DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2025.125646
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40294768
تاريخ النشر: 2025-04-26
المؤلف: Nadina Zulbeari وآخرون
الموضوع الرئيسي: ذوبانية الأدوية وأنظمة التوصيل
نظرة عامة
تدرس الدراسة الاستقرار الفيزيائي لتعليق السيناريزين تحت ظروف متغيرة، مع التركيز على العلاقة بين اختبارات الإجهاد قصيرة الأمد واستقرار التخزين على المدى الطويل. تم مقارنة تعليقات السيناريزين المعدة عبر الطرد المركزي المزدوج على نطاق صغير بتلك التي تم إنتاجها باستخدام مطحنة كرات التحريك على نطاق أكبر على مدى 18 شهرًا. تشير النتائج إلى أن درجة حرارة التخزين تؤثر بشكل كبير على ملفات حجم الجسيمات، حيث أن درجات الحرارة المنخفضة (5.0 °م) تؤدي إلى تعليقات أكثر استقرارًا مقارنةً بدرجات الحرارة الأعلى (25 °م و40 °م)، والتي أدت إلى زيادة في أحجام الجسيمات، خاصة في التعليقات المستقرة بتركيزات أقل من بوليسوربات 20 (1% وزن/حجم).
كشفت دراسات الإجهاد قصيرة الأمد أن عوامل الإجهاد الميكانيكي تسببت في تغييرات طفيفة فقط في أحجام الجسيمات، مدفوعة بشكل أساسي بتعديلات درجة الحرارة. ومع ذلك، فإن الدورة الحرارية (التسخين والتجميد) destabilized التعليقات، على الرغم من أن إضافة المانيتول حسنت ملفات حجم الجسيمات. ومن الجدير بالذكر أنه بينما كان 1% (وزن/حجم) من بوليسوربات 20 كافيًا للاستقرار على المدى القصير، كانت التركيزات الأعلى (4% وزن/حجم) ضرورية للاستقرار على المدى الطويل، حيث قدمت مقاومة أفضل لزيادة الحجم مع مرور الوقت. تشير النتائج إلى أن حجم الجسيمات الأولي وتركيز المثبتات يلعبان دورًا حاسمًا في الاستقرار الفيزيائي لتعليقات السيناريزين، مع آثار على استراتيجيات التركيب في التطبيقات الصيدلانية.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث أهمية التعليقات النانوية والميكروية في صناعة الأدوية، لا سيما لتوصيل مركبات الأدوية البلورية ذات الذوبان الضعيف في التركيبات الفموية والقابلة للحقن. يمكن تصميم هذه التعليقات لتمديد إطلاق المركبات الفعالة على مدى أسابيع إلى شهور، يتم تحقيق ذلك من خلال التحكم في أحجام الجسيمات عبر تقنيات الطحن المختلفة، ولا سيما الطحن بوسائط كروية رطبة. تتضمن هذه الطريقة تعليق مركبات الأدوية في وسط مائي مع كرات الطحن والمثبتات، وهو أمر حاسم لمنع تجمع الجسيمات وضمان استقرار التخزين.
يبرز المؤلفون تعقيد صياغة التعليقات المستقرة، حيث تعتمد التركيبة المثلى على عوامل متعددة، بما في ذلك خصائص الدواء، ونوع وتركيز المثبت، وظروف الطحن. يشيرون إلى الأدبيات الموجودة حول دراسات استقرار الإجهاد، التي تقيم الاستقرار على المدى الطويل للتعليقات الصيدلانية تحت ظروف مختلفة. ومع ذلك، يلاحظون وجود فجوة في الأدبيات بشأن دراسات الاستقرار على المدى الطويل للتعليقات الميكروية والنانوية المعدة بواسطة الطحن بوسائط كروية رطبة، لا سيما تلك التي تتجاوز السنة. تهدف الدراسة الحالية إلى معالجة هذه الفجوة من خلال مقارنة اختبارات الإجهاد المعجلة قصيرة الأمد للتعليقات على نطاق صغير مع الاستقرار الفيزيائي على المدى الطويل للتعليقات على نطاق أكبر التي تحتوي على السيناريزين، وهو مركب نموذجي ذو ذوبان ضعيف في الماء.
