DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-026-02373-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41764291
تاريخ النشر: 2026-02-28
المؤلف: Ron Schaer وآخرون
الموضوع الرئيسي: اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط
نظرة عامة
تدرس هذه الدراسة تأثير تنشيط المناعة الأمومية (MIA) على تطوير ميزات اضطراب نقص الانتباه/فرط النشاط (ADHD) في الفئران الذكور. تكشف الأبحاث أن 40-50% من الفئران الذكور المعرضة لـ MIA تظهر فرط النشاط الحركي في بيئات جديدة، خاصة خلال فترة المراهقة المبكرة إلى المتوسطة. يسبق هذا النشاط المفرط ظهور سلوكيات متهورة ونقص في تصفية الانتباه المسبق التي لوحظت في مرحلة البلوغ المبكرة. ومن الجدير بالذكر أن الدراسة تحدد تغييرات تعتمد على العمر في الأنظمة الدوبامينية والنورادرينية داخل المناطق القشرية وما تحت القشرية، والتي تتوافق مع التغييرات السلوكية الملحوظة.
علاوة على ذلك، فإن العلاج بمثيل فينيدات (MPH)، وهو دواء قياسي لعلاج ADHD، يعيد بشكل فعال النشاط الحركي إلى طبيعته ويصحح أنماط التنشيط غير الطبيعية في المناطق المسؤولة عن المكافأة والحركة لدى الفئران المعرضة لـ MIA. تشير هذه النتائج إلى أن MIA يمكن أن تعيد إنتاج الخصائص الرئيسية لـ ADHD في مجموعة فرعية من الفئران، مما يشير إلى وجود صلة سببية محتملة بين MIA وADHD في بعض الأفراد. كما توحي النتائج بأن النتائج العصبية السلوكية المتنوعة في الفئران المعرضة لـ MIA قد تنبع من آليات مرضية فسيولوجية متميزة ولكن مترابطة ذات صلة بمختلف الاضطرابات النفسية والعصبية التنموية.
مقدمة
تناقش مقدمة هذه الورقة البحثية تداعيات التعرض قبل الولادة لتنشيط المناعة الأمومية (MIA) كعامل خطر بيئي كبير للاضطرابات النفسية والعصبية التنموية. على الرغم من التأثيرات الصحية المعروفة لـ MIA، فإن النتائج في النسل غير متجانسة، مما يشير إلى درجات متفاوتة من المرونة والقدرة على التكيف. تكشف النتائج الأخيرة من الدراسات الطولية في نموذج الفأر أن النسل المعرض لـ MIA يمكن تصنيفه إلى مجموعات فرعية متميزة بناءً على مسارات سلوكهم، مع تسليط الضوء بشكل خاص على مجموعة فرعية من النسل المعرض (SUS-MIA) التي تظهر فرط النشاط خلال المراهقة المبكرة، وهو نمط ظاهري يتنبأ بمزيد من الشذوذ السلوكي في مرحلة البلوغ.
تهدف الدراسة إلى التحقيق فيما إذا كان MIA في الفئران يعيد إنتاج ميزات اضطراب نقص الانتباه/فرط النشاط (ADHD)، وهو حالة تتميز بعدم الانتباه، وفرط النشاط، والاندفاع، مع إعاقات وظيفية كبيرة. يشير المؤلفون إلى الأدلة الوبائية غير المتسقة التي تربط MIA بـ ADHD، مما يقترح أن MIA قد تؤثر فقط على مجموعة فرعية من النسل. لاستكشاف ذلك، ستقوم الأبحاث بتحليل طولي للنشاط الحركي المفرط وارتباطه بتصفية الانتباه المسبق، ومعالجة المكافآت، والاندفاع في النسل SUS-MIA مقارنة بالمجموعات المرنة (RES-MIA) والمجموعة الضابطة (CON). بالإضافة إلى ذلك، ستقوم الدراسة بفحص التغيرات العصبية في الأنظمة الدوبامينية والنورادرينية وتقييم إمكانية مثيل فينيدات (MPH) لتطبيع فرط النشاط في هؤلاء النسل، مع التركيز حصريًا على الذكور بناءً على النتائج السابقة.
