تنظيم الغدد الصماء للإيقاعات اليومية Endocrine regulation of circadian rhythms

المجلة: npj Biological Timing and Sleep، المجلد: 2، العدد: 1
DOI: https://doi.org/10.1038/s44323-025-00024-6
تاريخ النشر: 2025-03-08

تنظيم الغدد الصماء للإيقاعات اليومية

كيمبرلي بيغمان ®، أوليفر راوشده إيفون أولينيتشاك فيوليتا بيلورز ليوناردو فينيشيوس مونتيرو دي أسي جازمين أوسوريو-ميندوزا وهنريك أوستر □

الساعات البيولوجية هي منظمات زمنية داخلية تمكّن الكائنات الحية من التكيف مع الأحداث المتكررة في بيئتها – مثل تتابع الليل والنهار – من خلال التحكم في سلوكيات أساسية مثل تناول الطعام أو دورة النوم والاستيقاظ. تنظم شبكة الساعات الخلوية الشاملة العديد من العمليات الفسيولوجية بما في ذلك النظام الغدد الصماء. تتفاوت مستويات العديد من الهرمونات مثل الميلاتونين، والكورتيزول، وهرمونات الجنس، وهرمون تحفيز الغدة الدرقية، بالإضافة إلى عدد من العوامل الأيضية على مدار اليوم، وبعضها يمكن أن يؤثر بدوره على إيقاعات الساعة البيولوجية. في هذه المراجعة، نقوم بتحليل الطرق الرئيسية التي يمكن أن تنظم بها الهرمونات الإيقاعات البيولوجية في الأنسجة المستهدفة – كعوامل دافعة دورية للإيقاعات الفسيولوجية، وكمنبهات تعيد ضبط مرحلة الساعة في الأنسجة، أو كمنظمات، تؤثر على الإيقاعات اللاحقة بطريقة أكثر استمرارية دون التأثير على الساعة الأساسية. تؤكد هذه البيانات على التفاعل المعقد بين النظام الغدد الصماء والإيقاعات البيولوجية وتقدم طرقًا للتلاعب المحدد بالأنسجة في تنظيم الإيقاعات البيولوجية.
تتعرض معظم الكائنات الحية لتغيرات متكررة في الظروف البيئية وتظهر إيقاعات فسيولوجية على مدار اليوم. لتزامن الكائن الحي مع هذه الإيقاعات القابلة للتنبؤ، تطورت الساعات البيولوجية (باللاتينية “circa diem” تعني “حوالي يوم”). على المستوى الجزيئي، تتأرجح جينات الساعة ومنتجاتها البروتينية لتوليد هذه الإيقاعات اليومية. في الثدييات، تقوم الهتيروديمرات من بروتين ARNT-like 1 (BMAL1) وبروتين CLOCK بتنشيط نسخ جينات الساعة Period (Per1-3) وCryptochrome (Cry1/2) على مدار اليوم بينما تمنع منتجاتها البروتينية، PER1-3 وCRY1/2، CLOCK:BMAL1 وبالتالي نسخها الخاصة خلال الليل. . يتم تثبيت هذه الحلقة الأساسية للتغذية الراجعة بين النسخ والترجمة بواسطة حلقات مساعدة إضافية .
توجد آلية الساعة الجزيئية في معظم الخلايا، وبالتالي، من أجل توقيت متماسك، يتم مزامنة ساعات الأنسجة المختلفة بواسطة جهاز تنظيم رئيسي يقع في النواة فوق التصالب (SCN) في الوطاء. تستقبل المعلومات الضوئية عبر خلايا العقدة الشبكية الحساسة للضوء بشكل جوهري والمسار الشبكي-الهيبوتلامي، حيث تتزامن نشاطات خلايا SCN العصبية مع دورة الضوء والظلام الخارجية. يتواصل النواة فوق التصالبية (SCN) مع الساعات البيولوجية خارج النواة فوق التصالبية في الدماغ وساعات الأنسجة المحيطية لتنظيم الوظائف العصبية والسلوكية والهرمونية والفسيولوجية. بينما لا يتطلب إدخال الضوء الإيقاعي لتحفيز الإيقاعية في النواة فوق التصالبية نفسها، فإن تنسيق ساعات الأنسجة المحيطية يتطلب بيئة إيقاعية وتصبح النواة فوق التصالبية حاسمة للإيقاعية العامة في ظل ظروف زمنية متضاربة وغير إيقاعية. يمكن أن تعيد المنبهات الزمنية غير الضوئية مثل إشارات التغذية والصيام أو إيقاعات درجة الحرارة الخارجية ضبط الأنسجة
ساعات مستقلة عن . بالإضافة إلى ذلك، هناك إشارات زمنية داخلية مثل إيقاعات درجة حرارة الجسم أو الإيقاعات في النشاط الهرموني أو العصبي التي تؤثر على شبكة الساعة البيولوجية. .
من المعروف أن العديد من الهرمونات تتأرجح على مدار اليوم البالغ 24 ساعة، بما في ذلك الميلاتونين، والجلوكوكورتيكويدات، والستيرويدات الجنسية، وهرمون تحفيز الغدة الدرقية، والعديد من الهرمونات الأيضية مثل الأديبونيكتين، والليبتين، والغريلين، والأنسولين، والجلوكاجون (الشكل 1). من المهم أن نلاحظ أن إيقاعات الهرمونات الأيضية تتأثر أيضًا بالعوامل الخارجية مثل توقيت امتصاص المغذيات. تتوقف تذبذبات بعض الهرمونات على النوم أو مرحلة النوم. على سبيل المثال، يتذبذب الرينين أثناء النوم بمستويات أقل خلال نوم حركة العين السريعة (REM) ومستويات أعلى خلال النوم غير REM. يصل إفراز هرمون النمو (GH) إلى ذروته خلال بدء النوم ويكون مرتبطًا بشكل إيجابي بمستويات الرينين. في هذا الاستعراض، نتصور كيف يمكن أن تنظم هذه الهرمونات الإيقاعات اليومية في أنسجة مختلفة (الشكل 2). أولاً وقبل كل شيء، يمكن أن تكون الهرمونات محركات للإيقاع، أي أن الهرمون نفسه يكون إيقاعياً وبالتالي ينظم التعبير الإيقاعي لجينات أخرى تتحكم في الوظائف الفسيولوجية. هذه التنظيم مستقل عن ساعة الأنسجة المستهدفة وبدلاً من ذلك يتحقق من خلال التفاعل المباشر بين الهرمون والهدف. على سبيل المثال، تنظم الجلوكوكورتيكويدات التعبير عن الجينات الحساسة للجلوكوكورتيكويد من خلال الارتباط بمستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GR) أو مستقبلات المعادن (MR) والتفعيل اللاحق للنسخ من خلال عناصر استجابة الجلوكوكورتيكويد/المعادن (GREs/MREs) في مناطق تنظيم الجينات. . ومع ذلك، تحتوي العديد من جينات الساعة أيضًا على عناصر استجابة الجلوكوكورتيكويد . وبالتالي، فإن الجلوكوكورتيكويدات تعمل في نفس الوقت كعوامل تنظيم إيقاع لهذه الجينات الساعية، مما يؤثر على تنظيم الساعة في الأنسجة (والوظائف اللاحقة)، أي أنها
الشكل 1 | أوقات ذروة الهرمونات خلال مرحلة الراحة والنشاط في البشر والقوارض الليلية. يتم الإشارة إلى فترة الوقت التي تصل فيها مستويات الهرمونات إلى ذروتها في البشر والقوارض الليلية بسهم أسود. الهرمونات التي تختلف أوقات ذروتها بين البشر والقوارض الليلية موضحة بسهم أحمر. AdipoQ: أديبونيكتين، CORT: الكورتيزول في البشر والكورتيكوستيرون في الفئران، GH: هرمون النمو، TSH: هرمون تحفيز الغدة الدرقية. صورة الفأر: smart.servier.com.
الشكل 2 | مفهوم التنظيم الغدد الصماء للإيقاعات اليومية. يمكن أن تعمل الهرمونات كمحركات للإيقاع، أو كمنبهات زمنية، أو كمنظمات. الوظيفة كمحرك للإيقاع مستقلة عن الساعة وتتطلب هرمونًا إيقاعيًا يمكنه التأثير على التعبير الجيني الإيقاعي من خلال تفاعلات مباشرة بين الهرمون والهدف. كمنبه زمني، تنظم الهرمونات مباشرة تعبير جينات الساعة في الأنسجة المستهدفة ويمكن أن تغير مرحلة الساعة. كمنظم، تكون الإشارة الهرمونية مستمرة ولكنها قادرة على تعديل الاستقبال الإيقاعي والاستجابة للمؤثرات الخارجية الأخرى في الأنسجة المستهدفة. بهذه الطريقة، يمكن أن تؤدي الفعالية المستمرة على الأنسجة المستهدفة إلى تعديل إيقاعات التعبير الجيني، مما يؤدي إلى استجابة فازية.
تعمل كمنبهات زمنية. وبالمثل، يمكن أن يؤثر الميلاتونين أو الأنسولين على تعبير جينات الساعة البيولوجية في الأنسجة، مما يعيد ضبط الساعات البيولوجية المحلية. الاحتمال الثالث لتنظيم الغدد الصماء للإيقاعات اليومية يُسمى “التعديل”، وهو مفهوم اقترحناه مؤخرًا لهرمونات الغدة الدرقية في الكبد. في هذه الحالة، يؤدي إشارة هرمونية غير منتظمة إلى استجابة وإدراك منتظمين في الأنسجة المستهدفة، مما يغير إيقاعات مخرجات الأنسجة، على الرغم من عدم تأثيرها على إيقاعات الساعة الأساسية، استجابةً للتغيرات في مستوى الإشارة الهرمونية (أو نغمتها). بغض النظر عن ذلك، يمكن أن تتأثر فعالية الهرمونات أيضًا بالتوقيت اليومي. في هذه الحالة، تحدد الساعة المحلية متى تكون الأنسجة أكثر أو أقل حساسية للاستجابة للتحفيز الهرموني. من الأمثلة المعروفة الساعة الكظرية التي تتحكم في إفراز الجلوكوكورتيكويد استجابةً لتحفيز الأدرينوكورتيكوتروبين (ACTH) أو إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز في البنكرياس. .

الميلاتونين

الميلاتونين هو هرمون يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم إيقاعات الساعة البيولوجية. يعمل كمحرك مباشر لإيقاع الساعة البيولوجية وكمؤشر زمني، ويؤثر بشكل كبير على عمليات فسيولوجية متنوعة. يتم إنتاج الميلاتونين بشكل أساسي بواسطة الغدة الصنوبرية، وتتم إدارة إفرازه بشكل معقد بواسطة دورة الضوء والظلام، حيث ترتفع المستويات في المساء وتصل إلى ذروتها خلال الليل لدى البشر لتحديد بداية النوم من خلال تقليل اليقظة، ثم تنخفض في الصباح الباكر، مما يسهل اليقظة. في القوارض الليلية، يصل الميلاتونين إلى ذروته في نهاية المرحلة النشطة. يتم دفع هذا الإنتاج والإفراز الإيقاعي للميلاتونين بواسطة ساعة SCN في الوطاء التي تدمج إشارات الضوء عبر المسار الشبكي الوطائي لمزامنة الساعات البيولوجية الداخلية مع البيئة الخارجية. يتم تحقيق ذلك بشكل جماعي من خلال إرسال SCN نوعين من الإشارات التنظيمية إلى الغدة الصنوبرية. أحدهما إشارة مرتبطة بساعة SCN اليومية التي تقيد تخليق الميلاتونين وإفرازه إلى المرحلة الليلية من الدورة اليومية لدى البشر، والثانية هي إشارة مثبطة، تنقل التعرض العرضي للضوء الليلي لتعطيل تخليق الميلاتونين وإفرازه بشكل حاد. .
تشير الأدلة إلى أن الميلاتونين يمكن أن يؤثر على الإيقاعات اليومية من خلال التأثير المباشر على نشاط النواة فوق التاجية (SCN) من خلال آليات حادة وآليات إعادة ضبط الساعة. يساعد تأثير الميلاتونين اليومي على فسيولوجيا النواة فوق التاجية في تنسيق توقيت وتزامن مختلف الإيقاعات البيولوجية مثل دورات النوم والاستيقاظ، وإفراز الهرمونات، وتقلبات درجة حرارة الجسم الأساسية. وبالتالي، يمكن أن يساعد الميلاتونين الخارجي في تنظيم أو مزامنة الإيقاعات اليومية لدى الأفراد الذين يعانون من أنماط نوم مضطربة، مثل عمال المناوبات أو أولئك الذين يعانون من اضطراب الرحلات الجوية، من خلال إعادة تأسيس التوافق الصحيح لمرحلة الساعة الداخلية وبالتالي استعادة الإيقاعات اليومية الطبيعية. تتوسط تفاعل الميلاتونين مع النواة فوق التصالبية إشارات مستقبلات الميلاتونين، مما يساعد على تنظيم تذبذباته اليومية وبالتالي يضمن أن العمليات البيولوجية اللاحقة تحافظ على اتساق. إيقاع.
كزيتجبير، يعمل الميلاتونين كإشارة داخلية تساعد في مزامنة الساعات الداخلية للجسم مع الإشارات الزمنية الخارجية، خاصة في ظروف الإضاءة المنخفضة أو الظلام حيث قد تكون الإشارات الخارجية ضعيفة أو غائبة. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي تناول الميلاتونين في أوقات محددة إلى تقديم أو تأخير مراحل الساعة البيولوجية، مما يساعد في إدارة حالات مثل اضطراب تأخر مرحلة النوم ويساعد في التكيف مع المناطق الزمنية الجديدة. .
الميلاتونين ينقح سعة وقوة الإيقاعات اليومية. يؤثر على نشاط ويعدل استجابة خلايا الشبكية للضوء. من خلال الإشارة عبر مستقبل الميلاتونين 2 (MT2)، يؤثر الميلاتونين على نشاط خلايا العقدة الشبكية وغيرها من الخلايا العصبية الشبكية، مما يساعد في تنظيم شدة وجودة إشارات الضوء المرسلة إلى النواة فوق التصالبية (SCN). يمكن أن يعدل الميلاتونين الناتج عن الغدة الصنوبرية أيضًا مباشرة حساسية النواة فوق التصالبية للزيتجبيرز، مما يؤثر على الاستقرار العام وقابلية التكيف للنظام اليومي. توجد مستقبلات الميلاتونين (MT1 وMT2) في أنسجة وأعضاء مختلفة. ارتباط مستقبلات البروتين G المرتبطة بالميلاتونين ينشط مسارات إشارة مختلفة يمكن أن تؤثر أيضًا على نسخ الجينات. من خلال هذه المستقبلات، يمكن أن يؤثر الميلاتونين على الساعات المحيطية المختلفة، مما يضمن أن تكون الإيقاعات المحلية متوافقة مع الساعة المركزية في النواة فوق التصالبية. هذه التنسيق أمر حاسم لوظائف فسيولوجية مثلى، حيث يمكن أن يؤدي عدم التوافق بين ساعات الجسم المختلفة إلى اضطرابات أيضية وقلبية وعقلية. تسلط تأثير الهرمون على اضطرابات المزاج الضوء على أهميته الأوسع في الحفاظ على الصحة النفسية، حيث ترتبط الاضطرابات في إيقاعات الساعة البيولوجية وكذلك عدم تنظيم إفراز الميلاتونين غالبًا باضطرابات طيف المزاج، بما في ذلك الاضطراب ثنائي القطب، والاضطراب الاكتئابي الكبير، واضطراب العاطفة الموسمي. .