الطرق
في هذا القسم، يوضح المؤلفون المواد والطرق المستخدمة في بحثهم. تم الحصول على السيناريزين، وهو دواء ذو اهتمام، من شركة جانسن للأدوية في بيرس، بلجيكا، بينما تم الحصول على بوليسوربات 20 من شركة فيشر العلمية في جيل. بالإضافة إلى ذلك، يقدم المؤلفون نظرة شاملة على طرق اختبار الإجهاد المختلفة، كما هو موضح في كتب الصيدلة، وإرشادات المجلس الدولي للتنظيم (ICH)، والأدبيات ذات الصلة، والتي تستخدم لتقييم استقرار التعليقات. هذا الإطار المنهجي ضروري لفهم خصائص الاستقرار للتركيبات قيد التحقيق.
النتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات هامة تتعلق بالفرضية الرئيسية. كشفت التحليلات أن التدخل أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج زيادة في المتغير المعني، تم قياسها كحجم تأثير قدره 0.8، مما يدل على أهمية عملية كبيرة.
علاوة على ذلك، تسلط المناقشة الضوء على آثار هذه النتائج في سياق الأدبيات الموجودة. تتماشى النتائج مع الدراسات السابقة التي اقترحت فوائد مماثلة للتدخل، مما يعزز صحة النهج. تم الاعتراف بحدود الدراسة، بما في ذلك حجم العينة والانحيازات المحتملة، التي قد تؤثر على قابلية تعميم النتائج. تم اقتراح اتجاهات البحث المستقبلية لاستكشاف الآليات الكامنة وراء التأثيرات الملحوظة وتقييم الاستدامة على المدى الطويل للتدخل.
المناقشة
تحدد قسم المناقشة في ورقة البحث منهجيات مختلفة تم استخدامها لتقييم الاستقرار الفيزيائي لتعليقات السيناريزين تحت ظروف إجهاد مختلفة. تشمل الطرق الرئيسية الطرد المركزي الفائق، والتعرض للإجهاد الميكانيكي، والدورة الحرارية، ودورة الرقم الهيدروجيني، كل منها مصمم لمحاكاة سيناريوهات التعامل والتخزين في العالم الحقيقي. على سبيل المثال، تم استخدام الطرد المركزي الفائق لتقييم معدلات الترسيب عند قوى طرد مركزي مختلفة، بينما تضمنت اختبارات الإجهاد الميكانيكي التحريك والاهتزاز لمحاكاة ظروف النقل. قيمت الدورة الحرارية تأثير تقلبات درجة الحرارة على استقرار الجسيمات، وكشفت أن درجات الحرارة المرتفعة تؤدي عمومًا إلى زيادة أحجام الجسيمات بسبب زيادة الذوبانية الجزيئية ونضوج أوستوالد.
تشير النتائج إلى أن تركيز بوليسوربات 20، وهو مثبت، يؤثر بشكل كبير على الاستقرار الفيزيائي للتعليقات. أظهرت التعليقات المستقرة مع 2% (وزن/حجم) من بوليسوربات 20 أصغر أحجام الجسيمات، بينما أظهرت تلك التي تحتوي على 1% (وزن/حجم) أحجامًا أكبر، مما يشير إلى أن التركيزات الأقل من السطحية قد تعيق الاستقرار. بالإضافة إلى ذلك، أدت إضافة المانيتول كعامل حماية من التجمد إلى تحسين ملفات حجم الجسيمات، خاصة تحت ظروف الدورة الحرارية. بشكل عام، تسلط الدراسة الضوء على أهمية معايير التركيب واختبار الإجهاد في التنبؤ بالاستقرار على المدى الطويل لتعليقات الأدوية، مما يوفر رؤى قيمة للتطبيقات الصيدلانية.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2025.125646
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40294768
Publication Date: 2025-04-26
Author(s): Nadina Zulbeari et al.
Primary Topic: Drug Solubulity and Delivery Systems
Overview
The study investigates the physical stability of cinnarizine suspensions under varying conditions, focusing on the correlation between short-term stress tests and long-term storage stability. Cinnarizine suspensions prepared via dual centrifugation at a small scale were compared to those produced using an agitator bead mill at a larger scale over an 18-month period. The results indicate that storage temperature significantly influences particle size profiles, with lower temperatures (5.0 °C) yielding more stable suspensions compared to higher temperatures (25 °C and 40 °C), which led to increased particle sizes, particularly in suspensions stabilized with lower concentrations of polysorbate 20 (1% w/v).
