DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-101921-035222
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38424470
تاريخ النشر: 2024-02-29
المؤلف: Arnaud Mary وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
مرض الزهايمر (AD) هو أكثر الاضطرابات العصبية التنكسية انتشارًا، ومن المتوقع أن يؤدي غياب العلاجات العلاجية الفعالة إلى تفاقم تأثيراته الطبية والاجتماعية والاقتصادية. تقليديًا، تم ربط مرض الزهايمر بوجود لويحات الأميلويد β (Aβ) وتشابكات التاو العصبية؛ ومع ذلك، فقد أبرزت الأبحاث الحديثة على مدار الـ 25 عامًا الماضية تنشيط المناعة المزمن كعامل مساهم كبير في مسببات المرض. تستعرض هذه المقالة التقدمات الحاسمة في فهم دور تنشيط المناعة في تطور مرض الزهايمر.
تؤكد المراجعة على وظيفة البلعميات المقيمة في الدماغ، وبشكل خاص الميكروغليا، في اكتشاف أنواع Aβ وتنشيطها اللاحق. وتفصل التغيرات النسخية في الميكروغليا المرتبطة بمرض الزهايمر، وتنوعها الفريد في البشر، والأساليب المبتكرة لدراسة الميكروغليا البشرية. بالإضافة إلى ذلك، توسع المقالة النقاش ليشمل تأثير الإشارات المحيطية وأنواع الخلايا المختلفة على تنشيط المناعة، مما يوفر نظرة شاملة على الاستجابات المناعية المتعددة الجوانب المعنية في مرض الزهايمر.
مقدمة
مرض الزهايمر (AD) هو الاضطراب العصبي التنكسي السائد الذي يؤدي إلى الخرف، ويؤثر حاليًا على حوالي 50 مليون فرد على مستوى العالم، مع توقعات تشير إلى زيادة ثلاثية بحلول عام 2050. سريريًا، يظهر مرض الزهايمر من خلال تدهور إدراكي تدريجي، وفقدان الذاكرة، وتغيرات مزاجية، وضعف في الأداء اليومي، بينما تشمل علاماته الجزيئية تراكم التاو المفرط الفسفرة (p-tau) ولويحات الأميلويد بيتا (Aβ)، إلى جانب فقدان المشابك وموت الخلايا العصبية. لقد قاد فرضية سلسلة الأميلويد تاريخيًا تطوير العلاجات، ومع ذلك لم تسفر عن علاج نهائي، مما يبرز الحاجة إلى فهم أعمق لفيزيولوجيا مرض الزهايمر المرضية.
تسلط الأبحاث الحديثة الضوء على الدور الكبير للالتهاب العصبي في مرض الزهايمر، حيث تسهم الاستجابات الالتهابية المزمنة، المدفوعة بالميكروغليا والأستروسيتات، في تلف المشابك والعيوب الإدراكية. تعتبر الميكروغليا، بينما هي ضرورية لإزالة Aβ، تعزز بشكل متناقض الالتهاب العصبي من خلال الإفراز المستمر للسيتوكينات الالتهابية والعوامل التكميلية. تستعرض هذه المقالة آليات تنشيط الميكروغليا في مرض الزهايمر وتأثيراتها المتعددة الجوانب على تقدم المرض، مقترحة طرق علاجية جديدة محتملة. بالإضافة إلى ذلك، تناقش تأثير الميكروبيوتا، وتنشيط المناعة المحيطية، وخلايا الدماغ الأخرى على الالتهاب العصبي، مما يبرز تعقيد علم الأمراض في مرض الزهايمر وضرورة وجود نماذج متقدمة في المختبر وفي الجسم الحي لدراسة هذه التفاعلات.
نقاش
في مناقشة تنشيط الميكروغليا في مرض الزهايمر (AD)، يتم تسليط الضوء على دور مستقبلات ومسارات الإشارة المختلفة، مع التركيز بشكل خاص على CD33 وTREM2 ومستقبلات TAM. يرتبط جين CD33، المرتبط بمرض الزهايمر المتأخر، ببروتين سكري يمنع امتصاص Aβ وإزالته، مما يؤدي إلى زيادة علم الأمراض الأميلويدية. تشير الدراسات الجينية إلى أن زيادة تعبير CD33 ترتبط بخطر مرض الزهايمر، مما يقترح إمكانية استخدامه كهدف علاجي. TREM2، وهو لاعب حاسم آخر، مرتبط بتنشيط الميكروغليا المرتبطة بالمرض (DAM) التي تحيط بلويحات الأميلويد. يعزز إشارة TREM2 الأيض الدهني والبلعمة، مع تفاقم المتغيرات المفقودة لوظائفها لعلم الأمراض في مرض الزهايمر. تشارك عائلة مستقبلات TAM، بما في ذلك MerTK وAxl، في البلعمة وتنظيم الالتهاب، مع ارتباط تنشيطها بتأثيرات وقائية ضد ترسب Aβ.
