DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2025.1689026
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41480102
تاريخ النشر: 2025-12-17
المؤلف: Zhenyun Du
الموضوع الرئيسي: الميكروبيوم المعوي والصحة
نظرة عامة
يتناول القسم العلاقة المعقدة بين ميكروبات الأمعاء وأحماض الصفراء في تنظيم التمثيل الغذائي للمضيف، لا سيما في سياق الأمراض القلبية الأيضية (CMDs) مثل السكري، السمنة، مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD)، والأمراض القلبية الوعائية. تلعب أحماض الصفراء دورًا محوريًا في مسببات CMD من خلال تنشيط مستقبلات FXR النووية ومُستقبلات TGR5 الغشائية، التي تؤثر على التمثيل الغذائي للجلوكوز والدهون، وتعدل الالتهاب، وتؤثر على الوظائف الوعائية. تستعرض المراجعة النتائج الحديثة حول إشارات أحماض الصفراء وتفاعلاتها مع المسارات الأيضية والمناعية، وتقييم آليات المرض والمرشحين العلاجيين المحتملين المستهدفة لهذه المسارات.
في الختام، بينما يقدم تعديل التمثيل الغذائي لأحماض الصفراء إمكانيات علاجية كبيرة، لا تزال هناك تحديات في التطبيق السريري بسبب قضايا مثل انتقائية المستقبلات، والآثار الجانبية، والتباين الفردي في الاستجابة. تعقد ثنائية إشارات أحماض الصفراء استخدامها العلاجي، حيث قد تحسن بعض المسارات المعلمات الأيضية بينما تفاقم حالات مثل تصلب الشرايين. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تطوير أنظمة توصيل مستهدفة، وتوضيح الآليات الخاصة بالأعضاء، وتعديل العقد التنظيمية الرئيسية بدقة لاستعادة التوازن الأيضي المناعي. بالإضافة إلى ذلك، يبرز انتشار الدراسات البشرية الارتباطية الحاجة إلى تحقيقات آلية لإقامة علاقات سببية والتحقق من الأهداف العلاجية، مع تقديم نهج متعدد الأوميات طريقًا نحو علاجات قلبية أيضية أكثر تخصيصًا.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الزيادة المتصاعدة في انتشار الأمراض القلبية الأيضية (CMDs) على مستوى العالم، بما في ذلك السمنة، داء السكري من النوع الثاني (T2DM)، مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD)، ومرض القلب الوعائي التصلبي (ASCVD)، والتي تشكل معًا تحديات كبيرة للصحة العامة. مع تأثر أكثر من 537 مليون فرد بـ T2DM وNAFLD التي تؤثر على 25-30% من السكان، يتم التعرف بشكل متزايد على دور اختلال ميكروبات الأمعاء ومستقلباتها، لا سيما أحماض الصفراء، كعامل حاسم في مسببات CMD. أحماض الصفراء، التي تُركب من الكوليسترول، ضرورية لاستحلاب الدهون وتنظيم التمثيل الغذائي، حيث تؤثر على مسارات مثل إشارات FXR وTGR5 التي تحكم التمثيل الغذائي للدهون، وتوازن الجلوكوز، وإنفاق الطاقة، مما يؤثر بدوره على حالات مثل تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم.
تؤكد المقدمة أيضًا على التفاعل الثنائي الاتجاه بين أحماض الصفراء وميكروبات الأمعاء، حيث يمكن أن تؤدي التغيرات الميكروبية إلى تغيير تركيب أحماض الصفراء وإشارات المستقبلات، مما يساهم في CMDs. تظهر الاستراتيجيات الصيدلانية التي تستهدف مسارات أحماض الصفراء، بما في ذلك استخدام مثبطات أحماض الصفراء ومنشطات المستقبلات، وعدًا في تقليل المخاطر القلبية الوعائية وتحسين الصحة الأيضية. إن فهم التفاعل المعقد بين أحماض الصفراء وميكروبات الأمعاء أمر بالغ الأهمية لتطوير أساليب علاجية مبتكرة للأمراض القلبية الأيضية. سيتناول القسم التالي الآليات التنظيمية لاستتباب التمثيل الغذائي لأحماض الصفراء، من التركيب إلى الدورة المعوية الكبدية.
مناقشة
يسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على العلاقة المعقدة بين أحماض الصفراء (BAs)، وميكروبات الأمعاء، وتعديل المناعة، لا سيما في سياق الأمراض القلبية الأيضية (CMDs). يتم تركيب BAs من الكوليسترول في الكبد، وتخضع لدورة معوية كبدية، وهي عملية تتأثر بشكل كبير بميكروبات الأمعاء. تعتبر هذه الدورة حاسمة للحفاظ على التوازن الأيضي، حيث يتم إعادة امتصاص وإعادة تدوير حوالي 95% من أحماض الصفراء. يمكن أن تؤدي الاضطرابات في ميكروبات الأمعاء إلى تغيير تركيب أحماض الصفراء، مما يؤدي إلى اختلال في التمثيل الغذائي والمناعة، لا سيما من خلال نشاط إنزيم هيدروكسي أحماض الصفراء (BSH). يعمل مستقبل الفارنيسويد X (FXR) كمنظم رئيسي لتركيب أحماض الصفراء ونقلها، منسقًا المسارات الأيضية في الكبد والأمعاء، بينما يقوم مستقبل أحماض الصفراء المرتبط بالبروتين G 1 (TGR5) بدورهم في التمثيل الغذائي للطاقة والاستجابات المناعية.