الطرق
في هذه الدراسة، تم الحصول على فئران التربية من سلالة C57BL/6N الذكور والإناث، بعمر 12 أسبوعًا، من مختبرات تشارلز ريفر وتم إيواؤها في أقفاص ذات تهوية فردية (IVCs) لضمان ظروف معيشية مثالية. تم الحفاظ على الفئران في بيئة خالية من مسببات الأمراض المحددة مع التحكم في درجة الحرارة (21 ± 3 °C) والرطوبة (50 ± 10%)، مع الالتزام بدورة ضوء-ظلام معكوسة مدتها 12 ساعة (الأضواء مطفأة من 9:00 صباحًا إلى 9:00 مساءً). كان لديهم وصول غير محدود إلى الطعام القياسي والماء طوال فترة الدراسة. حصلت جميع الإجراءات التجريبية على موافقة من مكتب طبيب البيطرة الكانتوني في زيورخ، سويسرا، مما يضمن الامتثال للمعايير الأخلاقية.
النتائج
تكشف نتائج الدراسة عن اختلافات تنموية كبيرة في النشاط الحركي المفرط وتصفية الانتباه المسبق بين النسل المعرض لتنشيط المناعة الأمومية (MIA). في المجموعة الأولى، أظهر 47% من نسل MIA نشاطًا حركيًا مفرطًا في اليوم 28 بعد الولادة (PND)، مع ملاحظات لمسارات متميزة حتى PND 63. بينما عرض نسل المجموعة الضابطة (CON) ونسل MIA المرن (RES-MIA) نمط نشاط على شكل حرف U، حافظ نسل MIA المعرض (SUS-MIA) على مستويات نشاط مرتفعة حتى PND 49، وبعد ذلك انخفض نشاطهم إلى مستويات قابلة للمقارنة مع المجموعات الأخرى. بالإضافة إلى ذلك، أظهر نسل SUS-MIA تصفية انتباه مسبق معطلة، كما يتضح من انخفاض درجات تثبيط التحفيز المسبق (PPI) عبر مختلف شدة النبضات، مما يشير إلى وجود علاقة بين النشاط الحركي المرتفع وأداء PPI الضعيف.
في المجموعة الثانية، بينما لم يظهر نسل MIA أي اختلافات في معالجة المكافآت أو الدافع التحفيزي، أظهر نسل SUS-MIA زيادة في الاندفاع، يتميز بعدد أكبر من الاستجابات المبكرة في مهمة تأخير المكافأة. كانت هذه الاندفاع إيجابيًا مرتبطة بالنشاط الحركي الأساسي في نسل MIA. أشار تحليل المجموعة الثالثة إلى تغييرات دوبامينية ونورادرينية متميزة في مناطق الدماغ ذات الصلة بـ ADHD، حيث أظهر نسل SUS-MIA انخفاضًا في هيدروكسيل التيروزين (TH) وزيادة في استجابة الناقل العصبي للدوبامين (DAT) في القشرة الجبهية الوسطى (mPFC) مقارنةً بنسل CON. تشير هذه النتائج إلى أن MIA تؤدي إلى تغييرات عصبية حيوية محددة ترتبط بالعجز السلوكي في الحركة والانتباه والاندفاع في النسل المعرض.
