DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1719092
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41727485
تاريخ النشر: 2026-02-05
المؤلف: Bo-Shen Lin وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات نقل الأدوية والمقاومة
نظرة عامة
لقد انتقلت أحماض الصفراء (BAs) من دورها التقليدي في هضم الدهون إلى أن تصبح جزيئات إشارات محورية تؤثر على استقلاب المضيف، والميكروبات المعوية، ووظيفة المناعة. تسلط هذه المراجعة الضوء على التأثيرات التنظيمية لمختلف أحماض الصفراء على كل من المناعة الفطرية والمكتسبة من خلال مستقبلات محددة، مثل مستقبل الفارنسويد X ومُستقبل البروتين G المرتبط بتاكيدا 5. تعمل هذه التفاعلات على تعديل نشاط خلايا المناعة الرئيسية، بما في ذلك البلعميات، والخلايا الشجرية، وخلايا T، مما يؤثر على توازن المناعة عبر أنسجة متعددة، بما في ذلك الأمعاء، والكبد، وبيئة الورم الدقيقة. تتناول المراجعة أيضًا الآثار الضارة للإشارات غير المنظمة لأحماض الصفراء في مختلف الأمراض وتستكشف استراتيجيات علاجية ناشئة تستهدف مسارات أحماض الصفراء.
في الختام، تلعب أحماض الصفراء دورًا حاسمًا في تشكيل استجابات المناعة في كل من الحالات الصحية والمرضية. إنها تؤثر على تنشيط ووظيفة خلايا المناعة المتنوعة من خلال تفاعل معقد مع الميكروبات المعوية. بينما يبقى الإمكان للتدخلات المستندة إلى أحماض الصفراء كبيرًا، لا تزال هناك تحديات في ترجمة النتائج من النماذج ما قبل السريرية إلى التطبيقات البشرية بسبب عوامل مثل التعديلات الميكروبية وتعبير المستقبلات المحددة للأنسجة. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تطوير معدلات مستقبلات مستهدفة واستراتيجيات غذائية مخصصة للاستفادة من المناعة المدفوعة بأحماض الصفراء لتحقيق فوائد علاجية. سيكون دمج أساليب متعددة الأومكس مع اختبارات المناعة الوظيفية أمرًا حيويًا لفهم التفاعلات المعقدة بين أحماض الصفراء والمناعة وتقدم تدخلات جديدة في علم المناعة.
مقدمة
في المقدمة، يناقش المؤلفون تخليق ودور أحماض الصفراء الأولية (BAs)، التي يتم إنتاجها بشكل أساسي في خلايا الكبد وتُفرز في تجويف الأمعاء لهضم الدهون وامتصاصها. بينما يتم التخلص من جزء صغير من أحماض الصفراء، فإن الغالبية تمر بدورة كبدية معوية، حيث تعود إلى الكبد حيث يتم دمجها مع الجلايسين أو التورين. في الأمعاء، تقوم إنزيمات الميكروبات المعوية بتحويل هذه الأحماض الأولية، مثل حمض الكوليك (CA) وحمض الكينوديوكسيكوليك (CDCA)، إلى أحماض ثانوية، بما في ذلك حمض الليثوكوليك (LCA) وحمض الديوكسيكوليك (DCA)، إلى جانب نظائر مختلفة.
أدت التقدمات الحديثة في مطيافية الكتلة عالية الدقة والأساليب الحاسوبية إلى تحديد ما يقرب من 200 نوع جديد من أحماض الصفراء، مما وسع الفهم لتنوعها الهيكلي. بخلاف أدوارها التقليدية في الهضم، تُعتبر أحماض الصفراء جزيئات إشارات مهمة تعدل عمليات فسيولوجية متنوعة، وخاصة في تنظيم المناعة. تهدف المراجعة إلى توضيح الآليات التي تؤثر من خلالها أنواع مختلفة من أحماض الصفراء على وظائف خلايا المناعة ومسارات الإشارات المرتبطة بها، مع تسليط الضوء على الآثار العلاجية المحتملة لها في الأمراض الالتهابية والسرطان.