الجلوكوكورتيكويدات

الجلوكوكورتيكويدات (GCs) هي هرمونات ستيرويدية تُنتَج بواسطة منطقة الفاسيكولاتا في قشرة الغدة الكظرية. تؤثر على العديد من العمليات الفسيولوجية، وأبرزها الأيض والجهاز المناعي. تُنتَج تحت الظروف الأساسية بطريقة يومية، حيث يحدث الذروة قبل فترة النشاط مباشرة، أو في انتظارها (الفجر للحيوانات النهارية، والغسق للحيوانات الليلية). فوق هذا الإيقاع اليومي يوجد إيقاع فوق يومي.
إيقاع الإفراز مع حدوث ذروات تقريبًا كل 90 دقيقة، على الرغم من أنها أكثر تباينًا في التردد والسعة. أعلى نبض لإفراز الكورتيزول يحدث حوالي وقت الاستيقاظ، وبالتالي تم تسميته استجابة الاستيقاظ للكورتيزول. .
تساهم ثلاثة آليات منفصلة في إفراز الجلوكوكورتيكويد الإيقاعي. أولاً، يتم التحكم في محور الوطاء-الغدة النخامية-الكظر (HPA) بواسطة إيقاع يومي عبر إسقاط الأرجينين-فازوبريسين (AVP) من النواة فوق التصالب (SCN) إلى النواة البارافنتريكولارية (PVN)، مما يولد نمط إطلاق إيقاعي في المنطقة السفلية. يحرر PVN هرمون إفراز الكورتيكوتروبين وAVP إلى القمة المتوسطة، حيث يمكن أن يحفز الكورتيكوتروبين في الغدة النخامية لإفراز ACTH في مجرى الدم. في قشرة الغدة الكظرية، يبدأ ارتباط ACTH بمستقبلات الميلانوكورتين 2 إنتاج وإفراز GCs (الكورتيزول في البشر، والكورتيكوستيرون في القوارض). بينما يخضع محور HPA بالكامل للتحكم اليومي، تظهر مستويات ACTH المتداولة amplitudes أقل بكثير من الكورتيزول. ؛ لذلك، لا يمكن تفسير إيقاع الكورتيزول القوي بالكامل من خلال تحفيز ACTH. كما أن الغدة الكظرية تتلقى تروية عصبية من الجهاز العصبي الذاتي عبر العصب الحشوي. وقد أظهرت هذه الصلة أنها تنقل المعلومات الضوئية من النواة فوق التصالبية مباشرة إلى الغدة الكظرية وتكون مسؤولة عن تعديل حساسية الغدة الكظرية لـ . أخيرًا، تم إثبات أن قشرة الغدة الكظرية تعبر عن ساعة بيولوجية وظيفية، والتي تتحكم في حساسية العضو لـ ACTH وتساهم بشكل أكبر في توليد إيقاع قوي للغلوكوكورتيكويد. .
عند إطلاقها في مجرى الدم، تمارس الكورتيكوستيرويدات تأثيرها من خلال التفاعل مع نوعين من المستقبلات النووية: MR و GR. بينما يتمتع MR ب affinity أعلى بكثير للكورتيكوستيرويدات مقارنةً بـ GR ويكون مشغولاً بالكامل في معظم أوقات اليوم، فإن GR يتوسط تأثيرات الكورتيكوستيرويدات الفاسية بشكل أكبر. يرتبط بـ GREs لتحفيز التغيرات النسخية في الجينات غير المرتبطة بالساعة وكذلك الجينات المرتبطة بالساعة. لذا، فإن الكورتيكوستيرويدات هي محركات إيقاعية تنظم التعبير الجيني الإيقاعي عبر عناصر الاستجابة الجينية، ولكنها أيضًا منبهات للساعة المحيطية من خلال تأثيرها على تعبير جين Per. يتضح دورها كمنبه بشكل أكبر في وظيفتها كهرمونات إجهاد. ترتفع مستويات الكورتيكوستيرويدات استجابةً للإجهاد، لتصل إلى مستويات تتجاوز الذروة اليومية. يؤدي الإجهاد إلى تغييرات في تعبير جين Per1 وPer2 وتحولات في مراحل الساعات المحيطية في عدد من الأنسجة، بما في ذلك الرئة والكبد والكلى ومناطق متعددة من الدماغ، باستثناء النواة فوق التصالب. يمكن أن تحفز الكورتيكوستيرويدات الخارجية تعبير جينات الساعة في الجسم الحي وغالبًا ما تُستخدم لمزامنة الخلايا في المختبر. . لا يزال النواة فوق التصالبية (SCN) معزولة عن النشاط المتزامن للغلوكوكورتيكويدات، وهو ظاهرة تم نسبها تاريخياً إلى نقص تعبير مستقبلات الغلوكوكورتيكويد (GR) في هذه المنطقة من الدماغ. ومع ذلك، تم الكشف مؤخرًا عن تعبير GR في الخلايا الدبقية (الأستروسيتات) في النواة فوق التصالبية للبالغين، مما يشير إلى أن تأثيرات الغلوكوكورتيكويدات على النواة فوق التصالبية قد تكون أكثر مباشرة مما كان يُعتقد سابقًا. .
طريقة شائعة أخرى لدراسة وظيفة الكورتيكوستيرويدات في الساعة البيولوجية وتعبير الجينات تتضمن استئصال الغدة الكظرية (ADX). إزالة الغدة الكظرية، وبالتالي استنفاد الكورتيكوستيرويدات، يمكن أن يؤثر على ساعات الأنسجة المحيطية، بما في ذلك تنظيم الجينات الخاصة بالأنسجة بشكل إيجابي وسلبي. من المثير للاهتمام أن في الفئران المصابة بـ ADX، تتزامن العديد من الساعات المحيطية بشكل أسرع مع فرق التوقيت مقارنة بالحيوانات التي خضعت لعملية وهمية. تمارس الكورتيكوستيرويدات وظيفة تثبيت على إيقاعات الساعة البيولوجية المحيطية في الكبد، حيث يتكيف إيقاع الكبد مع جدول تغذية محدود زمنياً بشكل أسرع في الفئران التي تم استئصال الغدة الكظرية منها. . هذه النتائج هي أساس نظرية تفيد بأن GCs تحمي الإيقاعات المحيطية من المؤثرات الزمنية الخارجية والاضطرابات المؤقتة. لذلك، من المقلق أن تعرضنا المتزايد للضوء الصناعي في الليل يمكن أن يثبط ويقدم توقيت إيقاعات GCs. مما قد يجعلنا أكثر عرضة لاضطراب إيقاع الساعة البيولوجية.
تمتلك الكورتيكوستيرويدات تأثيرات معقدة على تناول الطعام وعمليات الأيض للطاقة، والتي تتضح بشكل خاص من خلال التأثيرات المتباينة تحت الضغط الحاد والمزمن. لها تأثيرات هدم على مخازن الطاقة مثل الأنسجة الدهنية والعضلات، بهدف تحريك الجلوكوز إلى الدم لدعم الدماغ في استجابة القتال أو الهروب. ومع ذلك، عندما يصبح الضغط مزمنًا، تبدأ التأثيرات البنائية لهذا الهرمون في السيطرة. في متلازمة كوشينغ، على سبيل المثال، تعزز مستويات الكورتيكوستيرويدات المرتفعة بشكل مزمن مقاومة الأنسولين وتراكم الدهون في منطقة البطن. تزيد GCs من التفضيل للأطعمة اللذيذة والعالية السعرات الحرارية، مما يؤدي إلى الإفراط في الاستهلاك والسمنة. .
العلاقة بين الكورتيزول (GCs) وتناول الطعام والشهية هي علاقة متبادلة، حيث تؤدي جداول التغذية المضطربة إلى تغيير إيقاع الكورتيزول اليومي، على سبيل المثال في نماذج التغذية النهارية لدى القوارض. بينما حيوانات ADX مع المرحلة-
تستهلك مكملات GC المحولة تقريبًا نصف سعراتها الحرارية في المرحلة غير النشطة بالإضافة إلى ذلك، يتم تنظيم النيوروببتيدات المحفزة للشهية والمثبطة للشهية بشكل غير طبيعي تحت مكملات الكورتيكوستيرويد المضادة للطور، مع تعبير NPY تحت السيطرة المباشرة لنسخ GC/GR في المرحلة. .
تفاعلات GC مع الهرمونات الأيضية معقدة وقد تم مراجعتها في أماكن أخرى باختصار، تقلل الكورتيكوستيرويدات من إشارات اللبتين وتؤثر على إشارات واستقبال الأنسولين. ترتفع مستويات الجريلين تحت الضغط المزمن والحاد مما يساهم في زيادة تناول الطعام وزيادة الوزن. ومع ذلك، ليس من الواضح ما إذا كانت هذه التغيرات تعتمد على الكورتيكوستيرويدات، حيث أن مستويات الجريلين تكون منخفضة في المرضى الذين يعانون من متلازمة كوشينغ أو تحت علاج البريدنيزولون. . على العكس، يمكن أن يؤثر الجريلين على محور الغدة النخامية-الكظرية، مما يزيد من إفراز ACTH من خلايا الغدة النخامية NPY، وهو هرمون محفز للشهية، يمكن أن يتم تحفيزه بواسطة GCs ويعمل على تعزيز استهلاك الطعام اللذيذ، مما قد يكون السبب وراء زيادة الوزن الناتجة عن GCs في حالات الإجهاد المزمن. يبدو أن الأديبونيكتين وGCs يتعارضان مع بعضهما البعض، حيث تنخفض مستويات الأديبونيكتين في مرضى كوشينغ وترتفع في الفئران ADX، بينما يتم تقليل إنتاج الكورتيكosterone بواسطة إدارة الأديبونيكتين. على الرغم من أن التفاعلات بين الكورتيكوستيرويدات والعمليات الأيضية مدروسة جيدًا، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم التفاعلات المعقدة بين الهرمونات الأيضية واستجابات الإجهاد بشكل كامل، مما قد يساهم في تحسين العلاجات المضادة للسمنة.

الستيرويدات الجنسية

يظهر الاختلاف الجنسي في النظام اليومي من التأثيرات المتنوعة للهرمونات الجنسية على الفسيولوجيا والسلوك، والتي تنظمها محور الوطاء-الغدة النخامية-الخصية (HPG)، وهو آلية مركزية تحكم العمليات التناسلية والتفاعلات الغدد الصماء الأوسع. يعمل محور HPG من خلال خلايا عصبية تفرز هرمون الغونادوتروبين (GnRH) في المنطقة البصرية الوسطى، والتي تحفز إفراز الغونادوتروبين، هرمون اللوتين (LH) وهرمون التحفيز الجريبي (FSH). في الذكور، يعزز LH إنتاج التستوستيرون في خلايا لايدغ، بينما يدعم FSH تكوين الحيوانات المنوية من خلال خلايا سيرتولي. في الإناث، ينظم LH وFSH وظيفة المبيض، بما في ذلك نمو الجريبات، وإنتاج الاستروجين، والإباضة، وإفراز البروجستيرون من الجسم الأصفر. زيادة في LH أمر حاسم للإباضة لدى الإناث لكنها غائبة لدى الذكور وبعد استئصال المبيض. يتم إنتاج التستوستيرون بشكل أساسي في الخصيتين، في حين يتم تصنيع الاستروجين والبروجستيرون بشكل أساسي في المبايض. . تعمل هذه الهرمونات على مواقع متعددة في النظام اليومي، مما يعدل العمليات على المستويات الخلوية والجزيئية. تشمل الفروق الجنسية في التنظيم اليومي توطين مستقبلات الهرمونات الجنسية في النواة فوق التحتانية وإيقاعات إفرازها اليومية. تظهر مستويات التستوستيرون والكورتيزول قممًا يومية محددة جيدًا لدى الذكور، حيث ينخفض التستوستيرون بشكل أكثر تدريجياً من الكورتيزول. بينما تظهر هرمونات الاستروجين والبروجستيرون في الإناث أنماطًا ديناميكية مرتبطة بدورة الشبق أو الدورة الشهرية بدلاً من إظهار إيقاعات يومية قوية. تؤثر هذه التغيرات الهرمونية أيضًا على محور الغدة النخامية-الكظرية، مما يساهم في الفروق المتعلقة بالجنس في استجابات الإجهاد على مدار اليوم. .
تؤثر هرمونات الجنس بشكل كبير على محور الغدة النخامية-الكظرية، حيث يعزز الإستروجين غالبًا نشاط هذا المحور. يزيد الإستراديول من التفعيل الناتج عن الإجهاد على جميع مستويات محور الغدة النخامية-الكظرية، مما يرفع من تعبير هرمون إفراز الكورتيكوتروبين (CRH) وAVP في النواة البارزة، وmRNA الخاص بـ POMC في الغدة النخامية، وحساسية ACTH في الغدد الكظرية. . كما أنه يعطل التغذية الراجعة السلبية المعتمدة على GR في الغدة النخامية والهيبوثالاموس، مما يؤدي إلى زيادة استجابات الإجهاد ومع ذلك، يمكن أن يقلل البروجستيرون من تأثيرات الاستراديول، مما يقلل من نشاط محور الغدة النخامية-الكظرية عندما تكون كلا الهرمونين موجودين. تقوم الأندروجينات، مثل التستوستيرون، بشكل عام بتثبيط نشاط محور الهيبوثالاموس-الغدة النخامية-الكظرية. يزيد استئصال الغدد التناسلية من إفراز ACTH والكورتيكوستيرون الناتج عن الإجهاد، بينما يكون لاستبدال التستوستيرون تأثير عكسي. إن تحويل التستوستيرون إلى ثنائي هيدروتستوستيرون يعزز هذا التأثير المثبط، مما يقلل من تعبير mRNA لـ CRH وAVP في النواة البارزة، ويقلل من mRNA لـ POMC في الغدة النخامية، ويعزز التغذية الراجعة المعتمدة على GR. .
تلعب الإستروجينات دورًا مهمًا في تنظيم استقلاب الجلوكوز والدهون من خلال تعزيز حساسية الأنسولين، وتعزيز امتصاص الجلوكوز في الأنسجة الطرفية، والتأثير على ملفات الدهون. . بالإضافة إلى ذلك، يتفاعل الإستروجين مع محور الوطاء-الغدة النخامية-الغدة الدرقية (HPT)، مما يعدل
مستويات هرمونات الغدة الدرقية، التي تعتبر حاسمة لتنظيم معدل الأيض الأساسي تساهم التستوستيرون في الحفاظ على كتلة العضلات ، والتي تؤثر بشكل غير مباشر على معدل الأيض واستخدام الجلوكوز. تؤكد هذه التأثيرات الأيضية على الدور الأوسع للهرمونات الجنسية في تنسيق التسلسلات الهرمونية إلى جانب وظائفها التناسلية، بما في ذلك تفاعلها مع محور HPA لتعديل استجابات الإجهاد وتوازن الطاقة.
هناك أدلة متزايدة تظهر أن هرمونات الجنس تنظم ليس فقط العمليات التناسلية ولكن أيضًا العمليات غير التناسلية من خلال التفاعل مع الآليات اليومية. يمكن أن تعمل هرمونات الجنس كمحركات للإيقاع من خلال مستقبلاتها النووية التي تعمل كعوامل نسخ لبدء التعبير الجيني. ومن الجدير بالذكر أن الاستروجين والبروجستيرون يرتبطان بالعناصر المستجيبة للاستروجين (EREs)، مما ينشط جينات الساعة مثل Per 2 وClock. توجد مستقبلات الستيرويد الجنسية في النواة فوق التصالبية (SCN)، مما يشير إلى أنها قد تعدل المرحلة والإيقاع اليومي بطريقة محددة حسب الجنس. في الفئران، يتم التعبير عن مستقبلات الإستروجين بشكل رئيسي في قشرة النواة فوق التصالب (SCN) لدى الإناث، والتي تنظم وتيرة الساعة، في حين أن مستقبلات الأندروجين (AR) أكثر انتشارًا في النواة لدى الذكور، الغنية بخلايا عصبية تحتوي على الببتيد المعوي الفعال (VIP)، والتي تنظم مرحلة الـ .
تشير النتائج الأخيرة إلى أن الإستروجين يعدل إيقاع النواة فوق التصالبية (SCN) من خلال الخلايا الدبقية بدلاً من الخلايا العصبية، مستهدفًا بشكل خاص الوصلات الفجوية الخاصة بها واستعادة الإيقاع بعد تثبيط مستقبلات AVP. تظهر الدراسات في المختبر أن الإناث اللواتي لديهن مستويات عالية من الإستروجين، والتي تشبه مرحلة البروإستروس من دورة الشبق، تظهر إيقاعًا قويًا في النواة فوق التصالبية، وقد يكون ذلك بوساطة الوصلات الفجوية الخلوية كما هو موضح في الدراسات المخبرية. . وهذا يعني أن الإستروجين يثبت إيقاع الساعة البيولوجية المركزية، مما يمنعها من الاستجابة للإشارات الخارجية الحادة. على النقيض من ذلك، تتلقى مستقبلات الأندروجين في نواة SCN الذكرية إشارات ضوئية مباشرة من المسار الشبكي البصري-الهيبوتالمي. ، مما يشير إلى أن التستوستيرون يؤثر على مرحلة SCN استجابةً للإشارات الضوئية. وقد تم تأكيد ذلك من خلال دراسات في المختبر على SCN الذكور، حيث أظهرت أن التعرض الضوئي المحاكى باستخدام NMDA على زراعة SCN يؤدي إلى استجابات كهربائية فسيولوجية مميزة مقارنةً بالإناث. مقترحًا قدرات تغيير الطور التفاضلي في كلا الجنسين.
نظرًا لهذه التفاعلات، فإن البحث المستقبلي عبر الأنواع ضروري لتوضيح كيفية تأثير الجنس والهرمونات الجنسية على ضبط الوقت اليومي على المستويات الخلوية والجزيئية. من الضروري أخذ التعبير الديناميكي للإستروجين والبروجستيرون في الاعتبار عبر دورات الشبق والحيض في القوارض والبشر، على التوالي. يصل مستوى الإستروجين إلى ذروته في مرحلة ما قبل الإباضة في الإناث، تليها زيادة في مستوى البروجستيرون بعد الإباضة، مما يشير إلى تأثيرات متباينة على الساعة البيولوجية عبر مراحل دورة التكاثر. . على العكس، يظهر الذكور تعبيرًا إيقاعيًا عن التستوستيرون يصل إلى ذروته في الصباح الباكر، مما قد يؤثر على الإيقاعات اليومية طوال اليوم. تشير هذه التأثيرات المحددة حسب الجنس إلى أن تعديل الهرمونات لنشاط محور الهيبوثالاموس-الغدة النخامية-الكظرية يلعب دورًا رئيسيًا في تشكيل استجابات التوتر المختلفة بين الذكور والإناث على مدار اليوم، مما قد يؤدي إلى أنماط يومية مميزة في إنتاج وتنظيم محور HPA. على الرغم من أن تأثير الهرمونات الجنسية على محور HPA موثق جيدًا، إلا أن هناك عدة فجوات لا تزال قائمة. تستحق الآليات المحددة التي من خلالها يعزز الاستراديول تعبير جين CRH ويعطل تغذية GR الراجعة مزيدًا من التحقيق. بالإضافة إلى ذلك، فإن دور مستقبلات الأندروجين والاستروجين غير الكلاسيكية في تعديل محور HPA خلال مراحل الحياة المختلفة، بما في ذلك البلوغ وانقطاع الطمث، لا يزال مفهومة جزئيًا فقط. يجب أن تستكشف الأبحاث المستقبلية كيف يؤثر التوتر المزمن والحالات الأيضية على التفاعل بين الهرمونات الجنسية ومحور HPA على مدار الحياة.

