DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2026.1630783
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41660514
تاريخ النشر: 2026-01-23
المؤلف: Jie Tao وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات وأدوية الأمراض العصبية
نظرة عامة
تستكشف هذه الدراسة آثار مستخلص الأسيتات الإيثيلية من *Gastrodia elata* (EEGE) على الخرف الوعائي (VD) وتوضح آلياته الأساسية. تم إنشاء نموذج خنازير تجريبية للخرف الوعائي باستخدام طريقة انسداد الأوعية الدموية الثنائية، مدعومة بنموذج في المختبر للإقفار الدماغي من خلال نقص الأكسجين والجلوكوز في خلايا HT22. استخدمت الأبحاث اختبارات سلوكية، وELISA، وتحليل شبكة متكامل، ونهج مشترك للميتابولوميات والترانسكريبتوميات لاستكشاف الآليات، مع التحقق من النتائج الرئيسية عبر Western blot.
أشارت النتائج إلى أن EEGE عزز بشكل كبير الوظيفة الإدراكية في خنازير VD، حيث حددت التحليلات المتكاملة TNF وIGF1 كأهداف رئيسية. ومن الجدير بالذكر أن المستقلبات Parishin A وp-hydroxybenzaldehyde تم إعطاؤها الأولوية للتقييم الإضافي. أظهر EEGE أنه يقلل من السيتوكينات الالتهابية IL-6 وTNF-α وIL-1β من خلال تعديل محور إشارة IGF1-TREM2 ومسار AMPK-SIRT1-FoxO1-NF-κB. تستنتج الدراسة أن التأثيرات العصبية الواقية لـ EEGE في VD مرتبطة بتنظيم هذه المسارات، مما يبرز إمكاناته كعامل علاجي للخرف الوعائي من خلال آلياته متعددة الأهداف والمسارات.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث الخرف الوعائي (VD)، وهو متلازمة ضعف إدراكي كبير ناتجة عن الأمراض الوعائية الدماغية، والتي تؤثر على حوالي 15% من مرضى الخرف وتعتبر النوع الثاني الأكثر انتشارًا من الخرف. إن معدل حدوث VD في ارتفاع ملحوظ، خاصة بين الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا في الصين، حيث وصل إلى 2.44%، مع توقعات تشير إلى تضاعف الحالات بحلول عام 2050. غالبًا ما يكون ضعف الإدراك في المراحل المبكرة من VD طفيفًا وصعب الكشف عنه، لكنه يتفاقم تدريجيًا، مما يؤدي إلى أعراض بارزة وتأثيرات كبيرة على جودة حياة المرضى، بالإضافة إلى الأعباء الاجتماعية.
تشمل خيارات العلاج الحالية لـ VD بشكل أساسي مثبطات الكولينستراز والأدوية غير الكولينيرجية، والتي، على الرغم من تقديم بعض الفوائد، ترتبط بآثار جانبية كبيرة وفعالية محدودة على المدى الطويل. وبالتالي، هناك حاجة ملحة لبدائل علاجية أكثر أمانًا وفعالية. لقد ظهرت الطب الصيني التقليدي، وخاصة *Gastrodia elata* (GE)، كمرشح واعد بسبب خصائصه العلاجية متعددة الأهداف. لقد أظهر GE تأثيرات واقية عصبيًا وقدرته على تحسين الأعراض المتعلقة بنقص إمدادات الدم الدماغي. يتم تسليط الضوء على مستخلص الأسيتات الإيثيلية من GE (EEGE) لإمكاناته في تحسين إصابة الدماغ الإقفارية من خلال آليات مثل تعزيز التمثيل الغذائي للطاقة والحماية من موت الخلايا العصبية. ومع ذلك، لا تزال الآليات المحددة التي قد تمنع وتعالج بها EEGE الخرف الوعائي غير مفهومة بشكل كافٍ، مما يستدعي مزيدًا من البحث. تقترح الورقة استخدام نهج تكاملي يجمع بين الميتابولوميات والترانسكريبتوميات لتوضيح الآليات المعقدة لـ EEGE في سياق علاج الخرف الوعائي.