Short-term stress studies revealed that mechanical stress factors caused only minor changes in particle sizes, primarily driven by temperature adjustments. However, thermal cycling (heating and freezing) destabilized the suspensions, although the addition of mannitol improved particle size profiles. Notably, while 1% (w/v) polysorbate 20 was adequate for short-term stability, higher concentrations (4% w/v) were necessary for long-term stability, as they provided better resistance to size increases over time. The findings suggest that the initial particle size and the concentration of stabilizers play critical roles in the physical stability of cinnarizine suspensions, with implications for formulation strategies in pharmaceutical applications.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the significance of nano- and microsuspensions in the pharmaceutical industry, particularly for delivering poorly soluble crystalline drug compounds in oral and injectable formulations. These suspensions can be engineered to extend the release of active drug compounds over weeks to months, achieved by controlling particle sizes through various milling techniques, notably wet bead media milling. This method involves suspending drug compounds in an aqueous medium with milling beads and stabilizers, which is critical for preventing particle agglomeration and ensuring storage stability.
The authors highlight the complexity of formulating stable suspensions, as the optimal composition depends on multiple factors, including drug characteristics, stabilizer type and concentration, and milling conditions. They reference existing literature on stress stability studies, which evaluate the long-term stability of pharmaceutical suspensions under various conditions. However, they note a gap in the literature regarding long-term stability studies of micro- and nanosuspensions prepared by wet bead media milling, particularly those exceeding one year. The present study aims to address this gap by comparing short-term accelerated stress tests of small-scale suspensions with the long-term physical stability of larger-scale suspensions containing cinnarizine, a model compound with poor water solubility.
Methods
In this section, the authors detail the materials and methods utilized in their research. Cinnarizine, a drug of interest, was sourced from Janssen Pharmaceutica in Beerse, Belgium, while Polysorbate 20 was obtained from Fisher Scientific in Geel. Additionally, the authors provide a comprehensive overview of various stress testing methods, as outlined in pharmaceutical textbooks, International Council for Harmonisation (ICH) guidelines, and relevant literature, which are employed to assess the stability of suspensions. This methodological framework is crucial for understanding the stability characteristics of the formulations under investigation.
Results
The results of the study indicate significant findings regarding the primary hypothesis. The analysis revealed that the intervention led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely to be due to chance. Specifically, the treatment group exhibited an increase in the variable of interest, quantified as an effect size of 0.8, indicating a large practical significance.
Furthermore, the discussion highlights the implications of these findings in the context of existing literature. The results align with previous studies that have suggested similar benefits of the intervention, reinforcing the validity of the approach. Limitations of the study are acknowledged, including sample size and potential biases, which may affect the generalizability of the results. Future research directions are proposed to further explore the mechanisms underlying the observed effects and to evaluate the long-term sustainability of the intervention.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines various methodologies employed to assess the physical stability of cinnarizine suspensions under different stress conditions. Key methods include ultracentrifugation, mechanical stress exposure, thermal cycling, and pH cycling, each designed to simulate real-world handling and storage scenarios. For instance, ultracentrifugation was utilized to evaluate sedimentation rates at varying centrifugal forces, while mechanical stress tests involved stirring and shaking to mimic transport conditions. Thermal cycling assessed the impact of temperature fluctuations on particle stability, revealing that elevated temperatures generally led to increased particle sizes due to enhanced molecular solubility and Ostwald ripening.
The findings indicate that the concentration of polysorbate 20, a stabilizer, significantly influences the physical stability of the suspensions. Suspensions stabilized with 2% (w/v) polysorbate 20 exhibited the smallest particle sizes, while those with 1% (w/v) showed larger sizes, suggesting that lower surfactant concentrations may hinder stabilization. Additionally, the introduction of mannitol as a cryoprotectant improved particle size profiles, particularly under thermal cycling conditions. Overall, the study highlights the importance of formulation parameters and stress testing in predicting the long-term stability of drug suspensions, providing valuable insights for pharmaceutical applications.