هرمونات الغدة الدرقية

يتم تنظيم تخليق هرمون الغدة الدرقية (TH) بواسطة آلية عصبية غددية تشمل محور الغدة النخامية الدرقية (HPT). تقوم الخلايا العصبية الصغيرة بإفراز هرمون مطلق للغدة الدرقية، مما يحفز الغدة النخامية الأمامية على إفراز هرمون محفز للغدة الدرقية (TSH) في مجرى الدم. يقوم TSH بتحفيز إفراز THs، وخاصة البروهرمون ثيروكسين. ) وإلى حد أقل، الشكل النشط ثلاثي يودوثيرونين ( )، بواسطة الغدة الدرقية. يتم ضبط هذه الدائرة العصبية الصماء بدقة من خلال التغذية الراجعة السلبية التي تمارسها هرمونات الغدة الدرقية على الغدة النخامية والهيبوثالاموس. يظهر إفراز TSH تنظيمًا قويًا على مدار اليوم مع ذروة في مرحلة الراحة لدى البشر و
الفئران بينما تعتبر إيقاعات THs اليومية مثيرة للجدل حيث تظهر مستويات THs الكلية والحرّة سعة ضحلة وغالبًا ما تكون غير منتظمة. داخل الخلايا المستهدفة، يمكن أن تتعرض الخلايا التائية لمجموعة من التفاعلات التي قد تؤدي إلى تنشيطها. تحويل إلى ) أو إلغاء التنشيط ( إلى )، التي تتحكم فيها إنزيمات الديوديناز. معظم التأثيرات البيولوجية لـ تتم الوساطة من خلال تفاعلها مع مستقبل هرمون الغدة الدرقية (THRa) و (THR ت triggers هذا التفاعل نسخ الجينات المستهدفة من خلال ربط مستقبلات TH بعناصر استجابة هرمون الغدة الدرقية (TREs) في مناطق المحفز. من المهم أن THs هي عوامل رئيسية في تنظيم استقلاب الطاقة، حيث تنظم استقلاب الجلوكوز والدهون في أنسجة مختلفة. .
على الرغم من أن تأثيرات هرمونات الغدة الدرقية في تنظيم استقلاب الطاقة معروفة، إلا أن ما إذا كانت هذه التأثيرات تخضع لتنظيم زمني هو موضوع قيد التحقيق. اقتربنا من هذا السؤال باستخدام نماذج دوائية لتحفيز حالة منخفضة أو مرتفعة من هرمونات الغدة الدرقية، تلتها تحليل النسخ الجيني اليومي لتقييم إمكانية وجود تداخل بين هرمونات الغدة الدرقية والساعة البيولوجية. ومن الجدير بالذكر أن الحالة المرتفعة من هرمونات الغدة الدرقية تزيد بشكل كبير من استهلاك الطاقة ودرجة حرارة الجسم، مما يؤثر على معلمات الإيقاع (مثل MESOR، السعة، والطور) لمئات الجينات المعنية في استقلاب الجلوكوز والدهون والكوليسترول والمواد الغريبة في الكبد. . من ناحية أخرى، فإن حالة انخفاض هرمون الغدة الدرقية تقلل من استهلاك الطاقة ولها تأثيرات أقل على النسخ الجيني اليومي للكبد من المهم أن تعبير جينات الساعة البيولوجية عبر حالات هرمونات الغدة الدرقية المختلفة لا يتأثر بشكل كبير، مما يشير إلى أن التأثيرات اليومية لهرمونات الغدة الدرقية تأتي بعد الساعة البيولوجية. .
واحد من المفاهيم التي تظهر من هذه الملاحظات هو دور الإشارات التونية غير الإيقاعية كـ “مضبطات” دورانية (أو tongeber – بالألمانية تعني “مُعطي الصوت” في إشارة إلى مصطلح zeitgeber (“مُعطي الوقت”) الذي يصف مُعدل فاسي للإيقاعات الدورانية). نظرًا لأن THs غير إيقاعية إلى حد كبير، فإنها بالكاد يمكن أن تعمل كمحركات للإيقاع أو zeitgebers. ومع ذلك، من خلال التفاعل مع الإشارات الإيقاعية الداخلية، يمكن أن تؤثر التغيرات في مستويات TH على الوظائف اللاحقة مثل إيقاعات التعبير الجيني. المرشحون لمثل هذه الإيقاعات الداخلية قد يكونون نقل الهرمونات (الامتصاص)، الأيض (ديوديناز)، و/أو تنشيط المستقبلات (THRa وTHR). )، مما يؤدي إلى استجابة إيقاعية متكاملة وفقًا لذلك، فإن حساسية الخلايا الكبدية لـ العلاج يعتمد على وقت اليوم (مثل، مقيد) – على الأقل في المختبر .
تتفاعل هرمونات الغدة الدرقية أيضًا مع أنظمة الغدد الصماء الأخرى مثل محور HPA. بشكل عام، تؤدي زيادة الكورتيكوستيرويدات إلى تثبيط محور HPT، وبالتالي، فإن الفئران التي تعاني من الإجهاد المزمن لديها مستويات منخفضة من هرمونات الغدة الدرقية. تأثيرات الإجهاد المزمن على وظيفة محور الغدة النخامية-الدرقية (HPT) ليست مفهومة جيدًا، لكن الدراسات تشير عمومًا إلى كبت وظيفي. في حالة الإجهاد الحاد، فإن إعطاء T3 و T4 يثبط مستويات الكورتيكوستيرون في البلازما الأساسية والمحفزة بواسطة ACTH. تم مناقشة تأثير خلل الغدة الدرقية على مستويات السيروم من الأدبوسيتوكينات. بينما لا تتغير مستويات اللبتين بشكل كبير، فإن فرط نشاط الغدة الدرقية – وليس قصورها – مرتبط بمستويات طبيعية أو مرتفعة من الأدبونيكتين في السيروم. .
بشكل عام، تعتبر هرمونات الغدة الدرقية منظمين لعملية الأيض الطاقي اليومي على الرغم من أنها بالكاد تكون إيقاعية على المستوى الهرموني. على الرغم من أن التأثيرات الأيضية المستمرة لهرمونات الغدة الدرقية مثبتة جيدًا، إلا أنه لا يزال غير مؤكد ما إذا كان وقت اليوم يؤثر على تأثيرات هرمونات الغدة الدرقية. لقد تم ملاحظة أدلة على هذا التنظيم في الكبد، ومع ذلك، فإن استجابة هرمونات الغدة الدرقية في أنسجة أخرى، مثل العضلات، على مدار اليوم لا تزال غامضة. علاوة على ذلك، لا يزال الآلية الدقيقة التي من خلالها يحفز مؤشر غير زمني الإيقاعات غير معروفة، ويجب أيضًا اختبار هذا التأثير في أنسجة أخرى. قد يوفر فهم التنظيم الزمني لعمل هرمونات الغدة الدرقية، على سبيل المثال، فوائد لعلاج خلل الأيض المرتبط بالتهاب الكبد الدهني (MASH)، وهي حالة أظهرت فيها ناهضات مستقبلات هرمون الغدة الدرقية بيتا تأثيرات واعدة. .

هرمونات الأيض

الأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) هي عضو استقلابي مركزي لتنظيم توازن الطاقة. بالإضافة إلى كونها المخزن الرئيسي للطاقة، فهي معروفة جيدًا بنشاطها الغدد الصماء. تقوم الأنسجة الدهنية بإفراز مجموعة من الهرمونات الشبيهة بالسيتوكينات، المعروفة باسم الأدبيوكينات، لتنظيم العديد من الوظائف المهمة داخل الأنسجة وتؤثر على وظائف الطاقة في جميع أنحاء الجسم. الليبتين والأديبونيكتين هما مثالان بارزان على الأديبوكينات التي تنظم الشهية، وعمليات الأيض الدهني، وتراكم الدهون. .
تظهر عدة أديبوكينات إيقاعات يومية ويتم تعديل إفرازها بواسطة عوامل داخلية أو بيئية مثل الضوء أو تناول الطعام. يظهر اللبتين والأديبونيكتين ملفات تعريف مضادة للطور على سبيل المثال، يظهر اللبتين تقلبًا قويًا على مدار اليوم، حيث تكون أعلى المستويات خلال المرحلة غير النشطة وأدنى المستويات خلال مرحلة الضوء في البشر الأصحاء والثدييات النهارية الأخرى. على العكس، يظهر الأديبونيكتين تباينًا يوميًا مع أعلى المستويات خلال النهار وانخفاض في المساء المتأخر. نظرًا لأن بعض الأدبيات الدهنية تتواصل بين الأنسجة الدهنية والدماغ لتنظيم توازن الطاقة وعمليات التوازن الأخرى، فإن الاضطراب في إفراز هذه الهرمونات بشكل دوري يمكن أن يؤثر سلبًا على صحة الإنسان. بالإضافة إلى الأدبيات الدهنية، تشارك هرمونات أخرى أيضًا في الحفاظ على عملية التمثيل الغذائي الصحية. تشير الإشارات الأيضية مثل الجريلين والأنسولين والجلوكاجون إلى حساسية الأنسولين، وتحمل الجلوكوز، وعمليات الأيض الدهني، وتوازن الأوعية الدموية، وحتى الاستجابات المناعية. الأنسولين معروف جيدًا بتأثيره الابتنائي ومشاركته في استقلاب الدهون والكربوهيدرات. مشابهًا للأديبوكينات، يظهر الأنسولين أيضًا نمطًا يوميًا وينظم الإنزيمات التي تتحكم في استقلاب ثلاثي الجليسريد. يتم إفراز الأنسولين بواسطة البنكرياس استجابةً لمستويات الجلوكوز المرتفعة بعد الوجبات. لذلك، فإن الإشارات الخارجية، مثل أنماط التغذية، لها تأثير كبير على إفراز الأنسولين. وبالتالي، يمكن أن يؤدي تناول الطعام خلال المرحلة غير النشطة إلى تغييرات هامة في إشارة الأنسولين اليومية. .
تشير الأدلة الواسعة إلى أن ضعف إفراز الهرمونات الأيضية يمكن أن يخل بنظام الساعة البيولوجية مما يؤدي إلى السمنة وأمراض أيضية أخرى. يمكن أن تعمل الهرمونات كمنبه زمني يضبط جينات الساعة وتأثيرها على جينات الهدف الأخرى، والمسارات الأيضية أو تغيير سلوك الحيوان. على سبيل المثال، تحت ظروف المختبر، يؤدي حذف الأديبونيكتين إلى زيادة تناول الطعام، وتغير في الملفات اليومية لمستويات الدهون ومقاومة الأنسولين في القوارض. الفئران التي تفتقر إلى مستقبلات اللبتين الوظيفية تظهر اضطرابات في إيقاعات السلوك اليومية، وتغيرات في درجة حرارة الجسم، وإفراط شديد في تناول الطعام، واستجابات ضوئية متغيرة. إن تغيير مسارات الإشارات الهرمونية الفسيولوجية هو، في كثير من الأحيان، نتيجة لبعض الم disruptors البيئية لإيقاعات الساعة البيولوجية ويمكن أن يجعل الشخص أكثر عرضة لمشاكل صحية. .
يعتمد النسخ اليومي لعدة جينات على تأثير الهرمونات الأيضية تعمل هذه الهرمونات كعوامل دورانية تنظم مباشرة تعبير بعض الجينات للحفاظ على إيقاعها دون تغيير تعبير جينات الساعة. على سبيل المثال، لا يؤثر الأديبونيكتين على تعبير جينات الساعة الدورية في بعض الأنسجة الطرفية، ولكن إزالته تغير إيقاع سكر الدم وعمليات الأيض للدهون. بالإضافة إلى ذلك، فإن نقص الأديبونيكتين يقلل من تحمل الجلوكوز، وهو ما يرتبط بنقص إفراز الأنسولين في كبد الفئران. وبالمثل، قد تؤدي التغيرات في مستويات مستقبلات الأنسولين إلى تغيير ديناميات تذبذب سكر الدم، ومستويات الأنسولين، والجليكوجين دون تغيير نمط تناول الطعام أو تعبير جينات الساعة، ولكن تم أيضًا إظهار أن الأنسولين يعمل كمنبه للساعة في الكبد. .
إن التكيف الفعال للإيقاعات الذاتية مع البيئة أمر لا غنى عنه لتحقيق التوازن الأيضي. تؤثر اضطرابات السلوك اليومي مثل فارق التوقيت، العمل بنظام المناوبات أو تناول الطعام ليلاً بشكل كبير على عمل الهرمونات التي تتحكم في توازن الطاقة. قد يساعد الفهم الأعمق للآليات الجزيئية التي تكمن وراء التنظيم اليومي وتأثيرات الهرمونات الأيضية في تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لعلاج الاضطرابات الأيضية. يمكن أن تتأثر إفراز الهرمونات الأيضية اليومية وعملها باضطراب نظم الغدد الصماء الأخرى بما في ذلك تأثير هرمونات متنوعة مثل التستوستيرون، البرولاكتين، الكورتيكوستيرويدات أو هرمون النمو. بينما ينظم كل من مستقبلات الجلوكوكورتيكويد، GR و MR، تعبير الليبتين، فإن GR هو المستقبل السائد الذي يشارك في تنظيم الأديبوجينيسيس وإنتاج الأديبوكائن بواسطة الكورتيزول. . بينما يحفز الأديبونيكتين إنتاج الكورتيزول والتعبير الجيني الستيرويدي في خلايا القشرة الكظرية البشرية، مما يبرز دوره في تنظيم إنتاج الستيرويدات الكظرية والنشاط الأيضي. كانت مستويات التستوستيرون المنخفضة في البلازما مرتبطة بانخفاض مستويات الأديبونيكتين جنبًا إلى جنب مع زيادة في معايير متلازمة الأيض بما في ذلك الدهون الحشوية، وزن الجسم، مؤشر كتلة الجسم، محيط الخصر. . على العكس، يرتبط التستوستيرون ارتباطًا سلبيًا
إلى اللبتين في البلازما زيادة تركيز اللبتين لا ترتبط فقط بالسمنة ولكنها تؤثر أيضًا على تكاثر الرجال حيث تم العثور على أنها يمكن أن تسبب العقم. قد يكون ذلك بسبب أن مؤشر كتلة الجسم المرتفع ومقاومة اللبتين يغيران تمايز خلايا لايدغ في الخصيتين مما يؤدي إلى العقم. نظام الغدد الصماء الأيضي معقد وارتباطه بالنظام اليومي وأنظمة الغدد الصماء الأخرى يتطلب مزيدًا من التحقيق. نظرًا لأن بعض هرمونات الجنس تعدل مستويات هرمونات الأيض المهمة، يجب فحص تأثير خلل الإيقاع اليومي في كل من الذكور والإناث لتصميم استراتيجيات كرونوبولوجية جديدة لعلاج الأمراض مثل السمنة مع مراعاة الفروق الجنسية.

الخاتمة

التفاعلات بين النظام الغدد الصماء والنظام اليومي معقدة. تظهر العديد من الهرمونات تعديلًا يوميًا في أنماط إفرازها و/أو في تأثيرها على الأنسجة المستهدفة. يمكن تصور الأخير من خلال التأثيرات المباشرة على فيزيولوجيا الأنسجة، وإعادة ضبط الساعات المحلية، وتعديل الإيقاعات من خلال التفاعل مع تنظيم إيقاع الأنسجة. يمكن للعديد من الهرمونات – مثل الكورتيكوستيرويدات أو الأنسولين – أن تستخدم أكثر من نوع واحد من العمل، مما يسمح باستجابة يومية أكثر دقة. سيساعد فك هذا التفاعل في فهم أفضل لكيفية تعديل النظام الغدد الصماء للإيقاعات اليومية في الفيزيولوجيا والسلوك، وقد يمكننا من تعديل العمل الهرموني بطريقة محددة للأنسجة في سياق المرض.