طرق البحث
في هذه الدراسة، تم استخدام 60 من ذكور الفئران من نوع Sprague-Dawley، تم الحصول عليها من شركة Beijing SPF Technology Co., Ltd. وتم إيواؤها في ظروف بيئية خاضعة للرقابة. حصلت الأبحاث على موافقة أخلاقية من لجنة الأخلاقيات الحيوانية بجامعة يوننان للطب الصيني (رقم الموافقة: R-062019039)، مما يضمن الامتثال لإرشادات المعاهد الوطنية للصحة. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على خلايا عصبية الفئران الحصيني (HT22) من شركة Shanghai Meiyan Biotechnology Co., Ltd.
تم الحصول على الدواء التجريبي، GE، من شركة Yunnan Huide Pharmaceutical Co., Ltd. وتم التحقق من أصالته من قبل الأستاذ المساعد ين زيلي. تضمنت التحضير سحق GE وإعادة غليه مع الإيثانول عدة مرات، تلاه استخراج باستخدام الأسيتات الإيثيلية للحصول على EEGE بعد التجفيف تحت الفراغ. تضمنت التقييمات في المختبر تقسيم خلايا HT22 إلى مجموعات تحكم، وOGD، ومجموعات تم إعطاؤها الدواء. تم إنشاء نموذج OGD عن طريق تعريض الخلايا لوسيط DMEM خالي من السكر مدعوم بمادة ثنائي الصوديوم لمدة ساعتين، مع إعطاء الدواء قبل 24 ساعة من علاج OGD.
النتائج
تكشف نتائج الدراسة عن نتائج مهمة من كل من التحليلات الميتابولومية والترانسكريبتومية التي أجريت على فئران الخرف الوعائي (VD) المعالجة بـ EEGE. تم تحديد ما مجموعه 36 مستقلبًا، مما أدى إلى استرجاع 942 هدفًا ميتابوليًا و1,238 هدفًا متعلقًا بالمرض. أسفر تقاطع الجينات المعبر عنها بشكل مختلف عن هدفين رئيسيين، TNF وIGF1. أشارت حسابات طاقة الربط إلى تفاعلات مواتية بين المستقلبات وهذه الأهداف، حيث أظهرت جميع المستقلبات المختبرة نشاط ربط جيد (طاقة الربط < -5.0 kcal/mol). أظهر التحليل الميتابولومي تمييزًا واضحًا في الحالات الأيضية بين مجموعة المعالجة بـ EEGE ومجموعة نموذج VD، كما يتضح من نتائج PCA وOPLS-DA (R² = 0.99، Q² = 0.897). تم تحديد ما مجموعه 453 مستقلبًا معبرًا عنه بشكل مختلف، مع 173 مرتفعًا و280 منخفضًا. شملت المستقلبات البارزة الإينوزين وS-nitrosoglutathione. سلط تحليل إثراء المسار الضوء على المسارات الأيضية الرئيسية مثل تمثيل الكربون. بالإضافة إلى ذلك، كشف التحليل الترانسكريبتومي عن 96 جينًا معبرًا عنه بشكل مختلف في أدمغة الفئران المعالجة، مع تحديد مسارات مهمة، بما في ذلك مسار إشارة TNF وتفاعلات السيتوكين-مستقبل السيتوكين، مما يبرز التأثيرات العصبية الواقية لـ EEGE.
