DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-023-05099-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38334836
تاريخ النشر: 2024-02-09
المؤلف: Wenhua Xue وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات Wnt/β-catenin في التطور والسرطان
نظرة عامة
تعتبر النقائل مسؤولة عن 90% من الوفيات المرتبطة بالسرطان، حيث تلعب الانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT) دورًا حاسمًا في هذه العملية. يتضمن EMT تحويل الخلايا الظهارية إلى خلايا م mesenchymal، وهو مرتبط بتغيرات جزيئية تعزز من نقائل السرطان ومقاومة الأدوية. لقد برز مسار إشارة Wnt/β-catenin كمنظم مهم لـ EMT، حيث يعزز الشكل النشط من Wnt استقرار β-catenin وانتقاله النووي اللاحق، مما يؤدي إلى تنشيط الجينات المتعلقة بـ EMT. يتم تنظيم هذا المسار بشكل زائد في أنواع مختلفة من السرطان البشري، مما يساهم في السلوك العدواني للأورام ومقاومتها للعلاج.
تسلط التفاعلات بين محور Wnt/β-catenin/EMT والوسائط العلوية، وخاصة RNAs غير المشفرة، الضوء على تعقيد شبكات الإشارة السرطانية. لقد أظهرت التدخلات الدوائية، وخاصة تلك التي تستخدم المواد الكيميائية النباتية، وعدًا في قمع مسار Wnt/EMT، مما قد يخفف من النقائل. إن فهم هذه المسارات الجزيئية أمر حيوي لأبحاث السرطان، حيث تكشف عن العلاقات المعقدة بين سمات السرطان المختلفة، مثل النمو، والغزو، ومقاومة العلاج الكيميائي، والتي تعزز مجتمعة من خبيثية الورم.
مقدمة
يعتبر مسار إشارة Wnt/β-catenin آلية محفوظة للغاية حاسمة للتطور الجنيني، وتنظيم خلايا الجذع البالغة، وتجديد الأنسجة. يلعب دورًا مهمًا في العديد من الأمراض البشرية، وخاصة السرطان، حيث يرتبط عدم تنظيم إشارة Wnt ببدء الورم وتقدمه. تتكون عائلة ليفاند Wnt من 19 بروتين سكري يعمل من خلال الإشارة الباركرينية أو الأوتوكيرينية، مع تعديل نشاطها من خلال التفاعلات مع مستقبلات مثل LRP5/6 وFrizzled (FZD). يمكن تصنيف المسار إلى فروع تقليدية وغير تقليدية، حيث يتضمن الأول بشكل أساسي تراكم β-catenin وترجمة الجينات، بينما يؤثر الثاني على تمايز الخلايا وهجرتها.
لقد سلطت الدراسات الحديثة الضوء على ارتباط إشارة Wnt/β-catenin بخبث السرطان ومقاومة الأدوية. على سبيل المثال، تم الإشارة إلى فرط التعبير عن Wnt/β-catenin في سرطان الغدة الدرقية وسرطان المعدة، حيث يعزز مقاومة آليات موت الخلايا مثل ferroptosis. بالإضافة إلى ذلك، تتفاعل إشارة Wnt مع مسارات أخرى، مثل PI3K/Akt، لتعزيز العمليات الأيضية والمساهمة في تقدم الورم. تهدف المراجعة إلى توضيح دور Wnt في نقائل الورم، وخاصة من خلال تأثيره على الانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT)، مع التأكيد على أهمية استهداف إشارة Wnt في علاج السرطان.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الآليات المعقدة للنقائل في أنواع مختلفة من السرطان البشري، مع التأكيد على دور الانتقال الظهاري-الم mesenchymal (EMT) كعملية حاسمة في تقدم الورم وانتشاره. يتميز EMT بفقدان قطبية الخلايا الظهارية واكتساب خصائص م mesenchymal، مما يسهل انفصال خلايا الورم عن الموقع الأساسي، ودخولها إلى الدورة الدموية، واستعمار الأنسجة البعيدة. تشمل اللاعبين الجزيئيين الرئيسيين في هذه العملية عوامل النسخ المحفزة لـ EMT (EMT-TFs) مثل TGF-β، وبروتينات ZEB، وSlug، وTwist، والتي غالبًا ما تكون مرتفعة في خلايا الورم، مما يعزز النقائل. يتأثر تنظيم EMT بعوامل مختلفة، بما في ذلك نقص الأكسجة وبروتينات معينة مثل PODNL1، التي تعزز EMT عن طريق تقليل مستويات E-cadherin، وFOXA2، التي يمكن أن تقمع EMT والنقائل.