توفر البيانات

لم يتم إنشاء أو تحليل أي مجموعات بيانات خلال الدراسة الحالية.
تاريخ الاستلام: 4 سبتمبر 2024؛ تاريخ القبول: 22 يناير 2025؛
نُشر على الإنترنت: 08 مارس 2025

References

  1. Partch, C. L., Green, C. B. & Takahashi, J. S. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 24, 90-99 (2014).
  2. Reppert, S. M. & Weaver, D. R. Coordination of circadian timing in mammals. Nature 418, 935-941 (2002).
  3. Begemann, K., Neumann, A.-M. & Oster, H. Regulation and function of extra-SCN circadian oscillators in the brain. Acta Physiol. Oxf. Engl. 229, e13446 (2020).
  4. Husse, J., Eichele, G. & Oster, H. Synchronization of the mammalian circadian timing system: light can control peripheral clocks independently of the SCN clock: alternate routes of entrainment optimize the alignment of the body’s circadian clock network with external time. BioEssays News Rev. Mol. Cell. Dev. Biol. 37, 1119-1128 (2015).
  5. Izumo, M. et al. Differential effects of light and feeding on circadian organization of peripheral clocks in a forebrain Bmal1 mutant. eLife 3, e04617 (2014).
  6. Damiola, F. et al. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev. 14, 2950-2961 (2000).
  7. Gnocchi, D. & Bruscalupi, G. Circadian rhythms and hormonal homeostasis: pathophysiological implications. Biology 6, 10 (2017).
  8. Rawashdeh, O. & Maronde, E. The hormonal Zeitgeber melatonin: role as a circadian modulator in memory processing. Front. Mol. Neurosci. 5, 27 (2012).
  9. Balsalobre, A. et al. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 289, 2344-2347 (2000).
  10. Oster, H. et al. The circadian rhythm of glucocorticoids is regulated by a gating mechanism residing in the adrenal cortical clock. Cell Metab. 4, 163-173 (2006).
  11. Rose, R. M., Kreuz, L. E., Holaday, J. W., Sulak, K. J. & Johnson, C. E. Diurnal variation of plasma testosterone and cortisol. J. Endocrinol. 54, 177-178 (1972).
  12. Rahman, S. A. et al. Endogenous circadian regulation of female reproductive hormones. J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 6049-6059 (2019).
  13. Lucke, C., Hehrmann, R., von Mayersbach, K. & von zur Mühlen, A. Studies on circadian variations of plasma TSH, thyroxine and triiodothyronine in man. Acta Endocrinol. 86, 81-88 (1977).
  14. Yildiz, B. O., Suchard, M. A., Wong, M.-L., McCann, S. M. & Licinio, J. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human obesity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 10434-10439 (2004).
  15. Malherbe, C., De Gasparo, M., De Hertogh, R. & Hoem, J. J. Circadian variations of blood sugar and plasma insulin levels in man. Diabetologia 5, 397-404 (1969).
  16. Ruiter, M. et al. The daily rhythm in plasma glucagon concentrations in the rat is modulated by the biological clock and by feeding behavior. Diabetes 52, 1709-1715 (2003).
  17. Lynch, H. J. Diurnal oscillations in pineal melatonin content. Life Sci. 10, 791-795 (1971).
  18. Brandenberger, G., Follenius, M., Muzet, A., Ehrhart, J. & Schieber, J. P. Ultradian oscillations in plasma renin activity: their relationships to meals and sleep stages. J. Clin. Endocrinol. Metab. 61, 280-284(1985).
  19. Schüssler, P. et al. Sleep and active renin levels-interaction with age, gender, growth hormone and cortisol. Neuropsychobiology 61, 113-121 (2010).
  20. Takahashi, Y., Kipnis, D. M. & Daughaday, W. H. Growth hormone secretion during sleep. J. Clin. Investig. 47, 2079-2090 (1968).
  21. Yurtsever, T. et al. Temporal dynamics of cortisol-associated changes in mRNA expression of glucocorticoid responsive genes FKBP5, GILZ, SDPR, PER1, PER2 and PER3 in healthy humans. Psychoneuroendocrinology 102, 63-67 (2019).
  22. Hartmann, J. et al. Mineralocorticoid receptors dampen glucocorticoid receptor sensitivity to stress via regulation of FKBP5. Cell Rep. 35, 109185 (2021).
  23. So, A. Y.-L., Bernal, T. U., Pillsbury, M. L., Yamamoto, K. R. & Feldman, B. J. Glucocorticoid regulation of the circadian clock modulates glucose homeostasis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 17582-17587 (2009).
  24. Kandalepas, P. C., Mitchell, J. W. & Gillette, M. U. Melatonin signal transduction pathways require E-Box-Mediated transcription of Per1 and Per2 to Reset the SCN Clock at Dusk. PloS ONE 11, e0157824 (2016).
  25. Tuvia, N. et al. Insulin directly regulates the circadian clock in adipose tissue. Diabetes 70, 1985-1999 https://doi.org/10.2337/ db20-0910 (2021).
  26. De Assis, L. V. M. & Oster, H. Non-rhythmic modulators of the circadian system: a new class of circadian modulators. Int. Rev. Cell Mol. Biol. S1937644824000741 (Elsevier, 2024). https://doi.org/10. 1016/bs.ircmb.2024.04.003.
  27. Perelis, M. et al. Pancreatic cell enhancers regulate rhythmic transcription of genes controlling insulin secretion. Science 350, aac4250 (2015).
  28. Stehle, J. H. et al. A survey of molecular details in the human pineal gland in the light of phylogeny, structure, function and chronobiological diseases: molecular details in the human pineal gland. J. Pineal Res. 51, 17-43 (2011).
  29. Reiter, R. J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. Endocr. Rev. 12, 151-180 (1991).
  30. Illnerová, H. & Vaněcek, J. Response of rat pineal serotonin N -acetyltransferase to one min light pulse at different night times. Brain Res. 167, 431-434 (1979).
  31. Moore, R. Y. Organization and function of a central nervous system circadian oscillator: the suprachiasmatic hypothalamic nucleus. Fed. Protoc. 42, 2783-2789 (1983).
  32. Zisapel, N. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. Br. J. Pharmacol. 175, 3190-3199 (2018).
  33. Arendt, J. Melatonin and human rhythms. Chronobiol. Int. 23, 21-37 (2006).
  34. Crowley, S. J., Lee, C., Tseng, C. Y., Fogg, L. F. & Eastman, C. I. Complete or partial circadian re-entrainment improves performance, alertness, and mood during night-shift work. Sleep 27, 1077-1087 (2004).
  35. Rawashdeh, O., Hudson, R. L., Stepien, I. & Dubocovich, M. L. Circadian periods of sensitivity for Ramelteon on the onset of runningwheel activity and the peak of suprachiasmatic nucleus neuronal firing rhythms in C3H/HeN mice. Chronobiol. Int. 28, 31-38 (2011).
  36. Dubocovich, M. L. et al. International Union of basic and clinical pharmacology. LXXV. nomenclature, classification, and pharmacology of G Protein-coupled melatonin receptors. Pharmacol. Rev. 62, 343-380 (2010).
  37. Boiko, D. I. et al. Melatonergic Receptors (Mt1/Mt2) as a potential additional target of novel drugs for depression. Neurochem. Res. 47, 2909-2924 (2022).
  38. Carrillo-Vico, A., Lardone, P., Álvarez-Sánchez, N., RodríguezRodríguez, A. & Guerrero, J. Melatonin: buffering the immune system. Int. J. Mol. Sci. 14, 8638-8683 (2013).
  39. Lewy, A. J., Emens, J., Jackman, A. & Yuhas, K. Circadian uses of melatonin in humans. Chronobiol. Int. 23, 403-412 (2006).
  40. Srinivasan, V., De Berardis, D., Shillcutt, S. D. & Brzezinski, A. Role of melatonin in mood disorders and the antidepressant effects of agomelatine. Expert Opin. Investig. Drugs 21, 1503-1522 (2012).
  41. Rawashdeh, O. & Dubocovich, M. L. Long-term effects of maternal separation on the responsiveness of the circadian system to melatonin in the diurnal nonhuman primate (Macaca mulatta). J. Pineal Res. 56, 254-263 (2014).
  42. Auger, J.-P. et al. Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids. Nature 629, 184-192 (2024).
  43. Upton, T. J. et al. High-resolution daily profiles of tissue adrenal steroids by portable automated collection. Sci. Transl. Med. 15, eadg8464 (2023).
  44. Son, G. H., Chung, S. & Kim, K. The adrenal peripheral clock: glucocorticoid and the circadian timing system. Front. Neuroendocrinol. 32, 451-465 (2011).
  45. Tousson, E. & MeissI, H. Suprachiasmatic nuclei grafts restore the circadian rhythm in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. J. Neurosci. 24, 2983-2988 (2004).
  46. Buijs, R. M., Soto-Tinoco, E. & Kalsbeek, A. Circadian control of neuroendocrine systems. in Neuroanatomy of Neuroendocrine Systems (eds. Grinevich, V. & Dobolyi, Á.) 297-315 (Springer International Publishing, Cham, 2021). https://doi.org/10.1007/978-3-030-86630-3_11.
  47. Ishida, A. et al. Light activates the adrenal gland: timing of gene expression and glucocorticoid release. Cell Metab. 2, 297-307 (2005).
  48. Edwards, A. V. & Jones, C. T. Autonomic control of adrenal function. J. Anat. 183, 291-307 (1993).
  49. Leliavski, A., Shostak, A., Husse, J. & Oster, H. Impaired glucocorticoid production and response to stress in arntl-deficient male mice. Endocrinology 155, 133-142 (2014).
  50. Yamamoto, T. et al. Acute physical stress elevates mouse period1 mRNA expression in mouse peripheral tissues via a glucocorticoidresponsive element. J. Biol. Chem. 280, 42036-42043 (2005).
  51. Ota, S. M., Kong, X., Hut, R., Suchecki, D. & Meerlo, P. The impact of stress and stress hormones on endogenous clocks and circadian rhythms. Front. Neuroendocrinol. 63, 100931 (2021).
  52. Wu, T. & Fu, Z. Time-dependent glucocorticoid administration differently affects peripheral circadian rhythm in rats. Acta Biochim. Biophys. Sin. 49, 1122-1128 (2017).
  53. Beta, R. A. A. et al. Core clock regulators in dexamethasone-treated HEK 293T cells at 4 h intervals. BMC Res. Notes 15, 23 (2022).
  54. Lehmann, M., Haury, K., Oster, H. & Astiz, M. Circadian glucocorticoids throughout development. Front. Neurosci. 17, 1165230 (2023).
  55. Soták, M. et al. Peripheral circadian clocks are diversely affected by adrenalectomy. Chronobiol. Int. 33, 520-529 (2016).
  56. Pezük, P., Mohawk, J. A., Wang, L. A. & Menaker, M. Glucocorticoids as entraining signals for peripheral circadian oscillators. Endocrinology 153, 4775-4783 (2012).
  57. Le Minh, N., Damiola, F., Tronche, F., Schütz, G. & Schibler, U. Glucocorticoid hormones inhibit food-induced phase-shifting of peripheral circadian oscillators. EMBO J. 20, 7128-7136 (2001).
  58. Zeman, M., Okuliarova, M. & Rumanova, V. S. Disturbances of hormonal circadian rhythms by light pollution. Int. J. Mol. Sci. 24, 7255 (2023).
  59. Rabasa, C. & Dickson, S. L. Impact of stress on metabolism and energy balance. Curr. Opin. Behav. Sci. 9, 71-77 (2016).
  60. Adam, T. C. & Epel, E. S. Stress, eating and the reward system. Physiol. Behav. 91, 449-458 (2007).
  61. Le Minh, N. Glucocorticoid hormones inhibit food-induced phaseshifting of peripheral circadian oscillators. EMBO J. 20, 7128-7136 (2001).
  62. Gallo, P. V. & Weinberg, J. Corticosterone rhythmicity in the rat: interactive effects of dietary restriction and schedule of feeding. J. Nutr. 111, 208-218 (1981).
  63. Yoshimura, M. et al. Phase-shifting the circadian glucocorticoid profile induces disordered feeding behaviour by dysregulating hypothalamic neuropeptide gene expression. Commun. Biol. 6, 998 (2023).
  64. Kuckuck, S. et al. Glucocorticoids, stress and eating: the mediating role of appetite-regulating hormones. Obes. Rev. 24, e13539 (2023).
  65. Sominsky, L. & Spencer, S. J. Eating behavior and stress: a pathway to obesity. Front. Psychol. 5, 434 (2014).
  66. Giordano, R. et al. Ghrelin, Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis and Cushing’s Syndrome. Pituitary 7, 243-248 (2004).
  67. Otto, B., Tschop, M., Heldwein, W., Pfeiffer, A. & Diederich, S. Endogenous and exogenous glucocorticoids decrease plasma ghrelin in humans. Eur. J. Endocrinol. 113-117 https://doi.org/10. 1530/eje.0.1510113 (2004).
  68. Giraldi, F. P. et al. Ghrelin Stimulates Adrenocorticotrophic Hormone (ACTH) Secretion by Human ACTH-Secreting pituitary adenomas in vitro. J. Neuroendocrinol. 19, 208-212 (2007).
  69. Broglio, F., Gottero, C., Arvat, E. & Ghigo, E. Endocrine and nonendocrine actions of ghrelin. Horm. Res. Paediatr. 59, 109-117 (2003).
  70. Yan, L. & Silver, R. Resetting the brain clock: time course and localization of mPER1 and mPER2 protein expression in suprachiasmatic nuclei during phase shifts. Eur. J. Neurosci. 19, 1105-1109 (2004).
  71. Kanda, S. Evolution of the regulatory mechanisms for the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in vertebrates-hypothesis from a comparative view. Gen. Comp. Endocrinol. 284, 113075 (2019).
  72. Tsai, H.-W. & Legan, S. J. Loss of luteinizing hormone surges induced by chronic estradiol is associated with decreased activation of gonadotropin-releasing hormone neurons. Biol. Reprod. 66, 1104-1110 (2002).
  73. Oduwole, O. O., Huhtaniemi, I. T. & Misrahi, M. The roles of luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone and testosterone in spermatogenesis and folliculogenesis revisited. Int. J. Mol. Sci. 22, 12735 (2021).
  74. Christensen, A. et al. Hormonal regulation of female reproduction. Horm. Metab. Res. Horm. Stoffwechselforschung Horm. Metab. 44, 587-591 (2012).
  75. Alvord, V. M., Kantra, E. J. & Pendergast, J. S. Estrogens and the circadian system. Semin. Cell Dev. Biol. 126, 56-65 (2022).
  76. Joye, D. A. M. & Evans, J. A. Sex differences in daily timekeeping and circadian clock circuits. Semin. Cell Dev. Biol. 126, 45-55 (2022).
  77. Tsunekawa, K. et al. Assessment of exercise-induced stress via automated measurement of salivary cortisol concentrations and the testosterone-to-cortisol ratio: a preliminary study. Sci. Rep. 13, 14532 (2023).
  78. Thiyagarajan, D. K., Basit, H. & Jeanmonod, R. Physiology, menstrual cycle. in StatPearls (StatPearls Publishing, 2024).
  79. Heck, A. L. & Handa, R. J. Sex differences in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis’ response to stress: an important role for gonadal hormones. Neuropsychopharmacology 44, 45-58 (2019).
  80. Larkin, J. W., Binks, S. L., Li, Y. & Selvage, D. The role of oestradiol in sexually dimorphic hypothalamic-pituitary-adrena axis responses to intracerebroventricular ethanol administration in the rat. . Neuroendocrinol. 22, 24-32 (2010).
  81. Kitay, J. I. Pituitary-adrenal function in the rat after gonadectomy and gonadal hormone replacement1. Endocrinology 73, 253-260 (1963).
  82. Stephens, M. A. C., Mahon, P. B., McCaul, M. E. & Wand, G. S. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to acute psychosocial stress: effects of biological sex and circulating sex hormones. Psychoneuroendocrinology 66, 47-55 (2016).
  83. Evuarherhe, O. et al. Organizational role for pubertal androgens on adult hypothalamic-pituitary-adrenal sensitivity to testosterone in the male rat. J. Physiol. 587, 2977-2985 (2009).
  84. Yan, H. et al. Estrogen improves insulin sensitivity and suppresses gluconeogenesis via the transcription factor Foxo1. Diabetes 68, 291-304 (2019).
  85. Parra-Montes de Oca, M. A., Sotelo-Rivera, I., Gutiérrez-Mata, A., Charli, J.-L. & Joseph-Bravo, P. Sex dimorphic responses of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis to energy demands and stress. Front. Endocrinol. 12, 746924 (2021).
  86. Griggs, R. C. et al. Effect of testosterone on muscle mass and muscle protein synthesis. J. Appl. Physiol. 66, 498-503 (1989).
  87. Gery, S., Virk, R. K., Chumakov, K., Yu, A. & Koeffler, H. P. The clock gene Per2 links the circadian system to the estrogen receptor. Oncogene 26, 7916-7920 (2007).
  88. Xiao, L. et al. Induction of the CLOCK Gene by E2-ERa signaling promotes the proliferation of breast cancer Cells. PLoS ONE 9, e95878 (2014).
  89. Schlaeger, L. et al. Estrogen-mediated coupling via gap junctions in the suprachiasmatic nucleus. Eur. J. Neurosci. 59, 1723-1742 (2024).
  90. Karatsoreos, I. N., Wang, A., Sasanian, J. & Silver, R. A role for androgens in regulating circadian behavior and the suprachiasmatic nucleus. Endocrinology 148, 5487 (2007).
  91. Vida, B. et al. Oestrogen receptor and immunoreactive cells in the suprachiasmatic nucleus of mice: distribution, sex differences and regulation by gonadal hormones. J. Neuroendocrinol. 20, 1270-1277 (2008).
  92. Pilorz, V., Kolms, B. & Oster, H. Rapid jetlag resetting of behavioral, physiological, and molecular rhythms in proestrous female mice. J. Biol. Rhythms 35, 612-627 (2020).
  93. Meijer, J. H., van der Zee, E. A. & Dietz, M. Glutamate phase shifts circadian activity rhythms in hamsters. Neurosci. Lett. 86, 177-183 (1988).
  94. Kuljis, D. A. et al. Gonadal- and sex-chromosome-dependent sex differences in the circadian system. Endocrinology 154, 1501-1512 (2013).
  95. Russell, W. et al. Free triiodothyronine has a distinct circadian rhythm that is delayed but parallels thyrotropin levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 2300-2306 (2008).
  96. Fahrenkrug, J., Georg, B., Hannibal, J. & Jørgensen, H. L. Hypophysectomy abolishes rhythms in rat thyroid hormones but not in the thyroid clock. J. Endocrinol. 233, 209-216 (2017).
  97. Philippe, J. & Dibner, C. Thyroid circadian timing: roles in physiology and thyroid malignancies. J. Biol. Rhythms 30, 76-83 (2015).
  98. Mullur, R., Liu, Y.-Y. & Brent, G. A. Thyroid hormone regulation of metabolism. Physiol. Rev. 94, 355-382 (2014).
  99. Luongo, C., Dentice, M. & Salvatore, D. Deiodinases and their intricate role in thyroid hormone homeostasis. Nat. Rev. Endocrinol. 15, 479-488 (2019).
  100. Groeneweg, S., van Geest, F. S., Peeters, R. P., Heuer, H. & Visser, W. E. Thyroid hormone transporters. Endocr. Rev. 41, 146-201 (2020).
  101. Sinha, R. A., Singh, B. K. & Yen, P. M. Thyroid hormone regulation of hepatic lipid and carbohydrate metabolism. Trends Endocrinol. Metab. 25, 538-545 (2014).
  102. Sinha, R. A., Singh, B. K. & Yen, P. M. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 14, 259-269 (2018).
  103. de Assis, L. V. M. et al. Rewiring of liver diurnal transcriptome rhythms by triiodothyronine (T3) supplementation. Elife 11, e79405 (2022).
  104. de Assis, L. V. M. et al. Tuning of liver circadian transcriptome rhythms by thyroid hormone state in male mice. Sci. Rep. 14, 640 (2024).
  105. Lincoln, K., Zhou, J., Oster, H. & de Assis, L. V. M. Circadian gating of thyroid hormone action in hepatocytes. Cells 13, 1038 (2024).
  106. Frick, L. R. et al. Involvement of thyroid hormones in the alterations of T-cell immunity and tumor progression induced by chronic stress. Biol. Psychiatry 65, 935-942 (2009).
  107. Helmreich, D. L., Parfitt, D. B., Lu, X.-Y., Akil, H. & Watson, S. J. Relation between the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid (HPT) Axis and the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis during Repeated Stress. Neuroendocrinology 81, 183-192 (2005).
  108. Lo, M. J. et al. Acute effects of thyroid hormones on the production of adrenal cAMP and corticosterone in male rats. Am. J. Physiol. 274, E238-E245 (1998).
  109. Iglesias, P. & Díez, J. J. Influence of thyroid dysfunction on serum concentrations of adipocytokines. Cytokine 40, 61-70 (2007).
  110. Harrison, S. A. et al. A Phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis. N. Engl. J. Med. 390, 497-509 (2024).
  111. Kershaw, E. E. & Flier, J. S. Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 2548-2556 (2004).
  112. Zwick, R. K., Guerrero-Juarez, C. F., Horsley, V. & Plikus, M. V. Anatomical, physiological, and functional diversity of adipose tissue. Cell Metab. 27, 68-83 (2018).
  113. Adamczak, M. & Wiecek, A. The adipose tissue as an endocrine organ. Semin. Nephrol. 33, 2-13 (2013).
  114. Li, Y. et al. Circadian rhythms and obesity: timekeeping governs lipid metabolism. J. Pineal Res. 69, e12682 (2020).
  115. Wada, T. et al. Adiponectin regulates the circadian rhythm of glucose and lipid metabolism. https://doi.org/10.1530/JOE-22-0006 (2022).
  116. Gavrila, A. et al. Diurnal and ultradian dynamics of serum adiponectin in healthy men: comparison with leptin, circulating soluble leptin receptor, and cortisol patterns. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 2838-2843 (2003).
  117. Schoeller, D. A., Cella, L. K., Sinha, M. K. & Caro, J. F. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing. J. Clin. Investig. 100, 1882-1887 (1997).
  118. Caron, A., Lee, S., Elmquist, J. K. & Gautron, L. Leptin and brain-adipose crosstalks. Nat. Rev. Neurosci. 19, 153-165 (2018).
  119. Obradovic, M. et al. Leptin and obesity: role and clinical implication. Front. Endocrinol. 12, 585887 (2021).
  120. Trayhurn, P. & Beattie, J. H. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc. Nutr. Soc. 60, 329-339 (2001).
  121. do Nascimento, C. M. O., Ribeiro, E. B. & Oyama, L. M. Metabolism and secretory function of white adipose tissue: effect of dietary fat. An. Acad. Bras. Ciênc. 81, 453-466 (2009).
  122. Rakshit, K., Qian, J., Ernst, J. & Matveyenko, A. V. Circadian variation of the pancreatic islet transcriptome. Physiol. Genom. 48, 677-687 (2016).
  123. Schibler, U., Ripperger, J. & Brown, S. A. Peripheral circadian oscillators in mammals: time and food. J. Biol. Rhythms 18, 250-260 (2003).
  124. Jiang, P. & Turek, F. W. Timing of meals: when is as critical as what and how much. Am. J. Physiol.-Endocrinol. Metab. 312, E369-E380 (2017).
  125. Adafer, R. et al. Food timing, circadian rhythm and chrononutrition: a systematic review of time-restricted eating’s effects on human health. Nutrients 12, 3770 (2020).
  126. Weyer, C. et al. Hypoadiponectinemia in obesity and Type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 1930-1935 (2001).
  127. Paschos, G. K. et al. Obesity in mice with adipocyte-specific deletion of clock component Arntl. Nat. Med. 18, 1768-1777 (2012).
  128. Kubota, N. et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J. Biol. Chem. 277, 25863-25866 (2002).
  129. Grosbellet, E. et al. Circadian phenotyping of obese and diabetic db/ db mice. Biochimie 124, 198-206 (2016).
  130. Fougeray, T. et al. The hepatocyte insulin receptor is required to program the liver clock and rhythmic gene expression. Cell Rep. 39, 110674 (2022).
  131. Oishi, K., Yasumoto, Y., Higo-Yamamoto, S., Yamamoto, S. & Ohkura, N. Feeding cycle-dependent circulating insulin fluctuation is not a dominant Zeitgeber for mouse peripheral clocks except in the liver: Differences between endogenous and exogenous insulin effects. Biochem. Biophys. Res. Commun. 483, 165-170 (2017).
  132. Bass, J. & Takahash, J. S. Circadian integration of metabolism and energetics | Science. https://www.science.org/doi/full/10.1126/ science. 1195027 (2010).
  133. Knutsson, A. & Kempe, A. Shift work and diabetes – A systematic review. Chronobiol. Int. 31, 1146-1151 (2014).
  134. Swarbrick, M. M. & Havel, P. J. Physiological, pharmacological, and nutritional regulation of circulating adiponectin concentrations in humans. Metab. Syndr. Relat. Disord. 6, 87-102 (2008).
  135. Lee, M.-J. & Fried, S. K. The glucocorticoid receptor, not the mineralocorticoid receptor, plays the dominant role in adipogenesis and adipokine production in human adipocytes. Int. J. Obes. 38, 1228-1233 (2014).
  136. Ramanjaneya, M. et al. Adiponectin (15-36) stimulates steroidogenic acute regulatory (StAR) protein expression and cortisol production in human adrenocortical cells: role of AMPK and MAPK kinase pathways. Biochim. Biophys. Acta 1813, 802-809 (2011).
  137. Kuribayashi, S. et al. Association between serum testosterone changes and parameters of the metabolic syndrome. Endocr. J. 71, 1125-1133 (2024).
  138. Ahrén Diurnal variation in circulating leptin is dependent on gender, food intake and circulating insulin in mice. Acta Physiol. Scand. 169, 325-331 (2000).
  139. Khodamoradi, K. et al. The role of leptin and low testosterone in obesity. Int. J. Impot. Res. 34, 704-713 (2022).

