاظ على التوازن الخلوي في كل من الأمراض السرطانية وغير السرطانية. يهدف التطوير المستمر لمعدلات مستقبلات النووية اليتيمة الانتقائية (SNORMs) إلى توفير خيارات علاجية جديدة لمجموعة متنوعة من الأمراض، مع تحديد العديد من المرشحين الواعدين بالفعل.
مناقشة
في هذه المناقشة، يستكشف المؤلفون أدوار عائلة NR4A الفرعية من المستقبلات النووية، وبشكل خاص NR4A1 و NR4A2، في بيولوجيا السرطان وإمكاناتها كأهداف علاجية. يبرزون أن هذه المستقبلات تظهر أنشطة تعتمد على الليغاند وأخرى مستقلة، تؤثر على عمليات مثل الانتقال من الظهارة إلى الأنسجة المتوسطة (EMT) في سرطان البروستاتا من خلال تعديل مسار Wnt/β-catenin. تؤكد التعليقات على التنوع الهيكلي لليغاندات التي تتفاعل مع NR4A1 و NR4A2، بما في ذلك المنتجات الطبيعية والمركبات الاصطناعية، والتي أظهرت وعدًا في الحماية من مختلف الضغوط الخلوية وفي تثبيط نمو الورم.
يقدم المؤلفون نتائج من مختبرهم حول فعالية مركبات 1,1-bis(3′-indolyl)-1-(3,5-disubstitutedphenyl) methane (DIM-3,5) كمركبات ثنائية NR4A1/NR4A2. أظهرت هذه المركبات نشاطًا مضادًا للورم كبيرًا في نماذج الفئران، حيث منعت نمو الأورام الثديية وأظهرت إمكانات لعلاج بطانة الرحم من خلال تعديل التعبير الجيني المتعلق بـ EMT ومسارات أخرى مسببة لبطانة الرحم. تشير النتائج إلى أن مركبات DIM-3,5 يمكن أن تعمل كعوامل عكسية أو محفزة اعتمادًا على الجين المستهدف، وبالتالي تنظيم المسارات المسببة للسرطان المعتمدة على NR4A بشكل انتقائي. يخلص المؤلفون إلى أن استهداف كل من NR4A1 و NR4A2 في وقت واحد قد يعزز الفعالية العلاجية، على الرغم من الحاجة إلى مزيد من التحقيق لفهم آليات العمل والتفاعلات المحتملة مع NR4A3 بشكل كامل.
DOI: https://doi.org/10.33696/immunology.8.251
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42358741
Publication Date: 2026-04-27
Author(s): Stephen H Safe et al.
Primary Topic: Nuclear Receptors and Signaling
Overview
The NR4A subfamily of orphan receptors, comprising NR4A1 (Nur77, TR3), NR4A2 (Nurr1), and NR4A3 (Nor1), is characterized by high amino acid similarity in their DNA binding domains (DBDs) and ligand binding domains (LBDs). These receptors were initially identified as immediate early genes responsive to nerve growth factor. Recent studies have shown that 1,1-Bis(3′-indolyl)-1-(3,5-disubstitutedphenyl)methane (DIM-3,5) compounds, which can bind both NR4A1 and NR4A2, act as inverse agonists in cancer cells. By inactivating these pro-oncogenic receptors, DIM-3,5 compounds inhibit cancer cell growth, survival, migration, and invasion, while also inducing ferroptosis.
Moreover, similar inhibitory effects of DIM-3,5 ligands on NR4A1 and NR4A2 have been observed in endometriotic cells, where they suppress pro-endometriotic gene expression and associated pathways. The efficacy of these dual ligands extends to tumor-infiltrating lymphocytes, where both NR4A1 and NR4A2 are expressed and play significant roles in regulating immune functions. These findings highlight the potential of DIM-3,5 compounds as therapeutic agents targeting NR4A receptors in various pathological contexts.
Introduction
The introduction outlines the structural and functional characteristics of the nuclear receptor (NR) superfamily, which comprises 48 transcription factors with a modular architecture that includes a C-terminal ligand binding domain (LBD), activation function-1 (AF-1), a hinge region, a DNA binding domain (DBD), and an N-terminal domain containing activation function-2 (AF-2). While these receptors share similarities in their DBD and LBD, their N-terminal regions vary significantly. They are classified based on structural similarities and known endogenous ligands, with 12 receptors remaining classified as orphan receptors due to the absence of identified ligands.
The paper highlights the extensive research on steroid hormone receptors, emphasizing their critical roles in cellular homeostasis and disease. Selective receptor modulators (SRMs), such as selective estrogen receptor modulators (SERMs) like tamoxifen, have been developed to target these receptors with context-dependent effects. Despite the lack of identified endogenous ligands for orphan nuclear receptors, emerging evidence suggests their significant roles in maintaining cellular homeostasis in both cancer and non-cancer diseases. The ongoing development of selective nuclear orphan receptor modulators (SNORMs) aims to provide new therapeutic options for various diseases, with several promising candidates already identified.
Discussion
In this discussion, the authors explore the roles of the NR4A subfamily of nuclear receptors, specifically NR4A1 and NR4A2, in cancer biology and their potential as therapeutic targets. They highlight that these receptors exhibit both ligand-dependent and independent activities, influencing processes such as epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in prostate cancer through modulation of the Wnt/β-catenin pathway. The commentary emphasizes the structural diversity of ligands that interact with NR4A1 and NR4A2, including natural products and synthetic compounds, which have shown promise in protecting against various cellular stressors and in inhibiting tumor growth.
The authors present findings from their laboratory on the efficacy of 1,1-bis(3′-indolyl)-1-(3,5-disubstitutedphenyl) methane (DIM-3,5) compounds as dual NR4A1/NR4A2 ligands. These compounds demonstrated significant anti-tumor activity in mouse models, inhibiting mammary tumor growth and showing potential for treating endometriosis by modulating gene expression related to EMT and other pro-endometriotic pathways. The results indicate that DIM-3,5 ligands can act as inverse agonists or agonists depending on the target gene, thereby selectively regulating NR4A-mediated oncogenic pathways. The authors conclude that targeting both NR4A1 and NR4A2 simultaneously may enhance therapeutic efficacy, although further investigation is needed to fully elucidate the mechanisms of action and potential interactions with NR4A3.