علاوة على ذلك، تناقش الورقة مسار إشارة Wnt/β-catenin كمنظم مهم لـ EMT عبر أنواع متعددة من السرطان، بما في ذلك الورم الدبقي، وسرطان المعدة، وسرطان القولون، وسرطان البروستاتا. يرتبط تنشيط هذا المسار بزيادة عدوانية الورم ومقاومة الأدوية، كما يتضح من زيادة علامات EMT مثل N-cadherin وvimentin، إلى جانب انخفاض E-cadherin. يتم أيضًا استكشاف إمكانية استهداف محور Wnt/EMT دوائيًا، مع ظهور مركبات مثل β-elemene و cannabidiol كوعود في تثبيط EMT وتقليل النقائل. تختتم القسم بالتأكيد على الحاجة إلى مزيد من البحث في دور محور Wnt/EMT في تقدم السرطان ومقاومة الأدوية، فضلاً عن الإمكانات العلاجية للجزيئات النانوية وRNAs غير المشفرة في تعديل هذه المسارات.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-023-05099-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38334836
Publication Date: 2024-02-09
Author(s): Wenhua Xue et al.
Primary Topic: Wnt/β-catenin signaling in development and cancer
Overview
Metastasis is responsible for 90% of cancer-related deaths, with the epithelial-mesenchymal transition (EMT) playing a critical role in this process. EMT involves the transformation of epithelial cells into mesenchymal cells, which is associated with molecular changes that enhance cancer metastasis and drug resistance. The Wnt/β-catenin signaling pathway has emerged as a significant regulator of EMT, where the active form of Wnt promotes β-catenin stabilization and its subsequent nuclear translocation, leading to the activation of EMT-related genes. This pathway is upregulated in various human cancers, contributing to the aggressive behavior of tumors and their resistance to therapies.
The interplay between the Wnt/β-catenin/EMT axis and upstream mediators, particularly non-coding RNAs, highlights the complexity of cancer signaling networks. Pharmacological interventions, especially those utilizing phytochemicals, have shown promise in suppressing the Wnt/EMT pathway, thereby potentially mitigating metastasis. Understanding these molecular pathways is crucial for cancer research, as they reveal the intricate relationships among different hallmarks of cancer, such as growth, invasion, and chemoresistance, which collectively enhance tumor malignancy.
Introduction
The Wnt/β-catenin signaling pathway is a highly conserved mechanism crucial for embryonic development, adult stem cell regulation, and tissue regeneration. It plays a significant role in various human diseases, particularly cancer, where dysregulation of Wnt signaling is linked to tumor initiation and progression. The Wnt ligand family consists of 19 glycoproteins that function through paracrine or autocrine signaling, with their activity modulated by interactions with receptors such as LRP5/6 and Frizzled (FZD). The pathway can be classified into canonical and non-canonical branches, with the former primarily involving β-catenin accumulation and gene transcription, while the latter influences cellular differentiation and migration.
Recent studies have highlighted the association of Wnt/β-catenin signaling with cancer malignancy and drug resistance. For instance, overexpression of Wnt/β-catenin has been implicated in thyroid cancer and gastric cancer, where it promotes resistance to cell death mechanisms like ferroptosis. Additionally, Wnt signaling interacts with other pathways, such as PI3K/Akt, to enhance metabolic processes and contribute to tumor progression. The review aims to elucidate the role of Wnt in tumor metastasis, particularly through its influence on epithelial-mesenchymal transition (EMT), emphasizing the importance of targeting Wnt signaling in cancer therapy.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the complex mechanisms of metastasis in various human cancers, emphasizing the role of epithelial-mesenchymal transition (EMT) as a critical process in tumor progression and dissemination. EMT is characterized by the loss of epithelial cell polarity and the acquisition of mesenchymal traits, which facilitate tumor cells’ detachment from the primary site, entry into circulation, and colonization of distant tissues. Key molecular players in this process include EMT-inducing transcription factors (EMT-TFs) such as TGF-β, ZEB proteins, Slug, and Twist, which are often upregulated in tumor cells, promoting metastasis. The regulation of EMT is influenced by various factors, including hypoxia and specific proteins like PODNL1, which enhances EMT by reducing E-cadherin levels, and FOXA2, which can suppress EMT and metastasis.
Furthermore, the paper discusses the Wnt/β-catenin signaling pathway as a significant regulator of EMT across multiple cancer types, including glioblastoma, gastric, colorectal, and prostate cancers. The activation of this pathway is associated with increased tumor aggressiveness and drug resistance, as evidenced by the upregulation of EMT markers such as N-cadherin and vimentin, alongside the downregulation of E-cadherin. The potential for pharmacological targeting of the Wnt/EMT axis is also explored, with compounds like β-elemene and cannabidiol showing promise in inhibiting EMT and reducing metastasis. The section concludes by underscoring the need for further research into the Wnt/EMT axis’s role in cancer progression and drug resistance, as well as the therapeutic potential of nanoparticles and noncoding RNAs in modulating these pathways.