DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2024.1345349
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38510107
تاريخ النشر: 2024-03-06
المؤلف: Sophia-Marie Hartmann وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تسلط هذه القسم من ورقة البحث الضوء على الدور الهام للالتهاب العصبي، وخاصة الذي تتوسطه خلايا الدبق، في الاضطرابات التنموية العصبية مثل الفصام. ويؤكد على وظيفة الميكروغليا، وهي الخلايا المناعية الفطرية الرئيسية في الدماغ، في تحسين المشابك خلال التطور المبكر ومشاركتها في اللدونة المشبكية في مرحلة البلوغ. تشير الورقة إلى أن عوامل الخطر للفصام، بما في ذلك التأثيرات الوراثية والبيئية، قد تؤدي إلى زيادة تنشيط الميكروغليا، وزيادة مستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، وتنشيط الانفلامازوم، مما يساهم في حالة التهاب عصبي شائعة بين الأفراد المتأثرين.
تؤكد المراجعة على الأهمية المرضية لفقدان المشابك في الفصام، المنسوبة إلى الإزالة المفرطة للمشابك بواسطة الميكروغليا المنشطة، مما يؤثر بشكل خاص على الخلايا العصبية الغلوتاماتية. تدعو إلى استكشاف أعمق لتفاعلات الميكروغليا-الخلايا العصبية، مدعومة بمختلف الدراسات التي تستخدم أنسجة الدماغ بعد الوفاة، وتقنيات التصوير، ونماذج الحيوانات، وزراعة خلايا جذعية مستحثة متعددة القدرات (iPSC) المأخوذة من المرضى. علاوة على ذلك، تناقش الورقة إمكانية العلاجات المضادة للالتهابات لتخفيف الأعراض الإيجابية والسلبية والمعرفية المرتبطة بالفصام، مما يقترح طريقًا واعدًا للتدخل العلاجي.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث اضطرابات طيف الفصام (SCZ)، مع تسليط الضوء على تعقيدها وتنوعها كأمراض نفسية عصبية تظهر عادة في أواخر المراهقة. يتم تصنيف الأعراض إلى ثلاثة مجالات: الأعراض الإيجابية (مثل الهلوسات، الأوهام)، الأعراض السلبية (مثل فقدان المتعة، الانسحاب الاجتماعي)، والأعراض المعرفية (مثل العجز في الانتباه والذاكرة). كشفت تصويرات الدماغ الهيكلية عن تغييرات كبيرة، مثل انخفاض حجم المادة الرمادية في المناطق الجبهية، بينما تشير الدراسات الخلوية إلى تغييرات في علامات المشابك والتغصنات، بالإضافة إلى تنظيم غير سليم لإشارات الناقلات العصبية التي تشمل الدوبامين، الغلوتامات، وGABA.
علاوة على ذلك، تؤكد المقدمة على الدور الناشئ للالتهاب العصبي في SCZ، وخاصة مشاركة الميكروغليا، التي تعتبر جزءًا أساسيًا من استجابة الدماغ المناعية. تدعم الأدلة على زيادة الالتهاب من خلال ارتفاع مستويات السيتوكينات والعوامل الكيميائية المؤيدة للالتهابات في المرضى، بالإضافة إلى دراسات تصوير PET التي تظهر زيادة نشاط الميكروغليا في القشرة الجبهية. وهذا يشير إلى أن العمليات الالتهابية العصبية قد تسهم بشكل كبير في الفيزيولوجيا المرضية لـ SCZ وغيرها من الاضطرابات النفسية العصبية.
مناقشة
في مناقشة وظائف الميكروغليا في كل من الدماغ النامي والبالغ، يتم تسليط الضوء على أن الميكروغليا، وهي خلايا المناعة الفطرية في الدماغ، تلعب دورًا حاسمًا في مراقبة بيئة الدماغ والاستجابة للالتهابات والعدوى من خلال إفراز سيتوكينات مثل IL-6 وTNF-α. خلال التطور ما بعد الولادة المبكر، تكون الميكروغليا ضرورية لتقليم المشابك، وهي عملية يتم فيها القضاء على المشابك الزائدة لتحسين الدوائر العصبية، مدعومة ببروتينات المكمل التي تحدد المشابك إما للحفاظ عليها أو إزالتها. في الفصام (SCZ)، يتم الإشارة إلى التغيرات في نشاط الميكروغليا والاتصالات المشبكية كعوامل مرتبطة بالفيزيولوجيا المرضية للمرض، مع أدلة تشير إلى أن الميكروغليا المهيأة قد تسهم في تقليم مشبكي غير طبيعي، قد يتفاقم بسبب عوامل الخطر الوراثية أو الضغوطات في مرحلة الطفولة.