المناقشة
ت outlines قسم المناقشة في ورقة البحث الاستكشاف المنهجي للآليات التي تتدخل بها التركيبة العشبية EEGE (مستخلص الجينسنغ Euphorbiae Erythraea) في الخرف الوعائي (VD) من خلال تحليل المستقلبات والتعبير الجيني. تستخدم الدراسة نهجًا مزدوجًا، مستفيدة من نماذج حية وفي المختبر، بما في ذلك نموذج الفئران لانسداد الأوعية الدموية الثنائية ونموذج تلف خلايا HT22 الناتج عن نقص الأكسجين والجلوكوز. تشير النتائج إلى أن EEGE ومستقلباته النشطة لها تأثيرات وقائية وعلاجية كبيرة على VD، مما يوفر أساسًا نظريًا لتطبيق الطب الصيني التقليدي في البيئات السريرية.
تحدد الأبحاث ما مجموعه 987 مستقلبًا في EEGE، مع التركيز على المركبات الرئيسية الواقية عصبيًا مثل Parishin A وp-hydroxybenzaldehyde. تكشف التقييمات الدوائية أن إعطاء EEGE يحسن بشكل كبير الوظيفة العصبية وتدفق الدم الدماغي في فئران VD، كما يتضح من تقليل أوقات الهروب في متاهة مورس المائية وتحسين النتائج النسيجية في أنسجة الدماغ. علاوة على ذلك، تسلط التحليلات المتكاملة للترانسكريبتوميات والميتابولوميات الضوء على العلاقات بين تعبيرات الجينات والمستقلبات، لا سيما ضمن المسارات المتعلقة بالالتهاب والحماية العصبية، مما يشير إلى أن EEGE قد تعدل السيتوكينات الالتهابية ومسارات الإشارة مثل IGF1-TREM2 وAMPK-SIRT1-FoxO1-NF-κB. تؤكد هذه النتائج على إمكانات EEGE كاستراتيجية علاجية لإدارة VD، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في تطبيقاته السريرية.
DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2026.1630783
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41660514
Publication Date: 2026-01-23
Author(s): Jie Tao et al.
Primary Topic: Neurological Disease Mechanisms and Treatments
Overview
This study investigates the effects of the ethyl acetate extract of *Gastrodia elata* (EEGE) on vascular dementia (VD) and elucidates its underlying mechanisms. A VD rat model was created using the two-vessel occlusion method, complemented by an in vitro model of cerebral ischemia through oxygen-glucose deprivation in HT22 cells. The research employed behavioral tests, ELISA, integrated network analysis, and combined metabolomic and transcriptomic approaches to explore the mechanisms, with key findings validated via Western blot.
Results indicated that EEGE significantly enhanced cognitive function in VD rats, with integrated analyses identifying TNF and IGF1 as key targets. Notably, the metabolites Parishin A and p-hydroxybenzaldehyde were prioritized for further assessment. EEGE was shown to downregulate pro-inflammatory cytokines IL-6, TNF-α, and IL-1β by modulating the IGF1-TREM2 signaling axis and the AMPK-SIRT1-FoxO1-NF-κB pathway. The study concludes that EEGE’s neuroprotective effects in VD are linked to its regulation of these pathways, highlighting its potential as a therapeutic agent for VD through its multi-target and multi-pathway mechanisms.
Introduction
The introduction of the research paper discusses vascular dementia (VD), a significant cognitive impairment syndrome resulting from cerebrovascular diseases, which affects approximately 15% of dementia patients and is the second most prevalent type of dementia. The incidence of VD is notably rising, particularly among individuals over 60 in China, where it has reached 2.44%, with projections indicating a quadrupling of cases by 2050. Early-stage cognitive impairment in VD is often subtle and challenging to detect, but it progressively worsens, leading to pronounced symptoms and substantial impacts on patients’ quality of life, as well as societal burdens.
Current treatment options for VD primarily include cholinesterase inhibitors and non-cholinergic medications, which, while providing some benefits, are associated with significant side effects and limited long-term efficacy. Consequently, there is a pressing need for safer and more effective therapeutic alternatives. Traditional Chinese medicine, particularly Gastrodia elata (GE), has emerged as a promising candidate due to its multi-targeted therapeutic properties. GE has demonstrated neuroprotective effects and the ability to improve symptoms related to insufficient cerebral blood supply. The ethyl acetate extract of GE (EEGE) is highlighted for its potential in ameliorating ischemic brain injury through mechanisms such as enhancing energy metabolism and protecting against neuronal apoptosis. However, the specific mechanisms by which EEGE may prevent and treat VD remain inadequately understood, necessitating further research. The paper proposes employing an integrative approach combining metabolomics and transcriptomics to elucidate the complex mechanisms of EEGE in the context of VD treatment.