تناقش الفقرة أيضًا دور إنزيم NLRP3 في مرض الزهايمر، حيث يساهم تنشيطه في الالتهاب العصبي وعلم الأمراض التاوي. يبدو أن إنزيمات أخرى مثل NLRP1 وAIM2 تؤثر أيضًا على تقدم المرض. يتم التأكيد على التفاعل بين الأيض الميكروغلي والالتهاب، مع ملاحظة أن التعرض الحاد لـ Aβ يحول الأيض الميكروغلي نحو التحلل السكري، بينما يؤدي التعرض المزمن إلى تحمل المناعة. تكشف التغيرات النسخية في الميكروغليا، وخاصة ظهور DAM، عن مشهد معقد حيث يمكن أن تظهر أنواع الميكروغليا تأثيرات وقائية وضارة اعتمادًا على مرحلة المرض. بشكل عام، تؤكد النتائج على الدور المتعدد الجوانب للميكروغليا في علم الأمراض في مرض الزهايمر، مما يبرز الطرق المحتملة للتدخل العلاجي التي تستهدف مسارات ووظائف ميكروغليا محددة.
DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-101921-035222
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38424470
Publication Date: 2024-02-29
Author(s): Arnaud Mary et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disorder, and the absence of effective curative treatments is anticipated to exacerbate its medical, social, and economic impacts. Traditionally, AD has been associated with the presence of amyloid β (Aβ) plaques and tau neurofibrillary tangles; however, recent research over the past 25 years has highlighted chronic immune activation as a significant contributor to the disease’s pathogenesis. This article reviews critical advancements in understanding the role of immune activation in AD development.
The review emphasizes the function of brain-resident macrophages, specifically microglia, in detecting Aβ species and their subsequent activation. It details the transcriptional alterations in microglia associated with AD, their unique heterogeneity in human subjects, and innovative methodologies for studying human microglia. Additionally, the article expands the discussion to include the influence of peripheral signals and various cell types on immune activation, thereby providing a comprehensive overview of the multifaceted immune responses involved in AD.
Introduction
Alzheimer’s disease (AD) is the predominant neurodegenerative disorder leading to dementia, currently affecting around 50 million individuals globally, with projections indicating a threefold increase by 2050. Clinically, AD manifests through progressive cognitive decline, memory loss, mood changes, and impaired daily functioning, while its molecular hallmarks include the accumulation of hyperphosphorylated tau (p-tau) and amyloid beta (Aβ) plaques, alongside synaptic loss and neuronal death. The amyloid cascade hypothesis has historically guided therapeutic development, yet it has not yielded a definitive cure, emphasizing the need for a deeper understanding of AD’s pathophysiology.
Recent research highlights the significant role of neuroinflammation in AD, where chronic inflammatory responses, driven by microglia and astrocytes, contribute to synaptic damage and cognitive deficits. Microglia, while essential for Aβ clearance, paradoxically exacerbate neuroinflammation through the sustained release of proinflammatory cytokines and complement factors. This article reviews the mechanisms of microglial activation in AD and their multifaceted effects on disease progression, suggesting potential new therapeutic avenues. Additionally, it discusses the influence of microbiota, peripheral immune activation, and other brain cells on neuroinflammation, underscoring the complexity of AD pathology and the necessity for advanced in vitro and in vivo models to study these interactions.
Discussion
In the discussion of microglial activation in Alzheimer’s disease (AD), the role of various receptors and signaling pathways is highlighted, particularly focusing on CD33, TREM2, and TAM receptors. The CD33 gene, associated with late-onset AD, encodes a glycoprotein that inhibits Aβ uptake and clearance, leading to increased amyloid pathology. Genetic studies indicate that elevated CD33 expression correlates with AD risk, suggesting its potential as a therapeutic target. TREM2, another critical player, is implicated in the activation of disease-associated microglia (DAM) that surround amyloid plaques. TREM2 signaling promotes lipid metabolism and phagocytosis, with loss-of-function variants exacerbating AD pathology. The TAM receptor family, including MerTK and Axl, is involved in phagocytosis and inflammation regulation, with their activation linked to protective effects against Aβ deposition.
The section further discusses the NLRP3 inflammasome’s role in AD, where its activation contributes to neuroinflammation and tau pathology. Other inflammasomes, such as NLRP1 and AIM2, also appear to influence disease progression. The interplay between microglial metabolism and inflammation is emphasized, noting that acute Aβ exposure shifts microglial metabolism towards glycolysis, while chronic exposure leads to immune tolerance. The transcriptional changes in microglia, particularly the emergence of DAM, reveal a complex landscape where microglial subtypes can exhibit both protective and detrimental effects depending on the disease stage. Overall, the findings underscore the multifaceted role of microglia in AD pathology, highlighting potential avenues for therapeutic intervention targeting specific microglial pathways and functions.