شكر وتقدير

تم تمويل هذا العمل من قبل مؤسسة الأبحاث الألمانية (أرقام المنح: OS353/10-1 و OS353-11/1؛ معرف المشروع 424957847 – TRR 296 – p13).

مساهمات المؤلفين

كتب المخطوطة ك.ب.، أ.ر.، إ.أ.، ف.ب.، ل.ف.م.أ.، ج.أ.م.، و هـ.أ. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على النسخة النهائية من المخطوطة.

المصالح المتنافسة

يعلن المؤلفون عدم وجود مصالح متنافسة.

معلومات إضافية

يجب توجيه المراسلات والطلبات للحصول على المواد إلى كيمبرلي بيغمان أو هنريك أوستر.
معلومات إعادة الطباعة والتصاريح متاحة علىhttp://www.nature.com/reprints
ملاحظة الناشر: تظل شركة سبرينجر ناتشر محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.
الوصول المفتوح هذه المقالة مرخصة بموجب رخصة المشاع الإبداعي النسب 4.0 الدولية، التي تسمح بالاستخدام والمشاركة والتكيف والتوزيع وإعادة الإنتاج بأي وسيلة أو صيغة، طالما أنك تعطي الائتمان المناسب للمؤلفين الأصليين والمصدر، وتوفر رابطًا لرخصة المشاع الإبداعي، وتوضح إذا ما تم إجراء تغييرات. الصور أو المواد الأخرى من طرف ثالث في هذه المقالة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة، ما لم يُشار إلى خلاف ذلك في سطر الائتمان للمادة. إذا لم تكن المادة مشمولة في رخصة المشاع الإبداعي الخاصة بالمقالة وكان استخدامك المقصود غير مسموح به بموجب اللوائح القانونية أو يتجاوز الاستخدام المسموح به، فستحتاج إلى الحصول على إذن مباشرة من صاحب حقوق الطبع والنشر. لعرض نسخة من هذه الرخصة، قم بزيارةhttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© المؤلف(ون) 2025
  1. معهد علم الأعصاب، جامعة لوبيك، لوبيك، ألمانيا. مركز الدماغ والسلوك والتمثيل الغذائي، جامعة لوبيك، لوبيك، ألمانيا. مدرسة العلوم الطبية الحيوية، كلية الطب، جامعة كوينزلاند، بريسبان، كوينزلاند، أستراليا. □ البريد الإلكتروني:ki.begemann@uni-luebeck.de; henrik.oster@uni-luebeck.de

Journal: npj Biological Timing and Sleep, Volume: 2, Issue: 1
DOI: https://doi.org/10.1038/s44323-025-00024-6
Publication Date: 2025-03-08

Endocrine regulation of circadian rhythms

Kimberly Begemann ®, Oliver Rawashdeh , Iwona Olejniczak , Violetta Pilorz , Leonardo Vinícius Monteiro de Assis , Jazmin Osorio-Mendoza & Henrik Oster □

Circadian clocks are internal timekeepers enabling organisms to adapt to recurrent events in their environment – such as the succession of day and night-by controlling essential behaviors such as food intake or the sleep-wake cycle. A ubiquitous cellular clock network regulates numerous physiological processes including the endocrine system. Levels of several hormones such as melatonin, cortisol, sex hormones, thyroid stimulating hormone as well as a number of metabolic factors vary across the day, and some of them, in turn, can feedback on circadian clock rhythms. In this review, we dissect the principal ways by which hormones can regulate circadian rhythms in target tissues – as phasic drivers of physiological rhythms, as zeitgebers resetting tissue clock phase, or as tuners, affecting downstream rhythms in a more tonic fashion without affecting the core clock. These data emphasize the intricate interaction of the endocrine system and circadian rhythms and offer inroads into tissue-specific manipulation of circadian organization.
Most organisms are exposed to recurring changes in environmental conditions and express physiological rhythms over the day. To synchronize the organism to these predictable rhythms, circadian clocks (Latin “circa diem” meaning “about a day”) have evolved. On the molecular level, clock genes and their protein products oscillate to generate these circadian rhythms. In mammals, heterodimers of Brain and muscle ARNT-like protein-1 (BMAL1) and Circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK) activate the transcription of the clock genes Period (Per1-3) and Cryptochrome (Cry1/2) throughout the day while their protein products, PER1-3 and CRY1/2, inhibit CLOCK:BMAL1 and consequently their own transcription during the night . This core transcriptional-translational feedback loop is stabilized by additional auxiliary loops .
The molecular clock machinery is found in most cells and, thus, for coherent timing, different tissue clocks are synchronized by a master pacemaker located in the suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus . Receiving light information via intrinsically photosensitive retinal ganglion cells and the retinohypothalamic tract, SCN neuronal activity synchronizes to the external light-dark cycle . The SCN communicates with extra-SCN clocks in the brain and peripheral tissue clocks to regulate neuronal, behavioral, humoral, and physiological functions . While rhythmic light input is not required to elicit rhythmicity in the SCN itself, coordination of peripheral tissue clocks requires a rhythmic environment and the SCN becomes crucial for overall rhythmicity under non-rhythmic conflicting zeitgeber (German: “time givers”) conditions . Non-photic zeitgebers such as feeding-fasting signals or external temperature rhythms can reset tissue
clocks independent of the . Additionally, there are endogenous time signals such as body temperature rhythms or rhythms in hormonal or neuronal activity affecting the circadian clock network .
Many hormones are known to oscillate throughout the 24 -h day including melatonin, glucocorticoids, sex steroids, thyroid stimulating hormone, and several metabolic hormones such as adiponectin, leptin, ghrelin, insulin, and glucagon (Fig. 1) . Importantly, metabolic hormone rhythms are also influenced by external stimuli such as the timing of nutrient uptake . Oscillations of some hormones depend on sleep or sleep stage. Renin, for example, oscillates during sleep with lower levels during rapid eye movement (REM) sleep and higher levels during non-REM sleep . Growth hormone (GH) secretion peaks during sleep initiation and is positively correlated with renin levels . In this review, we conceptualize how these hormones can regulate circadian rhythms in different tissues (Fig. 2). First of all, hormones can be rhythm drivers, i.e., the hormone itself is rhythmic and thereby regulates the rhythmic expression of other genes controlling physiological functions. This regulation is target tissue clock-independent and instead archieved by direct hormone-target interaction. Glucocorticoids, for example, regulate the expression of glucocorticoid-sensitive genes by binding to glucocorticoid (GR) or mineralocorticoid receptors (MR) and subsequent activation of transcription through glucocorticoid/mineralocorticoid response elements (GREs/MREs) in gene regulatory regions . However, several clock genes also contain glucocorticoid response elements . Consequently, glucocorticoids are at the same time rhythm drivers for these respective clock genes, thus affecting tissue clock regulation (and downstream functions), i.e., they
Fig. 1 | Peak times of hormones during the rest and active phase in humans and nocturnal rodents. The time window of highest hormone levels in humans and nocturnal rodents is indicated by a black arrow. Hormones with differences in peak time between humans and nocturnal rodents are indicated with a red arrow. AdipoQ: adiponectin, CORT: cortisol in humans and corticosterone in mice, GH: Growth hormone, TSH: Thyroid stimulating hormone. Mouse image: smart.servier.com.
Fig. 2 | Concept of endocrine regulation of circadian rhythms. Hormones can act as rhythm drivers, zeitgebers, or tuners. The function as rhythm driver is clockindependent and requires a rhythmic hormone that can influence rhythmic gene expression via direct hormone-target interactions. As a zeitgeber, hormones directly regulate clock gene expression in target tissues and can shift the phase of the clock. As a tuner, the hormonal signal is tonic but able to modulate the rhythmic reception and response to other external stimuli in the target tissue. In this way, a tonic action on the target tissue can modulate gene expression rhythms, thus eliciting a phasic response.
act as zeitgebers. Similarly, melatonin or insulin can affect tissue clock gene expression, thereby resetting local circadian clocks . The third possibility of endocrine regulation of circadian rhythms is termed “tuning”, a concept that we recently suggested for thyroid hormones in the liver . In this case, a largely arrhythmic hormonal signal triggers a rhythmic reception and response in the target tissue, thus changing tissue output rhythms, albeit without affecting core clock rhythms, in response to alterations in endocrine signal tone (or level). Independent of this, hormone action can additionally be affected by circadian gating. In this case, the local clock determines when a tissue is more or less sensitive to respond to hormonal stimulation. Well-known examples are the adrenal clock that gates glucocorticoid release in response to adrenocorticotropin (ACTH) stimulation or glucose-stimulated insulin secretion in the pancreas .