كشفت الدراسات بعد الوفاة والتصوير العصبي عن زيادة كثافة الميكروغليا وتغيرات في الشكل في مرضى SCZ، خاصة في مناطق مثل القشرة الجبهية والحصين. تشير هذه الدراسات إلى وجود علاقة بين تنشيط الميكروغليا والعمليات الالتهابية، مع ارتباط مستويات مرتفعة من علامات الالتهاب مثل IL-6 بشدة الأعراض. بالإضافة إلى ذلك، حددت الدراسات الوراثية ارتباطات بين SCZ والجينات المرتبطة بالمناعة، بما في ذلك تلك المشاركة في نظام المكمل، الذي يعتبر حاسمًا لتقليم المشابك. لقد أوضحت نماذج الحيوانات، وخاصة نماذج تنشيط المناعة الأمومية (MIA)، دور الالتهاب في SCZ، مما يظهر أن تنشيط الميكروغليا يمكن أن يؤدي إلى عجز عصبي واضطرابات سلوكية. بشكل عام، فإن التفاعل بين الميكروغليا والخلايا العصبية أمر حاسم لفهم الآليات الكامنة وراء SCZ وقد يوجه استراتيجيات علاجية مستقبلية تستهدف الالتهاب العصبي.
القيود
تستند قيود أنظمة النماذج في المختبر، خاصة في سياق دراسة الفصام (SCZ)، بشكل أساسي إلى الاعتماد على نماذج القوارض وتقنية خلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات (iPSC). بينما تشترك القوارض في 95% من التشابه الجيني مع البشر، فإن تعقيد دماغها، خاصة في القشرة، أقل بكثير، مما قد يعيق النمذجة الدقيقة للحالات العصبية البشرية (Boroviak et al., 2018). بالإضافة إلى ذلك، فإن غياب متغيرات جينية محددة، مثل الأشكال A وB من جين C4 في القوارض، يشكل تحديات لدراسة تقليم المشابك ذات الصلة بـ SCZ (Yilmaz et al., 2021). تتطلب التباينات الفطرية بين المرضى أحجام عينات كبيرة لالتقاط التأثيرات المحددة للمرض، وغالبًا ما تظهر أنواع الخلايا المستمدة من iPSC خصائص غير ناضجة تشبه المراحل الجنينية أو الجنينية (Doss and Sachinidis, 2019).
للتغلب على هذه القيود، قد تستفيد الأبحاث المستقبلية من استخدام الأعضاء الدماغية ثلاثية الأبعاد (3D)، التي تقدم نضجًا وتعقيدًا أكبر مقارنة بنماذج iPSC التقليدية ثنائية الأبعاد (2D). يمكن أن تعيد هذه الأعضاء تمثيل تطور الدماغ بشكل أفضل وتسمح بالتحقيق في الاختلافات الخاصة بنوع الخلايا بين الأنسجة المأخوذة من المرضى المصابين بـ SCZ والأشخاص الأصحاء. ومع ذلك، لا يزال التحدي الملحوظ هو غياب الميكروغليا، التي تعتبر ضرورية لدراسة العمليات الالتهابية العصبية، حيث إنها تنشأ من الأنسجة الميزودرمية ولا تتطور بشكل تلقائي في الأعضاء المستمدة من الأديم الظاهر (Gomez Perdiguero et al., 2015). بينما أفادت بعض الدراسات بتوليد أعضاء تحتوي على الميكروغليا من خلال التمايز غير الموجه، فإن هذه العملية تؤدي إلى تباين في وجود الميكروغليا وتوزيعها (Zhang et al., 2023). بشكل عام، تمثل نماذج الأعضاء المستمدة من iPSC ثلاثية الأبعاد طريقًا واعدًا لتحقيقات أكثر ملاءمة من الناحية الفسيولوجية في الالتهاب وتفاعلات الخلايا العصبية-الميكروغليا في SCZ.
DOI: https://doi.org/10.3389/fncel.2024.1345349
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38510107
Publication Date: 2024-03-06
Author(s): Sophia-Marie Hartmann et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
This section of the research paper highlights the significant role of neuroinflammation, particularly mediated by glial cells, in neurodevelopmental disorders such as schizophrenia. It emphasizes the function of microglia, the brain’s primary innate immune cells, in synaptic refinement during early development and their involvement in synaptic plasticity in adulthood. The paper notes that risk factors for schizophrenia, including genetic and environmental influences, may lead to heightened microglial activation, increased levels of proinflammatory cytokines, and the activation of the inflammasome, contributing to a neuroinflammatory state that is prevalent in affected individuals.