Methods
In this study, 60 male Sprague-Dawley rats were utilized, sourced from Beijing SPF Technology Co., Ltd., and housed under controlled environmental conditions. The research received ethical approval from the Animal Ethics Committee of Yunnan University of Chinese Medicine (Approval number: R-062019039), ensuring compliance with National Institutes of Health guidelines. Additionally, mouse hippocampal neuronal cells (HT22) were obtained from Shanghai Meiyan Biotechnology Co., Ltd.
The experimental drug, GE, was procured from Yunnan Huide Pharmaceutical Co., Ltd. and verified for authenticity by Associate Professor Yin Zili. The preparation involved crushing GE and refluxing it with ethanol multiple times, followed by extraction with ethyl acetate to yield EEGE after vacuum-drying. In vitro assessments involved grouping HT22 cells into control, OGD, and drug-administered groups. The OGD model was established by exposing cells to a sugar-free DMEM medium supplemented with sodium dithionite for 2 hours, with drug administration occurring 24 hours prior to the OGD treatment.
Results
The results of the study reveal significant findings from both metabolomic and transcriptomic analyses conducted on vascular dementia (VD) rats treated with EEGE. A total of 36 metabolites were identified, leading to the retrieval of 942 metabolite targets and 1,238 disease-related targets. The intersection of differentially expressed genes yielded two key targets, TNF and IGF1. Binding energy calculations indicated favorable interactions between the metabolites and these targets, with all screened metabolites exhibiting good binding activity (binding energy < -5.0 kcal/mol). Metabolomic analysis demonstrated a clear distinction in metabolic states between the EEGE-treated group and the VD model group, as evidenced by PCA and OPLS-DA results (R² = 0.99, Q² = 0.897). A total of 453 differentially expressed metabolites were identified, with 173 upregulated and 280 downregulated. Notable metabolites included inosine and S-nitrosoglutathione. Pathway enrichment analysis highlighted key metabolic pathways such as carbon metabolism. Additionally, transcriptomic analysis revealed 96 differentially expressed genes in the brains of treated rats, with significant pathways identified, including the TNF signaling pathway and cytokine-cytokine receptor interactions, underscoring the neuroprotective effects of EEGE.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the systematic exploration of the mechanisms by which the herbal formulation EEGE (Euphorbiae Erythraea Ginseng Extract) intervenes in vascular dementia (VD) through the analysis of metabolites and gene expression. The study employs a dual approach, utilizing both in vivo and in vitro models, including a rat model of two-vessel obstruction and an HT22 cell damage model induced by oxygen-glucose deprivation. The findings indicate that EEGE and its active metabolites have significant preventive and therapeutic effects on VD, providing a theoretical basis for the application of traditional Chinese medicine in clinical settings.
The research identifies a total of 987 metabolites in EEGE, with a focus on key neuroprotective compounds such as Parishin A and p-hydroxybenzaldehyde. Pharmacological evaluations reveal that EEGE administration significantly improves neurological function and cerebral blood flow in VD rats, as evidenced by reduced escape latencies in the Morris water maze and improved histological outcomes in brain tissue. Furthermore, integrated analyses of transcriptomics and metabolomics highlight correlations between gene and metabolite expressions, particularly within pathways related to inflammation and neuroprotection, suggesting that EEGE may modulate inflammatory cytokines and signaling pathways such as IGF1-TREM2 and AMPK-SIRT1-FoxO1-NF-κB. These results underscore the potential of EEGE as a therapeutic strategy for managing VD, warranting further investigation into its clinical applications.