المناقشة
تدرس الدراسة آثار تنشيط المناعة الأمومية (MIA) على سلوك النسل وعلم الأعصاب، مع التركيز بشكل خاص على مجموعة فرعية من فئران C57BL/6N التي تظهر ميزات مشابهة لاضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD). أظهر نسل MIA فرط نشاط حركي كبير واندفاعًا خلال المراهقة المبكرة، والذي عاد إلى طبيعته في مرحلة البلوغ، على الرغم من استمرار السلوكيات الاندفاعية. ومن الجدير بالذكر أن الدراسة وجدت أن نسل MIA المعرض (SUS-MIA) أظهر تغييرات دوبامينية ونورادرينية متميزة في مناطق معينة من الدماغ، بما في ذلك زيادة في هيدروكسيل التيروزين (TH) واستجابة الناقل العصبي للدوبامين (DAT) في الجسم المخطط (CPu) والنواة المتكئة (NAc). تشير هذه النتائج إلى أن فرط النشاط الملحوظ في هؤلاء النسل قد يكون مرتبطًا بإشارات دوبامينية غير منظمة، مما يتماشى مع التغييرات العصبية الحيوية المرتبطة بـ ADHD.
علاوة على ذلك، فإن إدارة مثيل فينيدات (MPH) أعادت بشكل فعال النشاط الحركي المفرط وأنماط التنشيط العصبية في نسل SUS-MIA، مما يشير إلى أهميتها العلاجية المحتملة. كما تسلط الدراسة الضوء على وجود آليات تعويضية في نسل MIA المرن (RES-MIA)، الذين أظهروا مستويات منخفضة من الناقل العصبي للنورإبينفرين (NET)، مما قد يحميهم من فرط النشاط. بشكل عام، تؤكد الأبحاث على تعقيد تأثير MIA على النتائج العصبية التنموية، مما يشير إلى أن تغييرات عصبية حيوية معينة قد تجعل بعض النسل عرضة لأعراض مشابهة لـ ADHD، بينما قد يبقى الآخرون غير متأثرين. هناك حاجة إلى تحقيقات مستقبلية لاستكشاف التفاعل بين العوامل الوراثية وMIA في تشكيل هذه الأنماط السلوكية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41386-026-02373-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41764291
Publication Date: 2026-02-28
Author(s): Ron Schaer et al.
Primary Topic: Attention Deficit Hyperactivity Disorder
Overview
This study investigates the impact of maternal immune activation (MIA) on the development of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) features in male offspring mice. The research reveals that 40-50% of MIA-exposed male offspring exhibit locomotor hyperactivity in novel environments, particularly during early to mid-adolescence. This hyperactivity precedes the onset of impulsive behaviors and deficits in pre-attentive filtering observed in early adulthood. Notably, the study identifies age-dependent alterations in dopaminergic and noradrenergic systems within cortical and subcortical regions, which correlate with the observed behavioral changes.
Furthermore, treatment with methylphenidate (MPH), a standard ADHD medication, effectively normalized locomotor hyperactivity and corrected abnormal activation patterns in the mesolimbic and striatal regions of susceptible MIA offspring. These findings suggest that MIA can replicate key ADHD characteristics in a subset of mice, indicating a potential etiological link between MIA and ADHD in certain individuals. The results also imply that the diverse neurobehavioral outcomes in MIA offspring may stem from distinct yet interconnected pathophysiological mechanisms relevant to various neurodevelopmental and psychiatric disorders.
Introduction
The introduction of this research paper discusses the implications of prenatal exposure to maternal immune activation (MIA) as a significant environmental risk factor for psychiatric and neurodevelopmental disorders. Despite the established health impacts of MIA, the outcomes in offspring are heterogeneous, indicating varying degrees of resilience and plasticity. Recent findings from longitudinal studies in a mouse model reveal that MIA-exposed offspring can be categorized into distinct subgroups based on their behavioral trajectories, particularly highlighting a subset of susceptible offspring (SUS-MIA) that exhibit hyperactivity during early adolescence, a phenotype that predicts further behavioral abnormalities in adulthood.
The study aims to investigate whether MIA in mice replicates features of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), a condition characterized by inattention, hyperactivity, and impulsivity, with significant functional impairments. The authors note the inconsistent epidemiological evidence linking MIA to ADHD, suggesting that MIA may only affect a subset of offspring. To explore this, the research will longitudinally analyze locomotor hyperactivity and its association with pre-attentive filtering, reward processing, and impulsivity in SUS-MIA offspring compared to resilient (RES-MIA) and control (CON) groups. Additionally, the study will examine neuronal changes in dopaminergic and noradrenergic systems and assess the potential of methylphenidate (MPH) to normalize hyperactivity in these offspring, focusing exclusively on male subjects based on previous findings.