Melatonin

Melatonin is a hormone that plays a crucial role in regulating circadian rhythms. It acts as a direct circadian rhythm driver and a zeitgeber, exerting significant influence on various physiological processes . Produced primarily by the pineal gland, melatonin secretion is intricately regulated by the light-dark cycle, with levels rising in the evening and peaking during the night in humans to time sleep onset by reducing wakefulness, then declining in the early morning, which facilitates wakefulness. In nocturnal rodents, melatonin peaks in the end of the active phase. This rhythmic production and secretion of melatonin is driven by the SCN clock in the hypothalamus which integrates light signals via the retinohypothalamic tract to synchronize internal biological clocks with the external environment. Collectively, this is achieved by the SCN transmitting two types of regulatory signals to the pineal. One is a signal that is coupled to the SCN circadian clock which restricts melatonin synthesis and release to the nocturnal phase of the circadian cycle in humans, and the second is an inhibitory signal, transmitting incidental nighttime light exposure to acutely interrupt melatonin synthesis and release .
Evidence suggests that melatonin can act on circadian rhythms by directly influencing the activity of the SCN by both acute and clock-resetting mechanisms. Melatonin’s daily action on the SCN physiology helps orchestrate the timing and synchronization of various biological rhythms such as sleep-wake cycles, hormone secretion, and core body temperature fluctuations . As such, exogenous melatonin can help entrain, or synchronize, circadian rhythms in individuals with disrupted sleep patterns, such as shift workers or those suffering from jet lag, by re-establishing the correct phase alignment of the internal clock and thereby restoring normal circadian rhythms . The interaction of melatonin with the SCN is mediated by melatonin receptor signaling, which helps regulate its daily oscillations and thus ensuring that downstream biological processes maintain a consistent rhythm.
As a zeitgeber, melatonin serves as an internal cue that helps synchronize the body’s internal clocks with external time cues, particularly in low-light or dark conditions where external cues might be weak or absent . For instance, timed melatonin intake can advance or delay circadian phases, helping to manage conditions like delayed sleep phase disorder and aiding in the adaptation to new time zones .
Melatonin refines the amplitude and robustness of circadian rhythms. It influences the activity and modulates the response of retinal cells to light. By signaling via the melatonin receptor 2 (MT2), melatonin influences the activity of retinal ganglion cells and other retinal neurons, which helps regulate the intensity and quality of the light signals transmitted to the SCN. Pineal melatonin can also directly modulate the sensitivity of the SCN to zeitgebers, thereby influencing the overall stability and adaptability of the circadian system. The two melatonin receptors (MT1 and 2) are found in various tissues and organs . G-protein coupled receptor binding of melatonin activates different signal cascades that can also affect gene transcription . Through these receptors, melatonin can affect various peripheral clocks, ensuring that local rhythms are in harmony with the central clock in the SCN. This coordination is crucial for optimal physiological functioning, as misalignment between different body clocks can lead to metabolic, cardiovascular, and psychological disorders . The hormone’s influence on mood disorders highlights its broader significance in maintaining mental health, as disruptions in circadian rhythms as well as a dysregulation in melatonin secretion are often linked to mood spectrum disorders, including bipolar disorder, major depressive disorder, and seasonal affective disorder .

Glucocorticoids

Glucocorticoids (GCs) are steroid hormones produced by the zona fasciculata of the adrenal cortex. They affect many physiological processes, most notably metabolism and the immune system . Under baseline conditions, they are produced in a circadian manner, with the peak occurring shortly before, or in anticipation of the active phase (dawn for diurnal, dusk for nocturnal animals). Superimposed on this circadian rhythm is an ultradian
rhythm of release with peaks occurring approximately every 90 min , although they are more variable in frequency and amplitude . The highest pulse of GC release occurs around wake-up time and has thus been termed the cortisol awakening response .
Three separate mechanisms contribute to rhythmic glucocorticoid secretion. Firstly, the hypothalamus-pituitary adrenal (HPA) axis is under circadian control via arginine-vasopressin (AVP) projection from the SCN to the paraventricular nucleus (PVN), generating a rhythmic firing pattern in the downstream region . The PVN releases corticotropin release hormone and AVP into the median eminence, where it can stimulate the corticotropes of the pituitary to release ACTH into the bloodstream. In the adrenal cortex, binding of ACTH by melanocortin 2 receptors initiates the production and release of GCs (cortisol in humans, and corticosterone in rodents). While the entire HPA axis is under circadian control, circulating ACTH levels, show much lower amplitudes than cortisol ; therefore, the strong GC rhythm cannot be fully explained by ACTH stimulation. The adrenal also receives innervation from the autonomous nervous system via the splanchnic nerve. This connection has been shown to transmit light information from the SCN directly to the adrenal gland and is responsible for modulating the adrenal sensitivity to . Finally, it has been demonstrated that the adrenal cortex expresses a functional circadian clock, which gates the organ’s sensitivity to ACTH and further contributes to the generation of a robust GC rhythm .
Once released into the bloodstream, GCs exert their effect via interaction with two types of nuclear receptors: MR and GR. While MR has a much higher affinity to GCs than GR and is at full occupancy at most times of the day, GR mediates more phasic GC effects. It binds GREs to drive transcriptional changes in non-clock as well as clock genes . GCs are therefore rhythm drivers regulating rhythmic gene expression via GREs, but also zeitgebers for peripheral clocks by their action on Per expression. Their role as zeitgeber is most evident in their function as stress hormones. GCs rise in response to stress, reaching levels above the circadian peak. Stress leads to changes in Per1 and Per2 expression and phase shifts of peripheral clocks in a number of tissues, including lung, liver, kidney and multiple brain regions, but excluding the SCN . Exogenous GCs can induce clock gene expression in vivo and are commonly used to synchronize cells in vitro . The SCN remains isolated from the synchronizing activity of the glucocorticoids, a phenomenon which has historically been attributed to a lack of GR expression in this brain region. Recently, however, GR expression was detected in astrocytes of the adult SCN, suggesting that GC effects on the SCN may be more direct than previously thought .
Another common way to study GC function in the clock and gene expression involves adrenalectomy (ADX). Removing the adrenal gland, and therefore depleting GCs, can affect peripheral tissue clocks, including up- and down-regulation of tissue-specific genes . Interestingly, in ADX rats many peripheral clocks entrain faster to jet-lag than in sham-operated animals . GCs exert a stabilizing function on liver peripheral clock rhythms, with the liver clock adjusting to a temporally restricted feeding schedule faster in ADX mice . These results are the basis of a theory that GCs protect the peripheral rhythms from external zeitgebers and transient disturbances. It is therefore of concern that our increased exposure to artificial light at night can both suppress and phase advance GC rhythms , potentially rendering us more susceptible to circadian disruption.
GCs have complex effects on food intake and energy metabolism, specifically underlined by the diverging effects under acute and chronic stress. It has catabolic effects on energy stores such as adipose tissue and muscle, with the goal of mobilizing glucose into the blood to sustain the brain in the fight-or-flight response. However, when stress becomes chronic, the anabolic effects of this hormone start to prevail. In Cushing’s syndrome, for example, chronically high GC levels promote insulin resistance and central fat accumulation . GCs further increase the preference for palatable, high-caloric foods which predisposes to overconsumption and obesity .
The relationship between GCs, food intake and appetite is reciprocal, as disrupted feeding schedules shift the daily GC rhythm, for example in rodent daytime feeding paradigms , while ADX animals with phase-
shifted GC supplementation consume almost half of their calories in the inactive phase . In addition, orexigenic and anorexigenic neuropeptides are dysregulated under anti-phasic GC supplementation, with NPY expression under direct GC/GR transcriptional control phase .
GC interactions with metabolic hormones are complex and have been reviewed elsewhere . Briefly, GCs attenuate leptin signaling and disturb insulin signaling and reception. Ghrelin levels rise under chronic and acute stress contributing to increased food intake and weight gain. However, it is unclear if this changes are GC depended, as in patients with Cushing syndrome or under prednisolone treatment ghrelin levels are down . Conversely, ghrelin can act on the HPA axis, increasing ACTH secretion from pituitary cells . NPY, an orexigenic hormone, can be induced by GCs and act to promote palatable food consumption, possibly underlying the GCdriven weight gain in chronic stress. Adiponectin and GCs seem to antagonize each other, with adiponectin levels being reduced in Cushing’s patients and elevated in ADX mice, while corticosterone production is reduced by adiponectin administration . Although interactions between GCs and metabolic processes are well studied, further research is needed to fully understand the complex interactions between metabolic hormones and stress responses, which could contribute to refining anti-obesity therapies.

Sex steroids

Sex dimorphism in the circadian system arises from the diverse effects of sex hormones on physiology and behavior, which are regulated by the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis, a central mechanism that governs reproductive processes and broader endocrine interactions . The HPG axis functions through gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons in the medial preoptic area, which stimulate the release of gonadotropins, luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH). In males, LH promotes testosterone production in Leydig cells, while FSH supports spermatogenesis through Sertoli cells. In females, LH and FSH regulate ovarian function, including follicle growth, estrogen production, ovulation, and progesterone secretion by the corpus luteum . A surge in LH is crucial for ovulation in females but is absent in males and after ovariectomy . Testosterone is predominantly produced in the testes, whereas estrogen and progesterone are predominantly synthesized in the ovaries . These hormones act on multiple sites in the circadian system, modifying processes at the cellular and molecular levels. Sex differences in circadian regulation include the localization of sex hormone receptors in the SCN and daily secretion rhythms . Testosterone and cortisol display well-defined daily peaks in males, with testosterone declining more gradually than cortisol , while estrogen and progesterone in females exhibit dynamic patterns tied to the estrous or menstrual cycle rather than depicting strong circadian rhythms . These hormonal variations also influence the HPA axis, contributing to sex-specific differences in stress responses across the day .
Sex hormones exert a significant tonic influence on the HPA axis, with estrogen often enhancing HPA activity. Estradiol increases stress-induced activation at all levels of the HPA axis, elevating corticotropin-releasing hormone (CRH) and AVP expression in the PVN, POMC mRNA in the pituitary, and ACTH sensitivity in the adrenal glands . It also disrupts GRmediated negative feedback on the pituitary and hypothalamus, leading to heightened stress responses . Progesterone, however, can mitigate estradiol’s effects, reducing HPA activity when both hormones are present . Androgens, such as testosterone, broadly suppress HPA axis activity. Gonadectomy increases stress-induced ACTH and corticosterone secretion, while testosterone replacement has the opposite effect. Testosterone’s conversion to dihydrotestosterone further enhances this inhibitory effect, reducing CRH and AVP mRNA expression in the PVN, decreasing POMC mRNA in the pituitary, and enhancing GR-mediated feedback .
Estrogen plays a significant role in regulating glucose and fat metabolism by enhancing insulin sensitivity, promoting glucose uptake in peripheral tissues, and influencing lipid profiles . Additionally, estrogen interacts with the hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) axis, modulating
thyroid hormone levels, which are critical for basal metabolic rate regulation . Testosterone contributes to muscle mass maintenance , which indirectly influences metabolic rate and glucose utilization. These metabolic effects underscore the broader role of sex hormones in coordinating endocrine hierarchies beyond their reproductive functions, including their interaction with the HPA axis to modulate stress responses and energy balance.
There is growing evidence showing that sex hormones regulate not only reproductive but also non-reproductive processes by interacting with circadian mechanisms . Sex hormones can act as rhythm drivers through their nuclear receptors acting as transcription factors to initiate gene expression. Notably, estrogen and progesterone bind to estrogen-responsive elements (EREs), activating clock genes such as Per 2 and Clock. Sex steroid receptors are present in the SCN, suggesting they may modify circadian phase and rhythm in a sex-specific manner . In mice, estrogen receptors are predominantly expressed in the SCN shell in females, which regulates the pace of the clock, whereas androgen receptors (AR) are more prevalent in the core in males, rich in vasoactive intestinal peptide (VIP) neurons, which regulate the phase of the .
Recent findings suggest that estrogen modifies the SCN rhythm through astrocytes rather than neurons, specifically targeting their gap junctions and restoring rhythmicity after AVP receptor inhibition. In vitro studies show that females with high estrogen levels, resembling the proestrus phase of the estrous cycle, exhibit robust rhythmicity in the SCN, potentially mediated through astrocytic gap junctions as shown in vitro . This implies that estrogen stabilizes the central clock’s rhythmicity, preventing it from responding to acute external cues. In contrast, ARs in the male SCN core receive direct light signals from the retinohypothalamic tract , suggesting that testosterone influences the SCN phase in response to light cues. This has been confirmed with in vitro studies on male SCN, showing that simulated light exposure using NMDA on SCN explants induces distinct electrophysiological responses compared to females , suggesting differential phase-shifting capabilities in both sexes.
Given these interactions, future research across species is warranted to elucidate how sex and gonadal hormones influence circadian timekeeping at cellular and molecular levels. Considering dynamic estrogen and progesterone expression across the estrous and menstrual cycles in rodents and humans, respectively, is critical. Estrogen peaks at proestrus before ovulation in females, followed by increased progesterone post-ovulation, suggesting varying effects on the circadian clock across reproductive cycle stages . Conversely, males exhibit rhythmic testosterone expression peaking in the early morning, potentially affecting circadian rhythms throughout the day. Such sex-specific effects suggest that the hormonal modulation of HPA axis activity plays a key role in shaping differential stress responses between males and females throughout the day, potentially leading to distinct daily patterns in HPA axis output and regulation. Although the influence of sex hormones on the HPA axis is well-documented, several gaps remain. The specific mechanisms by which estradiol enhances CRH gene expression and disrupts GR feedback merit further investigation. Additionally, the role of non-classical androgen and estrogen receptors in modulating the HPA axis during different life stages, including puberty and menopause, is only partly understood. Future research should explore how chronic stress and metabolic conditions affect the interplay between sex hormones and the HPA axis across the lifespan.

Thyroid hormones

Thyroid hormone (TH) synthesis is regulated by a neuroendocrine mechanism that involves the HPT axis. Parvocellular neurons release thyrotropin-releasing hormone stimulating the anterior pituitary’s release of thyroid-stimulating hormone (TSH) into the bloodstream. TSH triggers the release of THs, mainly the prohormone thyroxine ( ) and, to a lesser extent, the active form triiodothyronine ( ), by the thyroid gland. This neuroendocrine circuit is fine-tuned by the negative feedback exerted by THs on the pituitary and hypothalamus. TSH secretion shows a robust circadian regulation with an acrophase in the resting phase in humans and
mice whereas the diurnal rhythms of THs are controversial as total and free THs show a shallow amplitude and often arrhythmicity . Inside target cells, THs can suffer an array of reactions that may result in their activation ( conversion into ) or deactivation ( into ), controlled by deiodinases. Most biological effects of are mediated through its interaction with thyroid hormone receptor (THRa) and (THR ). This interaction triggers the transcription of target genes by binding TH receptors to thyroid hormone response elements (TREs) in the promoter regions . Importantly, THs are key modulators of energy metabolism, regulating glucose and lipid metabolism in various tissues .
Although the effects of THs in regulating energy metabolism are known, whether such effects are subject to temporal regulation is a matter of investigation. We approached this question using pharmacological models to induce a low or high TH state, followed by diurnal transcriptome analysis to evaluate a possible crosstalk between THs and the circadian clock. Notably, a high TH state significantly increases energy expenditure and body temperature, affecting rhythm parameters (e.g., MESOR, amplitude, and phase) of hundreds of genes involved in glucose, lipid, cholesterol, and xenobiotic metabolism in the liver . On the other hand, a low TH state reduces energy expenditure and has lesser effects on the liver circadian transcriptome . Importantly, clock gene expression across different TH states is largely unaffected, suggesting that the diurnal effects of THs are downstream of the circadian clock .
One of the concepts emerging from these observations is the role of non-rhythmic tonic signals as circadian “tuners” (or tongeber – German for “sound giver” in reference to the term zeitgeber (“time giver”) describing a phasic modulator of circadian rhythms). Since THs are largely arrhythmic, they can hardly act as rhythm drivers or zeitgebers. However, by interacting with intrinsic rhythmic signals changes in TH levels can affect downstream functions such as gene expression rhythms. Candidates for such intrinsic rhythms would be hormone transport (uptake), metabolization (deiodinases), and/or receptor activation (THRa and THR ), leading to an integrated rhythmic response . In line with this, the hepatocyte sensibility to treatment is time-of-day dependent (e.g., gated) – at least in vitro .
Thyroid hormones also interact with other endocrine systems such as the HPA axis. In general, increased GCs suppress the HPT axis, thus, chronically stressed mice have reduced thyroid hormone levels . The effects of chronic stress on HPT axis function are not well understood, but studies generally point to a functional suppression . In acute stress, T3 and T4 administration inhibit basal and ACTH-stimulated plasma corticosterone levels . Thyroid dysfunction is discussed to affect serum levels of adipocytokines. While leptin levels are not significantly altered, hyper- but not hypothyroidism is associated with normal or increased serum concentrations of adiponectin .
Taken altogether, THs are regulators of circadian energy metabolism despite them being hardly rhythmic at the hormonal level. Although the tonic metabolic effects of thyroid hormones are well-established, it is still uncertain if time of the day influences the effects of thyroid hormones. Evidence of this regulation has been observed in the liver, yet the response of thyroid hormones in other tissues, like muscle, throughout the day is still elusive. Furthermore, the exact mechanism by which a non-temporal cue triggers rhythms is still unknown, and this effect should also be tested in other tissues. Understanding the temporal regulation of thyroid hormone action could, e.g., provide benefits for the treatment of metabolic dysfunction associated steatohepatitis (MASH), a condition where thyroid hormone receptor beta agonist has shown promising effects .

