DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08426-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39814891
تاريخ النشر: 2025-01-15
المؤلف: Masataka Amisaki وآخرون
الموضوع الرئيسي: IL-33، ST2، ومسارات ILC
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام نماذج فئران متنوعة، بما في ذلك C57BL/6 (WT، CD45.2)، C57BL/6 CD45.1، Il1rl1 -/- (نقص ST2)، و Il33 -/-, من بين آخرين. تم وصف سلالات محددة مثل Ltb fl/fl و Ltbr -/- سابقًا، بينما تم الحصول على فئران Il7r cre/+ Rora fl/fl و Nmur1 icre-eGFP Rosa LSL-DTR من المتعاونين. تضمنت التصميم التجريبي عبور فئران Ltb fl/fl مع Nmur1 icre-eGFP و Il7r cre/+ لإنتاج متغيرات Nmur1 icre-iGFP Ltb fl/fl و Il7r cre/+ Ltb fl/fl. تم الحصول على فئران خالية من الجراثيم من منشأة جنتوبيوتيك في مركز وايل كورنيل الطبي.
للتجارب، تم مطابقة الفئران التي تتراوح أعمارها بين 6-14 أسبوعًا من حيث العمر والجنس، وتم استخدام التوزيع العشوائي لمجموعات العلاج، مع ضمان إجراء ما لا يقل عن تجربتين مستقلتين لتحقيق القوة. تم تحديد أحجام العينات دون حسابات قوة رسمية. تم تربية جميع الفئران والحفاظ عليها في منشأة خالية من مسببات الأمراض المحددة، واتبعت الأبحاث المعايير الأخلاقية كما هو موضح من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوانات المؤسسية (IACUC) في مركز ميموريال سلوان كيترينغ للسرطان (MSK).
نقاش
في هذه الدراسة، يحقق المؤلفون في دور IL-33 في تعزيز الهياكل اللمفاوية الثانوية (TLSs) داخل سرطان الغدة البنكرياسية القنوي (PDAC)، وهو نوع من الأورام يتميز بكثافة منخفضة من TLSs. وُجد أن تعبير IL-33 يرتبط إيجابيًا مع توقيعات النسخ الخاصة بـ TLS عبر عدة مجموعات PDAC وأنواع أورام أخرى. ومن الجدير بالذكر أن الكثافات الأعلى من خلايا المناعة التي تعبر عن IL-33 داخل TLSs كانت مرتبطة بتحسين بقاء المرضى. باستخدام نموذج فئران PDAC، أظهر المؤلفون أن IL-33 ضروري لكل من اللمفوجينيسيس التلقائي والمحفز بالالتهاب، كما يتضح من عدم قدرة الفئران التي تفتقر إلى IL-33 على تشكيل TLSs استجابةً لتنشيط مستقبل LTβ.
توضح الدراسة أيضًا الآليات الخلوية التي تكمن وراء تشكيل TLS الذي يتوسطه IL-33، حيث تحدد مجموعة محددة من خلايا اللمفوية الفطرية KLRG1+ من النوع 2 (ILC2s) التي تتوسع استجابةً لـ IL-33 وتعبر عن اللمفوتوكسين (LT)، وهو عامل رئيسي لتكوين TLS. أدى استنفاد ILC2s إلى تقليل كبير في تشكيل TLS، مما يشير إلى دورها الحاسم في هذه العملية. بالإضافة إلى ذلك، تسلط الأبحاث الضوء على القدرة المهاجرة لـ KLRG1+ ILC2s من الأمعاء إلى الأورام، مما يقترح دائرة من الأمعاء إلى الدم يتم تعديلها بواسطة ميكروبيوتا الأمعاء و PDAC. تقترح النتائج أن تعزيز إشارات IL-33 قد يكون استراتيجية علاجية جديدة لتحسين الاستجابات المناعية في سرطان البنكرياس، مع إظهار الأشكال المهندسة من IL-33 وعدًا في توسيع تجمعات ILC2 وتحفيز TLSs، وبالتالي السيطرة المحتملة على نمو الورم.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08426-5
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39814891
Publication Date: 2025-01-15
Author(s): Masataka Amisaki et al.
Primary Topic: IL-33, ST2, and ILC Pathways
Methods
In this study, various mouse models were utilized, including C57BL/6 (WT, CD45.2), C57BL/6 CD45.1, Il1rl1 -/- (ST2 deficient), and Il33 -/-, among others. Specific strains such as Ltb fl/fl and Ltbr -/- were previously characterized, while Il7r cre/+ Rora fl/fl and Nmur1 icre-eGFP Rosa LSL-DTR mice were sourced from collaborators. The experimental design involved crossing Ltb fl/fl mice with Nmur1 icre-eGFP and Il7r cre/+ mice to generate Nmur1 icre-iGFP Ltb fl/fl and Il7r cre/+ Ltb fl/fl variants. Germ-free mice were obtained from the gnotobiotic facility at Weill Cornell Medical Center.
For the experiments, 6-14-week-old mice were age and sex matched, and random assignment to treatment groups was employed, ensuring at least two independent experiments were conducted for robustness. Sample sizes were determined without formal power calculations. All mice were bred and maintained in a specific-pathogen-free facility, and the research adhered to ethical standards as outlined by the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
Discussion
In this study, the authors investigate the role of IL-33 in promoting tertiary lymphoid structures (TLSs) within pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), a tumor type characterized by a low density of TLSs. The expression of IL-33 was found to correlate positively with TLS transcriptional signatures across multiple PDAC cohorts and other tumor types. Notably, higher densities of IL-33-expressing immune cells within TLSs were associated with improved patient survival. Using a PDAC mouse model, the authors demonstrated that IL-33 is essential for both spontaneous and inflammation-induced lymphoneogenesis, as evidenced by the inability of IL-33-deficient mice to form TLSs in response to LTβ receptor activation.
The study further elucidates the cellular mechanisms underlying IL-33-mediated TLS formation, identifying a specific population of KLRG1+ innate lymphoid cells type 2 (ILC2s) that expand in response to IL-33 and express lymphotoxin (LT), a key factor for TLS neogenesis. Depletion of ILC2s significantly reduced TLS formation, indicating their critical role in this process. Additionally, the research highlights the migratory capacity of KLRG1+ ILC2s from the gut to tumors, suggesting a gut-blood circuit modulated by gut microbiota and PDAC. The findings propose that enhancing IL-33 signaling could be a novel therapeutic strategy for improving immune responses in pancreatic cancer, with engineered forms of IL-33 showing promise in expanding ILC2 populations and inducing TLSs, thereby potentially controlling tumor growth.