يتناول القسم أيضًا الأدوار المزدوجة لأحماض الصفراء في المناعة التكيفية والفطرية. تؤثر مستقلبات أحماض الصفراء المحددة على تمايز خلايا T وB واستقطاب البلعميات، مع تداعيات على الاستجابات الالتهابية في CMDs. على سبيل المثال، يمكن أن تعزز بعض أحماض الصفراء المسارات المضادة للالتهابات، بينما يمكن أن تفاقم أخرى، مثل حمض الديوكسيكوليك (DCA)، الالتهاب من خلال تنشيط إنزيم NLRP3. إن التفاعل بين أحماض الصفراء وميكروبات الأمعاء أمر حاسم في تنظيم استتباب الكوليسترول وتكوين تصلب الشرايين، حيث يمكن أن يؤدي اختلال التمثيل الغذائي لأحماض الصفراء إلى زيادة الالتهاب الوعائي وتقدم تصلب الشرايين. يتم مناقشة الإمكانيات العلاجية لاستهداف مسارات أحماض الصفراء، بما في ذلك المحفزات FXR وTGR5، جنبًا إلى جنب مع الحاجة إلى عوامل أكثر انتقائية وعلاجات موجهة نحو الميكروبات لاستعادة استتباب أحماض الصفراء وتحسين الصحة الأيضية. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توضيح الأدوار الآلية لأحماض الصفراء في CMDs وتطوير تدخلات مستهدفة للتخفيف من آثارها السلبية مع تعزيز خصائصها المفيدة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2025.1689026
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41480102
Publication Date: 2025-12-17
Author(s): Zhenyun Du
Primary Topic: Gut microbiota and health
Overview
The section discusses the intricate relationship between gut microbiota and bile acids in regulating host metabolism, particularly in the context of cardio-metabolic diseases (CMDs) such as diabetes, obesity, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and cardiovascular diseases. Bile acids play a pivotal role in CMD pathogenesis by activating nuclear receptor FXR and membrane receptor TGR5, which influence glucose and lipid metabolism, modulate inflammation, and affect vascular functions. The review synthesizes recent findings on bile acid signaling and its interactions with metabolic and immune pathways, evaluating disease mechanisms and potential therapeutic candidates targeting these pathways.
In conclusion, while modulation of bile acid metabolism presents significant therapeutic potential, challenges remain in clinical application due to issues such as receptor selectivity, adverse effects, and individual variability in response. The duality of bile acid signaling complicates its therapeutic use, as certain pathways may improve metabolic parameters while exacerbating conditions like atherosclerosis. Future research should focus on developing targeted delivery systems, elucidating organ-specific mechanisms, and precisely modulating key regulatory nodes to restore metabolic-immune balance. Additionally, the predominance of correlative human studies highlights the need for mechanistic investigations to establish causal relationships and validate therapeutic targets, with multi-omics approaches offering a pathway to more personalized cardiometabolic therapies.
Introduction
The introduction highlights the escalating global prevalence of cardiometabolic diseases (CMDs), including obesity, type 2 diabetes mellitus (T2DM), nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), which collectively pose significant public health challenges. With over 537 million individuals affected by T2DM and NAFLD impacting 25-30% of the population, the role of gut microbiota dysbiosis and its metabolites, particularly bile acids, is increasingly recognized as a critical factor in CMD pathogenesis. Bile acids, synthesized from cholesterol, are essential for lipid emulsification and metabolic regulation, influencing pathways such as FXR and TGR5 signaling that govern lipid metabolism, glucose homeostasis, and energy expenditure, thereby affecting conditions like atherosclerosis and hypertension.
The introduction further emphasizes the bidirectional interaction between bile acids and gut microbiota, where microbial shifts can alter bile acid synthesis and receptor signaling, contributing to CMDs. Pharmacological strategies targeting bile acid pathways, including the use of bile acid sequestrants and receptor activators, show promise in reducing cardiovascular risks and improving metabolic health. Understanding the complex interplay between bile acids and gut microbiota is crucial for developing innovative therapeutic approaches for CMDs. The subsequent section will delve into the regulatory mechanisms of bile acid metabolic homeostasis, from synthesis to enterohepatic circulation.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the intricate relationship between bile acids (BAs), gut microbiota, and immune modulation, particularly in the context of cardiometabolic diseases (CMDs). BAs, synthesized from cholesterol in the liver, undergo enterohepatic circulation, a process significantly influenced by gut microbiota. This circulation is crucial for maintaining metabolic balance, as approximately 95% of bile acids are reabsorbed and recycled. Disruptions in gut microbiota can alter bile acid composition, leading to metabolic and immune dysregulation, particularly through the activity of bile salt hydrolase (BSH). The farnesoid X receptor (FXR) serves as a key regulator of bile acid synthesis and transport, coordinating metabolic pathways in the liver and intestine, while the G protein-coupled bile acid receptor 1 (TGR5) mediates their roles in energy metabolism and immune responses.
The section further elaborates on the dual roles of bile acids in adaptive and innate immunity. Specific bile acid metabolites influence T and B cell differentiation and macrophage polarization, with implications for inflammatory responses in CMDs. For instance, certain bile acids can promote anti-inflammatory pathways, while others, like deoxycholic acid (DCA), can exacerbate inflammation through NLRP3 inflammasome activation. The interplay between bile acids and gut microbiota is critical in regulating cholesterol homeostasis and atherogenesis, where dysregulated bile acid metabolism can lead to increased vascular inflammation and atherosclerotic progression. The therapeutic potential of targeting bile acid pathways, including FXR and TGR5 agonists, is discussed, alongside the need for more selective agents and microbiota-directed therapies to restore bile acid homeostasis and improve metabolic health. Future research should focus on elucidating the mechanistic roles of bile acids in CMDs and developing targeted interventions to mitigate their adverse effects while enhancing their beneficial properties.