Metabolic hormones

White adipose tissue (WAT) is a central metabolic organ to regulate energy homeostasis. In addition to serving as the main store of energy, it is wellknown for its endocrine activity . WAT secretes a range of cytokine-like hormones, so-called adipokines, to regulate several important functions within the tissue and act on energy functions across the whole body . Leptin and adiponectin are notable examples of adipokines that regulate appetite, lipid metabolism, and fat accumulation .
Several adipokines exhibit diurnal rhythms and their release is modulated by internal or environmental factors such as light or food intake . Leptin and adiponectin show anti-phasic profiles . Leptin, for example, displays a strong circadian fluctuation with the highest levels during the inactive phase and the lowest levels during the light phase in healthy humans and other diurnal mammals . Contrary, adiponectin shows a diurnal variation with the highest levels during the day and a decrease during the late evening . Since some adipokines communicate between fat tissue and the brain to regulate energy balance and other homeostatic processes, the disruption in the circadian secretion of these hormones can deteriorate human health . Beside adipokines, other hormones are also involved in the maintenance of a healthy metabolism. Metabolic signals such as ghrelin, insulin or glucagon modulate insulin sensitivity, glucose tolerance, lipid metabolism, vascular hemostasis, and even immune responses . Insulin is well known for its anabolic effect and its participation on fat and carbohydrate metabolism. Similar to adipokines, insulin also shows a diurnal pattern and regulates enzymes controlling triglyceride metabolism . Insulin is secreted by the pancreas in response to elevated glucose levels after meals. Therefore, external cues, such as feeding patterns, have a great impact on insulin secretion. Consequently, eating during the inactive phase can lead to important changes in the circadian insulin signal .
Extensive evidence suggests that the impairment of metabolic hormone secretion can dysregulate the clock system leading to obesity and other metabolic diseases . Hormones can act as a zeitgeber modulating the clock genes and their effect on other target genes, metabolic pathways or alter the animal’s behavior. For instance, under laboratory conditions, knock-out of adiponectin results in greater food intake, altered daily profiles of lipid levels and insulin resistance in rodents . Mice lacking functional leptin receptors present dysregulated circadian behavioral rhythms, changes in body temperature, severe overeating and altered photic responses of the . The alteration of the physiological endocrine signaling pathways is, frequently, the consequence of some environmental disruptor of circadian rhythms and can make a person more susceptible to health problems .
The circadian transcription of several genes depends on the action of metabolic hormones . These hormones act as circadian drivers directly regulating the expression of some genes to maintain their rhythmicity without changing clock gene expression. Adiponectin, for instance, does not affect circadian clock gene expression in some peripheral tissues, but its knockout alters the circadian rhythm of glucose and lipid metabolism . In addition, adiponectin knockout decreases glucose tolerance which is associated with insulin hyposecretion in mice liver . Similarly, changes in insulin receptor levels may alter dynamics of oscillation of glycemia, insulinemia and glycogen without changing food intake pattern or clock gene expression, but insulin has also been shown to act as zeitgeber for the liver clock .
The efficient entrainment of endogenous rhythms to the environment is indispensable for metabolic equilibrium . Dysregulation of circadian behavior such as jet lag, shift work or night eating have a substantial detrimental effect on the action of hormones that control energy balance . A deeper understanding of the molecular mechanisms underlying circadian regulation and effects of metabolic hormones may help developing new therapeutic strategies for treating metabolic disorders. The circadian secretion and action of metabolic hormones can be impaired by the dysregulation of other endocrine systems including the action of diverse hormones like testosterone, prolactin, GCs or GH . While both glucocorticoid receptors, GR and MR, regulate leptin expression, GR is the dominant receptor that is involved in cortisol-mediated regulation of adipogenesis and adipokine production . While adiponectin stimulates cortisol production and steroidogenic gene expression in human adrenocortical cells, highlighting its role in regulating adrenal steroid production and metabolic activity , low testosterone levels in plasma were associated with a decrease in adiponectin levels along side with the increase in parameters of the metabolic syndrome including the visceral fat, body weight, body mass index, waist circumference . Contrary, testosterone is negatively correlated
to leptin in plasma . Increased concentration of leptin is not only associated with obesity but also effects men reproductions as it has been found that it can cause infertility . This might be because a high body mass index and leptin resistance alter the Leydig cell differentiation in the testes resulting in infertility . The metabolic endocrine system is complex and its association with the circadian system and other endocrine systems require further investigation. Since some sex hormones modulate the levels of important metabolic hormones, the impact of circadian dysfunction should be examined in both male and female to design novel chronobiological strategies to treat diseases such as obesity considering sex differences.

Conclusion

The interactions between the endocrine and circadian system are complex. Many hormones show circadian modulation in their release patterns and/or in their action at target tissues. The latter can be conceptualized by direct effects on tissue physiology, resetting of local clocks, and modulation of rhythms through interaction with tissue rhythm regulation. Many hormones – such as GCs or insulin – can use more than one type of action, which allows for an even more fine-tuned circadian response. Deciphering this interaction will help in better understanding how the endocrine system modulates daily rhythms of physiology and behavior and may enable us to in a tissue-specific manner modulate hormonal action in the context of disease.

Data Availability

No datasets were generated or analysed during the current study.
Received: 4 September 2024; Accepted: 22 January 2025;
Published online: 08 March 2025