Methods
In this study, C57BL/6N male and female breeder mice, aged 12 weeks, were sourced from Charles River Laboratories and housed in individually ventilated cages (IVCs) to ensure optimal living conditions. The mice were maintained in a specific-pathogen-free environment with controlled temperature (21 ± 3 °C) and humidity (50 ± 10%), adhering to a reversed 12-hour light-dark cycle (lights off from 9:00 AM to 9:00 PM). They had unrestricted access to standard chow and water throughout the study. All experimental procedures received approval from the Cantonal Veterinarian’s Office of Zurich, Switzerland, ensuring compliance with ethical standards.
Results
The results of the study reveal significant developmental differences in locomotor hyperactivity and pre-attentive filtering among offspring exposed to maternal immune activation (MIA). In the first cohort, 47% of MIA offspring exhibited locomotor hyperactivity at postnatal day (PND) 28, with distinct trajectories observed through PND 63. While control (CON) and resilient MIA (RES-MIA) offspring displayed a U-shaped pattern of activity, susceptible MIA (SUS-MIA) offspring maintained elevated activity levels until PND 49, after which their activity declined to levels comparable to other groups. Additionally, SUS-MIA offspring demonstrated impaired pre-attentive filtering, as evidenced by significantly lower prepulse inhibition (PPI) scores across various pulse intensities, indicating a correlation between higher locomotor activity and poorer PPI performance.
In the second cohort, while MIA offspring showed no differences in reward processing or incentive motivation, SUS-MIA offspring exhibited increased impulsivity, characterized by a higher number of premature responses in an operant delay-of-reinforcement task. This impulsivity was positively correlated with baseline locomotor activity in MIA offspring. The third cohort analysis indicated distinct dopaminergic and noradrenergic alterations in brain regions relevant to ADHD, with SUS-MIA offspring showing decreased tyrosine hydroxylase (TH) and increased dopamine transporter (DAT) immunoreactivity in the medial prefrontal cortex (mPFC) compared to CON offspring. These findings suggest that MIA leads to specific neurobiological changes that are associated with behavioral deficits in locomotion, attention, and impulsivity in susceptible offspring.
Discussion
The study investigates the effects of maternal immune activation (MIA) on offspring behavior and neurobiology, particularly focusing on a subgroup of C57BL/6N mice that exhibit features akin to Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). MIA offspring displayed significant locomotor hyperactivity and impulsivity during early adolescence, which normalized by adulthood, although impulsive behaviors persisted. Notably, the study found that susceptible MIA (SUS-MIA) offspring exhibited distinct dopaminergic and noradrenergic alterations in specific brain regions, including increased tyrosine hydroxylase (TH) and dopamine transporter (DAT) immunoreactivity in the caudate putamen (CPu) and nucleus accumbens (NAc). These findings suggest that the hyperactivity observed in these offspring may be linked to dysregulated dopaminergic signaling, which aligns with ADHD-related neurobiological changes.
Furthermore, the administration of methylphenidate (MPH) effectively normalized locomotor hyperactivity and neuronal activation patterns in SUS-MIA offspring, indicating its potential therapeutic relevance. The study also highlights the presence of compensatory mechanisms in resilient MIA (RES-MIA) offspring, who displayed reduced norepinephrine transporter (NET) levels, potentially protecting them from hyperactivity. Overall, the research underscores the complexity of MIA’s impact on neurodevelopmental outcomes, suggesting that specific neurobiological alterations may predispose certain offspring to ADHD-like symptoms, while others may remain unaffected. Future investigations are warranted to explore the interplay between genetic factors and MIA in shaping these behavioral phenotypes.