The review underscores the pathological significance of synaptic loss in schizophrenia, attributed to the excessive removal of synapses by activated microglia, particularly impacting glutamatergic neurons. It calls for a deeper exploration of microglia-neuron interactions, supported by various studies utilizing post-mortem brain tissues, imaging techniques, animal models, and patient-derived induced pluripotent stem cell (iPSC) cultures. Furthermore, the paper discusses the potential of anti-inflammatory treatments to mitigate the positive, negative, and cognitive symptoms associated with schizophrenia, suggesting a promising avenue for therapeutic intervention.
Introduction
The introduction of the research paper discusses schizophrenia spectrum disorders (SCZ), highlighting their complexity and heterogeneity as neuropsychiatric diseases that typically emerge in late adolescence. Symptoms are categorized into three domains: positive symptoms (e.g., hallucinations, delusions), negative symptoms (e.g., anhedonia, social withdrawal), and cognitive symptoms (e.g., deficits in attention and memory). Structural brain imaging has revealed significant changes, such as reduced gray matter volume in prefrontal regions, while cellular studies indicate alterations in synaptic and dendritic markers, as well as dysregulated neurotransmitter signaling involving dopamine, glutamate, and GABA.
Furthermore, the introduction emphasizes the emerging role of neuroinflammation in SCZ, particularly the involvement of microglia, which are integral to the brain’s immune response. Evidence of increased inflammation is supported by elevated levels of pro-inflammatory cytokines and chemokines in patients, along with PET imaging studies that show heightened microglial activity in the prefrontal cortex. This suggests that neuroinflammatory processes may contribute significantly to the pathophysiology of SCZ and other neuropsychiatric disorders.
Discussion
In the discussion of microglial functions in both the developing and adult brain, it is highlighted that microglia, the brain’s innate immune cells, play a crucial role in monitoring the brain environment and responding to inflammation and infections through the release of cytokines like IL-6 and TNF-α. During early postnatal development, microglia are essential for synaptic pruning, a process where excess synapses are eliminated to refine neuronal circuits, facilitated by complement proteins that mark synapses for either preservation or removal. In schizophrenia (SCZ), alterations in microglial activity and synaptic connections are implicated in the disease’s pathophysiology, with evidence suggesting that primed microglia may contribute to aberrant synaptic pruning, potentially exacerbated by genetic risk factors or early life stressors.
Post-mortem studies and neuroimaging have revealed increased microglial density and altered morphology in SCZ patients, particularly in regions such as the prefrontal cortex and hippocampus. These studies indicate a correlation between microglial activation and inflammatory processes, with elevated levels of inflammatory markers like IL-6 linked to symptom severity. Additionally, genetic studies have identified associations between SCZ and immune-related genes, including those involved in the complement system, which is crucial for synaptic pruning. Animal models, particularly maternal immune activation (MIA) models, have further elucidated the role of inflammation in SCZ, demonstrating that microglial activation can lead to neuronal deficits and behavioral abnormalities. Overall, the interplay between microglia and neurons is critical for understanding the mechanisms underlying SCZ and may inform future therapeutic strategies targeting neuroinflammation.
Limitations
The limitations of in vitro model systems, particularly in the context of studying schizophrenia (SCZ), are primarily rooted in the reliance on rodent models and induced pluripotent stem cell (iPSC) technology. While rodents share a 95% genomic similarity with humans, their brain complexity, especially in the cortex, is significantly lower, which may hinder the accurate modeling of human neurological conditions (Boroviak et al., 2018). Additionally, the absence of specific genetic variants, such as the A and B isoforms of the C4 gene in rodents, poses challenges for studying synaptic pruning relevant to SCZ (Yilmaz et al., 2021). The inherent variability among patients necessitates large sample sizes to capture disease-specific effects, and iPSC-derived cell types often exhibit immature characteristics akin to embryonic or fetal stages (Doss and Sachinidis, 2019).
To overcome these limitations, future research may benefit from utilizing three-dimensional (3D) brain organoids, which offer enhanced maturity and complexity compared to traditional two-dimensional (2D) iPSC models. These organoids can better replicate brain development and allow for the investigation of cell type-specific differences between control and SCZ patient-derived tissues. However, a notable challenge remains the absence of microglia, which are essential for studying neuroinflammatory processes, as they originate from mesodermal tissue and do not spontaneously develop in ectoderm-derived organoids (Gomez Perdiguero et al., 2015). While some studies have reported the generation of organoids with microglia through unguided differentiation, this process results in variability in microglial presence and distribution (Zhang et al., 2023). Overall, 3D iPSC-derived organoid models represent a promising avenue for more physiologically relevant investigations into inflammation and neuron-microglia interactions in SCZ.