References

  1. Partch, C. L., Green, C. B. & Takahashi, J. S. Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 24, 90-99 (2014).
  2. Reppert, S. M. & Weaver, D. R. Coordination of circadian timing in mammals. Nature 418, 935-941 (2002).
  3. Begemann, K., Neumann, A.-M. & Oster, H. Regulation and function of extra-SCN circadian oscillators in the brain. Acta Physiol. Oxf. Engl. 229, e13446 (2020).
  4. Husse, J., Eichele, G. & Oster, H. Synchronization of the mammalian circadian timing system: light can control peripheral clocks independently of the SCN clock: alternate routes of entrainment optimize the alignment of the body’s circadian clock network with external time. BioEssays News Rev. Mol. Cell. Dev. Biol. 37, 1119-1128 (2015).
  5. Izumo, M. et al. Differential effects of light and feeding on circadian organization of peripheral clocks in a forebrain Bmal1 mutant. eLife 3, e04617 (2014).
  6. Damiola, F. et al. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev. 14, 2950-2961 (2000).
  7. Gnocchi, D. & Bruscalupi, G. Circadian rhythms and hormonal homeostasis: pathophysiological implications. Biology 6, 10 (2017).
  8. Rawashdeh, O. & Maronde, E. The hormonal Zeitgeber melatonin: role as a circadian modulator in memory processing. Front. Mol. Neurosci. 5, 27 (2012).
  9. Balsalobre, A. et al. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 289, 2344-2347 (2000).
  10. Oster, H. et al. The circadian rhythm of glucocorticoids is regulated by a gating mechanism residing in the adrenal cortical clock. Cell Metab. 4, 163-173 (2006).
  11. Rose, R. M., Kreuz, L. E., Holaday, J. W., Sulak, K. J. & Johnson, C. E. Diurnal variation of plasma testosterone and cortisol. J. Endocrinol. 54, 177-178 (1972).
  12. Rahman, S. A. et al. Endogenous circadian regulation of female reproductive hormones. J. Clin. Endocrinol. Metab. 104, 6049-6059 (2019).
  13. Lucke, C., Hehrmann, R., von Mayersbach, K. & von zur Mühlen, A. Studies on circadian variations of plasma TSH, thyroxine and triiodothyronine in man. Acta Endocrinol. 86, 81-88 (1977).
  14. Yildiz, B. O., Suchard, M. A., Wong, M.-L., McCann, S. M. & Licinio, J. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human obesity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 10434-10439 (2004).
  15. Malherbe, C., De Gasparo, M., De Hertogh, R. & Hoem, J. J. Circadian variations of blood sugar and plasma insulin levels in man. Diabetologia 5, 397-404 (1969).
  16. Ruiter, M. et al. The daily rhythm in plasma glucagon concentrations in the rat is modulated by the biological clock and by feeding behavior. Diabetes 52, 1709-1715 (2003).
  17. Lynch, H. J. Diurnal oscillations in pineal melatonin content. Life Sci. 10, 791-795 (1971).
  18. Brandenberger, G., Follenius, M., Muzet, A., Ehrhart, J. & Schieber, J. P. Ultradian oscillations in plasma renin activity: their relationships to meals and sleep stages. J. Clin. Endocrinol. Metab. 61, 280-284(1985).
  19. Schüssler, P. et al. Sleep and active renin levels-interaction with age, gender, growth hormone and cortisol. Neuropsychobiology 61, 113-121 (2010).
  20. Takahashi, Y., Kipnis, D. M. & Daughaday, W. H. Growth hormone secretion during sleep. J. Clin. Investig. 47, 2079-2090 (1968).
  21. Yurtsever, T. et al. Temporal dynamics of cortisol-associated changes in mRNA expression of glucocorticoid responsive genes FKBP5, GILZ, SDPR, PER1, PER2 and PER3 in healthy humans. Psychoneuroendocrinology 102, 63-67 (2019).
  22. Hartmann, J. et al. Mineralocorticoid receptors dampen glucocorticoid receptor sensitivity to stress via regulation of FKBP5. Cell Rep. 35, 109185 (2021).
  23. So, A. Y.-L., Bernal, T. U., Pillsbury, M. L., Yamamoto, K. R. & Feldman, B. J. Glucocorticoid regulation of the circadian clock modulates glucose homeostasis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 17582-17587 (2009).
  24. Kandalepas, P. C., Mitchell, J. W. & Gillette, M. U. Melatonin signal transduction pathways require E-Box-Mediated transcription of Per1 and Per2 to Reset the SCN Clock at Dusk. PloS ONE 11, e0157824 (2016).
  25. Tuvia, N. et al. Insulin directly regulates the circadian clock in adipose tissue. Diabetes 70, 1985-1999 https://doi.org/10.2337/ db20-0910 (2021).
  26. De Assis, L. V. M. & Oster, H. Non-rhythmic modulators of the circadian system: a new class of circadian modulators. Int. Rev. Cell Mol. Biol. S1937644824000741 (Elsevier, 2024). https://doi.org/10. 1016/bs.ircmb.2024.04.003.
  27. Perelis, M. et al. Pancreatic cell enhancers regulate rhythmic transcription of genes controlling insulin secretion. Science 350, aac4250 (2015).
  28. Stehle, J. H. et al. A survey of molecular details in the human pineal gland in the light of phylogeny, structure, function and chronobiological diseases: molecular details in the human pineal gland. J. Pineal Res. 51, 17-43 (2011).
  29. Reiter, R. J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. Endocr. Rev. 12, 151-180 (1991).
  30. Illnerová, H. & Vaněcek, J. Response of rat pineal serotonin N -acetyltransferase to one min light pulse at different night times. Brain Res. 167, 431-434 (1979).
  31. Moore, R. Y. Organization and function of a central nervous system circadian oscillator: the suprachiasmatic hypothalamic nucleus. Fed. Protoc. 42, 2783-2789 (1983).
  32. Zisapel, N. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. Br. J. Pharmacol. 175, 3190-3199 (2018).
  33. Arendt, J. Melatonin and human rhythms. Chronobiol. Int. 23, 21-37 (2006).
  34. Crowley, S. J., Lee, C., Tseng, C. Y., Fogg, L. F. & Eastman, C. I. Complete or partial circadian re-entrainment improves performance, alertness, and mood during night-shift work. Sleep 27, 1077-1087 (2004).
  35. Rawashdeh, O., Hudson, R. L., Stepien, I. & Dubocovich, M. L. Circadian periods of sensitivity for Ramelteon on the onset of runningwheel activity and the peak of suprachiasmatic nucleus neuronal firing rhythms in C3H/HeN mice. Chronobiol. Int. 28, 31-38 (2011).
  36. Dubocovich, M. L. et al. International Union of basic and clinical pharmacology. LXXV. nomenclature, classification, and pharmacology of G Protein-coupled melatonin receptors. Pharmacol. Rev. 62, 343-380 (2010).
  37. Boiko, D. I. et al. Melatonergic Receptors (Mt1/Mt2) as a potential additional target of novel drugs for depression. Neurochem. Res. 47, 2909-2924 (2022).
  38. Carrillo-Vico, A., Lardone, P., Álvarez-Sánchez, N., RodríguezRodríguez, A. & Guerrero, J. Melatonin: buffering the immune system. Int. J. Mol. Sci. 14, 8638-8683 (2013).
  39. Lewy, A. J., Emens, J., Jackman, A. & Yuhas, K. Circadian uses of melatonin in humans. Chronobiol. Int. 23, 403-412 (2006).
  40. Srinivasan, V., De Berardis, D., Shillcutt, S. D. & Brzezinski, A. Role of melatonin in mood disorders and the antidepressant effects of agomelatine. Expert Opin. Investig. Drugs 21, 1503-1522 (2012).
  41. Rawashdeh, O. & Dubocovich, M. L. Long-term effects of maternal separation on the responsiveness of the circadian system to melatonin in the diurnal nonhuman primate (Macaca mulatta). J. Pineal Res. 56, 254-263 (2014).
  42. Auger, J.-P. et al. Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids. Nature 629, 184-192 (2024).
  43. Upton, T. J. et al. High-resolution daily profiles of tissue adrenal steroids by portable automated collection. Sci. Transl. Med. 15, eadg8464 (2023).
  44. Son, G. H., Chung, S. & Kim, K. The adrenal peripheral clock: glucocorticoid and the circadian timing system. Front. Neuroendocrinol. 32, 451-465 (2011).
  45. Tousson, E. & MeissI, H. Suprachiasmatic nuclei grafts restore the circadian rhythm in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. J. Neurosci. 24, 2983-2988 (2004).
  46. Buijs, R. M., Soto-Tinoco, E. & Kalsbeek, A. Circadian control of neuroendocrine systems. in Neuroanatomy of Neuroendocrine Systems (eds. Grinevich, V. & Dobolyi, Á.) 297-315 (Springer International Publishing, Cham, 2021). https://doi.org/10.1007/978-3-030-86630-3_11.
  47. Ishida, A. et al. Light activates the adrenal gland: timing of gene expression and glucocorticoid release. Cell Metab. 2, 297-307 (2005).
  48. Edwards, A. V. & Jones, C. T. Autonomic control of adrenal function. J. Anat. 183, 291-307 (1993).
  49. Leliavski, A., Shostak, A., Husse, J. & Oster, H. Impaired glucocorticoid production and response to stress in arntl-deficient male mice. Endocrinology 155, 133-142 (2014).
  50. Yamamoto, T. et al. Acute physical stress elevates mouse period1 mRNA expression in mouse peripheral tissues via a glucocorticoidresponsive element. J. Biol. Chem. 280, 42036-42043 (2005).
  51. Ota, S. M., Kong, X., Hut, R., Suchecki, D. & Meerlo, P. The impact of stress and stress hormones on endogenous clocks and circadian rhythms. Front. Neuroendocrinol. 63, 100931 (2021).
  52. Wu, T. & Fu, Z. Time-dependent glucocorticoid administration differently affects peripheral circadian rhythm in rats. Acta Biochim. Biophys. Sin. 49, 1122-1128 (2017).
  53. Beta, R. A. A. et al. Core clock regulators in dexamethasone-treated HEK 293T cells at 4 h intervals. BMC Res. Notes 15, 23 (2022).
  54. Lehmann, M., Haury, K., Oster, H. & Astiz, M. Circadian glucocorticoids throughout development. Front. Neurosci. 17, 1165230 (2023).
  55. Soták, M. et al. Peripheral circadian clocks are diversely affected by adrenalectomy. Chronobiol. Int. 33, 520-529 (2016).
  56. Pezük, P., Mohawk, J. A., Wang, L. A. & Menaker, M. Glucocorticoids as entraining signals for peripheral circadian oscillators. Endocrinology 153, 4775-4783 (2012).
  57. Le Minh, N., Damiola, F., Tronche, F., Schütz, G. & Schibler, U. Glucocorticoid hormones inhibit food-induced phase-shifting of peripheral circadian oscillators. EMBO J. 20, 7128-7136 (2001).
  58. Zeman, M., Okuliarova, M. & Rumanova, V. S. Disturbances of hormonal circadian rhythms by light pollution. Int. J. Mol. Sci. 24, 7255 (2023).
  59. Rabasa, C. & Dickson, S. L. Impact of stress on metabolism and energy balance. Curr. Opin. Behav. Sci. 9, 71-77 (2016).
  60. Adam, T. C. & Epel, E. S. Stress, eating and the reward system. Physiol. Behav. 91, 449-458 (2007).
  61. Le Minh, N. Glucocorticoid hormones inhibit food-induced phaseshifting of peripheral circadian oscillators. EMBO J. 20, 7128-7136 (2001).
  62. Gallo, P. V. & Weinberg, J. Corticosterone rhythmicity in the rat: interactive effects of dietary restriction and schedule of feeding. J. Nutr. 111, 208-218 (1981).
  63. Yoshimura, M. et al. Phase-shifting the circadian glucocorticoid profile induces disordered feeding behaviour by dysregulating hypothalamic neuropeptide gene expression. Commun. Biol. 6, 998 (2023).
  64. Kuckuck, S. et al. Glucocorticoids, stress and eating: the mediating role of appetite-regulating hormones. Obes. Rev. 24, e13539 (2023).
  65. Sominsky, L. & Spencer, S. J. Eating behavior and stress: a pathway to obesity. Front. Psychol. 5, 434 (2014).
  66. Giordano, R. et al. Ghrelin, Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis and Cushing’s Syndrome. Pituitary 7, 243-248 (2004).
  67. Otto, B., Tschop, M., Heldwein, W., Pfeiffer, A. & Diederich, S. Endogenous and exogenous glucocorticoids decrease plasma ghrelin in humans. Eur. J. Endocrinol. 113-117 https://doi.org/10. 1530/eje.0.1510113 (2004).
  68. Giraldi, F. P. et al. Ghrelin Stimulates Adrenocorticotrophic Hormone (ACTH) Secretion by Human ACTH-Secreting pituitary adenomas in vitro. J. Neuroendocrinol. 19, 208-212 (2007).
  69. Broglio, F., Gottero, C., Arvat, E. & Ghigo, E. Endocrine and nonendocrine actions of ghrelin. Horm. Res. Paediatr. 59, 109-117 (2003).
  70. Yan, L. & Silver, R. Resetting the brain clock: time course and localization of mPER1 and mPER2 protein expression in suprachiasmatic nuclei during phase shifts. Eur. J. Neurosci. 19, 1105-1109 (2004).
  71. Kanda, S. Evolution of the regulatory mechanisms for the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in vertebrates-hypothesis from a comparative view. Gen. Comp. Endocrinol. 284, 113075 (2019).
  72. Tsai, H.-W. & Legan, S. J. Loss of luteinizing hormone surges induced by chronic estradiol is associated with decreased activation of gonadotropin-releasing hormone neurons. Biol. Reprod. 66, 1104-1110 (2002).
  73. Oduwole, O. O., Huhtaniemi, I. T. & Misrahi, M. The roles of luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone and testosterone in spermatogenesis and folliculogenesis revisited. Int. J. Mol. Sci. 22, 12735 (2021).
  74. Christensen, A. et al. Hormonal regulation of female reproduction. Horm. Metab. Res. Horm. Stoffwechselforschung Horm. Metab. 44, 587-591 (2012).
  75. Alvord, V. M., Kantra, E. J. & Pendergast, J. S. Estrogens and the circadian system. Semin. Cell Dev. Biol. 126, 56-65 (2022).
  76. Joye, D. A. M. & Evans, J. A. Sex differences in daily timekeeping and circadian clock circuits. Semin. Cell Dev. Biol. 126, 45-55 (2022).
  77. Tsunekawa, K. et al. Assessment of exercise-induced stress via automated measurement of salivary cortisol concentrations and the testosterone-to-cortisol ratio: a preliminary study. Sci. Rep. 13, 14532 (2023).
  78. Thiyagarajan, D. K., Basit, H. & Jeanmonod, R. Physiology, menstrual cycle. in StatPearls (StatPearls Publishing, 2024).
  79. Heck, A. L. & Handa, R. J. Sex differences in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis’ response to stress: an important role for gonadal hormones. Neuropsychopharmacology 44, 45-58 (2019).
  80. Larkin, J. W., Binks, S. L., Li, Y. & Selvage, D. The role of oestradiol in sexually dimorphic hypothalamic-pituitary-adrena axis responses to intracerebroventricular ethanol administration in the rat. . Neuroendocrinol. 22, 24-32 (2010).
  81. Kitay, J. I. Pituitary-adrenal function in the rat after gonadectomy and gonadal hormone replacement1. Endocrinology 73, 253-260 (1963).
  82. Stephens, M. A. C., Mahon, P. B., McCaul, M. E. & Wand, G. S. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to acute psychosocial stress: effects of biological sex and circulating sex hormones. Psychoneuroendocrinology 66, 47-55 (2016).
  83. Evuarherhe, O. et al. Organizational role for pubertal androgens on adult hypothalamic-pituitary-adrenal sensitivity to testosterone in the male rat. J. Physiol. 587, 2977-2985 (2009).
  84. Yan, H. et al. Estrogen improves insulin sensitivity and suppresses gluconeogenesis via the transcription factor Foxo1. Diabetes 68, 291-304 (2019).
  85. Parra-Montes de Oca, M. A., Sotelo-Rivera, I., Gutiérrez-Mata, A., Charli, J.-L. & Joseph-Bravo, P. Sex dimorphic responses of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis to energy demands and stress. Front. Endocrinol. 12, 746924 (2021).
  86. Griggs, R. C. et al. Effect of testosterone on muscle mass and muscle protein synthesis. J. Appl. Physiol. 66, 498-503 (1989).
  87. Gery, S., Virk, R. K., Chumakov, K., Yu, A. & Koeffler, H. P. The clock gene Per2 links the circadian system to the estrogen receptor. Oncogene 26, 7916-7920 (2007).
  88. Xiao, L. et al. Induction of the CLOCK Gene by E2-ERa signaling promotes the proliferation of breast cancer Cells. PLoS ONE 9, e95878 (2014).
  89. Schlaeger, L. et al. Estrogen-mediated coupling via gap junctions in the suprachiasmatic nucleus. Eur. J. Neurosci. 59, 1723-1742 (2024).
  90. Karatsoreos, I. N., Wang, A., Sasanian, J. & Silver, R. A role for androgens in regulating circadian behavior and the suprachiasmatic nucleus. Endocrinology 148, 5487 (2007).
  91. Vida, B. et al. Oestrogen receptor and immunoreactive cells in the suprachiasmatic nucleus of mice: distribution, sex differences and regulation by gonadal hormones. J. Neuroendocrinol. 20, 1270-1277 (2008).
  92. Pilorz, V., Kolms, B. & Oster, H. Rapid jetlag resetting of behavioral, physiological, and molecular rhythms in proestrous female mice. J. Biol. Rhythms 35, 612-627 (2020).
  93. Meijer, J. H., van der Zee, E. A. & Dietz, M. Glutamate phase shifts circadian activity rhythms in hamsters. Neurosci. Lett. 86, 177-183 (1988).
  94. Kuljis, D. A. et al. Gonadal- and sex-chromosome-dependent sex differences in the circadian system. Endocrinology 154, 1501-1512 (2013).
  95. Russell, W. et al. Free triiodothyronine has a distinct circadian rhythm that is delayed but parallels thyrotropin levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 93, 2300-2306 (2008).
  96. Fahrenkrug, J., Georg, B., Hannibal, J. & Jørgensen, H. L. Hypophysectomy abolishes rhythms in rat thyroid hormones but not in the thyroid clock. J. Endocrinol. 233, 209-216 (2017).
  97. Philippe, J. & Dibner, C. Thyroid circadian timing: roles in physiology and thyroid malignancies. J. Biol. Rhythms 30, 76-83 (2015).
  98. Mullur, R., Liu, Y.-Y. & Brent, G. A. Thyroid hormone regulation of metabolism. Physiol. Rev. 94, 355-382 (2014).
  99. Luongo, C., Dentice, M. & Salvatore, D. Deiodinases and their intricate role in thyroid hormone homeostasis. Nat. Rev. Endocrinol. 15, 479-488 (2019).
  100. Groeneweg, S., van Geest, F. S., Peeters, R. P., Heuer, H. & Visser, W. E. Thyroid hormone transporters. Endocr. Rev. 41, 146-201 (2020).
  101. Sinha, R. A., Singh, B. K. & Yen, P. M. Thyroid hormone regulation of hepatic lipid and carbohydrate metabolism. Trends Endocrinol. Metab. 25, 538-545 (2014).
  102. Sinha, R. A., Singh, B. K. & Yen, P. M. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 14, 259-269 (2018).
  103. de Assis, L. V. M. et al. Rewiring of liver diurnal transcriptome rhythms by triiodothyronine (T3) supplementation. Elife 11, e79405 (2022).
  104. de Assis, L. V. M. et al. Tuning of liver circadian transcriptome rhythms by thyroid hormone state in male mice. Sci. Rep. 14, 640 (2024).
  105. Lincoln, K., Zhou, J., Oster, H. & de Assis, L. V. M. Circadian gating of thyroid hormone action in hepatocytes. Cells 13, 1038 (2024).
  106. Frick, L. R. et al. Involvement of thyroid hormones in the alterations of T-cell immunity and tumor progression induced by chronic stress. Biol. Psychiatry 65, 935-942 (2009).
  107. Helmreich, D. L., Parfitt, D. B., Lu, X.-Y., Akil, H. & Watson, S. J. Relation between the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid (HPT) Axis and the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis during Repeated Stress. Neuroendocrinology 81, 183-192 (2005).
  108. Lo, M. J. et al. Acute effects of thyroid hormones on the production of adrenal cAMP and corticosterone in male rats. Am. J. Physiol. 274, E238-E245 (1998).
  109. Iglesias, P. & Díez, J. J. Influence of thyroid dysfunction on serum concentrations of adipocytokines. Cytokine 40, 61-70 (2007).
  110. Harrison, S. A. et al. A Phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis. N. Engl. J. Med. 390, 497-509 (2024).
  111. Kershaw, E. E. & Flier, J. S. Adipose tissue as an endocrine organ. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 2548-2556 (2004).
  112. Zwick, R. K., Guerrero-Juarez, C. F., Horsley, V. & Plikus, M. V. Anatomical, physiological, and functional diversity of adipose tissue. Cell Metab. 27, 68-83 (2018).
  113. Adamczak, M. & Wiecek, A. The adipose tissue as an endocrine organ. Semin. Nephrol. 33, 2-13 (2013).
  114. Li, Y. et al. Circadian rhythms and obesity: timekeeping governs lipid metabolism. J. Pineal Res. 69, e12682 (2020).
  115. Wada, T. et al. Adiponectin regulates the circadian rhythm of glucose and lipid metabolism. https://doi.org/10.1530/JOE-22-0006 (2022).
  116. Gavrila, A. et al. Diurnal and ultradian dynamics of serum adiponectin in healthy men: comparison with leptin, circulating soluble leptin receptor, and cortisol patterns. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 2838-2843 (2003).
  117. Schoeller, D. A., Cella, L. K., Sinha, M. K. & Caro, J. F. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing. J. Clin. Investig. 100, 1882-1887 (1997).
  118. Caron, A., Lee, S., Elmquist, J. K. & Gautron, L. Leptin and brain-adipose crosstalks. Nat. Rev. Neurosci. 19, 153-165 (2018).
  119. Obradovic, M. et al. Leptin and obesity: role and clinical implication. Front. Endocrinol. 12, 585887 (2021).
  120. Trayhurn, P. & Beattie, J. H. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc. Nutr. Soc. 60, 329-339 (2001).
  121. do Nascimento, C. M. O., Ribeiro, E. B. & Oyama, L. M. Metabolism and secretory function of white adipose tissue: effect of dietary fat. An. Acad. Bras. Ciênc. 81, 453-466 (2009).
  122. Rakshit, K., Qian, J., Ernst, J. & Matveyenko, A. V. Circadian variation of the pancreatic islet transcriptome. Physiol. Genom. 48, 677-687 (2016).
  123. Schibler, U., Ripperger, J. & Brown, S. A. Peripheral circadian oscillators in mammals: time and food. J. Biol. Rhythms 18, 250-260 (2003).
  124. Jiang, P. & Turek, F. W. Timing of meals: when is as critical as what and how much. Am. J. Physiol.-Endocrinol. Metab. 312, E369-E380 (2017).
  125. Adafer, R. et al. Food timing, circadian rhythm and chrononutrition: a systematic review of time-restricted eating’s effects on human health. Nutrients 12, 3770 (2020).
  126. Weyer, C. et al. Hypoadiponectinemia in obesity and Type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 1930-1935 (2001).
  127. Paschos, G. K. et al. Obesity in mice with adipocyte-specific deletion of clock component Arntl. Nat. Med. 18, 1768-1777 (2012).
  128. Kubota, N. et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J. Biol. Chem. 277, 25863-25866 (2002).
  129. Grosbellet, E. et al. Circadian phenotyping of obese and diabetic db/ db mice. Biochimie 124, 198-206 (2016).
  130. Fougeray, T. et al. The hepatocyte insulin receptor is required to program the liver clock and rhythmic gene expression. Cell Rep. 39, 110674 (2022).
  131. Oishi, K., Yasumoto, Y., Higo-Yamamoto, S., Yamamoto, S. & Ohkura, N. Feeding cycle-dependent circulating insulin fluctuation is not a dominant Zeitgeber for mouse peripheral clocks except in the liver: Differences between endogenous and exogenous insulin effects. Biochem. Biophys. Res. Commun. 483, 165-170 (2017).
  132. Bass, J. & Takahash, J. S. Circadian integration of metabolism and energetics | Science. https://www.science.org/doi/full/10.1126/ science. 1195027 (2010).
  133. Knutsson, A. & Kempe, A. Shift work and diabetes – A systematic review. Chronobiol. Int. 31, 1146-1151 (2014).
  134. Swarbrick, M. M. & Havel, P. J. Physiological, pharmacological, and nutritional regulation of circulating adiponectin concentrations in humans. Metab. Syndr. Relat. Disord. 6, 87-102 (2008).
  135. Lee, M.-J. & Fried, S. K. The glucocorticoid receptor, not the mineralocorticoid receptor, plays the dominant role in adipogenesis and adipokine production in human adipocytes. Int. J. Obes. 38, 1228-1233 (2014).
  136. Ramanjaneya, M. et al. Adiponectin (15-36) stimulates steroidogenic acute regulatory (StAR) protein expression and cortisol production in human adrenocortical cells: role of AMPK and MAPK kinase pathways. Biochim. Biophys. Acta 1813, 802-809 (2011).
  137. Kuribayashi, S. et al. Association between serum testosterone changes and parameters of the metabolic syndrome. Endocr. J. 71, 1125-1133 (2024).
  138. Ahrén Diurnal variation in circulating leptin is dependent on gender, food intake and circulating insulin in mice. Acta Physiol. Scand. 169, 325-331 (2000).
  139. Khodamoradi, K. et al. The role of leptin and low testosterone in obesity. Int. J. Impot. Res. 34, 704-713 (2022).

Acknowledgements

This work was funded by the German Research Foudation (grant numbers: OS353/10-1 and OS353-11/1; Project-ID 424957847 – TRR 296 – p13).

Author contributions

K.B., O.R., I.O., V.P., L.V.M.A., J.O.M., and H.O. wrote the manuscript. All authors read and approved the final version of the manuscript.

Competing interests

The authors declare no competing interests.

Additional information

Correspondence and requests for materials should be addressed to Kimberly Begemann or Henrik Oster.
Reprints and permissions information is available at http://www.nature.com/reprints
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article’s Creative Commons licence, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article’s Creative Commons licence and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this licence, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
© The Author(s) 2025
  1. Institute of Neurobiology, University of Lübeck, Lübeck, Germany. Center of Brain, Behavior, and Metabolism, University of Lübeck, Lübeck, Germany. School of Biomedical Sciences, Faculty of Medicine, The University of Queensland, Brisbane, QLD, Australia. □ e-mail: ki.begemann@uni-luebeck.de; henrik.oster@uni-luebeck.de