مناقشة
تسلط قسم المناقشة في ورقة البحث الضوء على الدور الحاسم لأحماض الصفراء (BAs) كجزيئات إشارات تعدل استجابات المناعة من خلال مستقبلات متنوعة، بما في ذلك مستقبل الفارنسويد X (FXR)، ومُستقبل البروتين G المرتبط بتاكيدا 5 (TGR5)، ومُستقبل فيتامين D (VDR). يُعتبر FXR، وهو عامل نسخي رئيسي يُعبر عنه في الكبد والأمعاء، منظمًا لخلايا المناعة الفطرية مثل البلعميات والخلايا الشجرية، مما يعزز الاستجابات المضادة للالتهابات ويحافظ على توازن المناعة. يؤدي تنشيط FXR بواسطة أحماض الصفراء الذاتية مثل حمض الكوليك (CA) وحمض الكينوديوكسيكوليك (CDCA) إلى قمع إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتعزيز نمط البلعميات المضادة للالتهابات. بالإضافة إلى ذلك، يمتد دور FXR إلى المناعة المكتسبة، حيث يؤثر على وظيفة خلايا T القاتلة الطبيعية (NKT) ومرونة التمثيل الغذائي في خلايا T CD8+، مما يشير إلى إمكاناته كهدف علاجي في الأمراض الالتهابية والسرطان.
يُعتبر TGR5، وهو مستقبل آخر مهم لأحماض الصفراء، متورطًا في الاستجابات المضادة للالتهابات داخل الجهاز المناعي الفطري، وخاصة في البلعميات والخلايا الشجرية، بينما يُعتبر VDR ضروريًا لتوازن المناعة ويظهر خصائص مضادة للالتهابات عبر أنواع مختلفة من خلايا المناعة. يناقش القسم أيضًا الفهم الناشئ للتحولات الميكروبية لأحماض الصفراء، التي تعزز تنوعها وأدوارها الوظيفية في تنظيم المناعة. لا تؤثر هذه التحولات فقط على إشارات أحماض الصفراء ولكن أيضًا تؤثر على تركيب الميكروبات المعوية، مما يربط بين التمثيل الغذائي الميكروبي واستجابات المناعة. تؤكد النتائج على تعقيد تنظيم المناعة المدفوع بأحماض الصفراء وإمكانات العلاجات المستهدفة التي تعدل هذه المسارات لتحسين النتائج في حالات مثل مرض الأمعاء الالتهابي والاضطرابات الأيضية. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على توضيح الأدوار المحددة لمستقبلات أحماض الصفراء في أنواع مختلفة من خلايا المناعة والروابط الميكانيكية بين الميكروبات المعوية، وعمليات التمثيل الغذائي لأحماض الصفراء، وتنظيم المناعة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1719092
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41727485
Publication Date: 2026-02-05
Author(s): Bo-Shen Lin et al.
Primary Topic: Drug Transport and Resistance Mechanisms
Overview
Bile acids (BAs) have transitioned from their traditional role in lipid digestion to becoming pivotal signaling molecules that influence host metabolism, gut microbiota, and immune function. This review highlights the regulatory effects of various BAs on both innate and adaptive immunity through specific receptors, such as the farnesoid X receptor and Takeda G-protein-coupled receptor 5. These interactions modulate the activity of key immune cells, including macrophages, dendritic cells, and T cells, thereby impacting immune homeostasis across multiple tissues, including the intestine, liver, and tumor microenvironment. The review also addresses the detrimental effects of dysregulated BA signaling in various diseases and explores emerging therapeutic strategies targeting BA pathways.
In conclusion, BAs play a crucial role in shaping immune responses in both healthy and diseased states. They influence the activation and function of diverse immune cells through a complex interplay with the gut microbiota. While the potential for BA-based interventions is significant, challenges remain in translating findings from preclinical models to human applications due to factors such as microbial modifications and tissue-specific receptor expression. Future research should focus on developing targeted receptor modulators and personalized dietary strategies to harness BA-driven immunity for therapeutic benefits. Integrating multi-omics approaches with functional immune assays will be vital for understanding the intricate BA-immune interactions and advancing novel interventions in immunology.
Introduction
In the introduction, the authors discuss the synthesis and role of primary bile acids (BAs), primarily produced in hepatocytes and secreted into the intestinal lumen for lipid digestion and absorption. While a small fraction of BAs is excreted, the majority undergo enterohepatic circulation, returning to the liver where they are conjugated with glycine or taurine. In the intestine, gut microbiota enzymes transform these primary BAs, such as cholic acid (CA) and chenodeoxycholic acid (CDCA), into secondary BAs, including lithocholic acid (LCA) and deoxycholic acid (DCA), along with various isomers.
Recent advancements in high-resolution mass spectrometry and computational methods have led to the identification of nearly 200 novel BA species, expanding the understanding of their structural diversity. Beyond their traditional digestive roles, BAs are recognized as significant signaling molecules that modulate various physiological processes, particularly in immune regulation. The review aims to elucidate the mechanisms through which different BA species influence immune cell functions and associated signaling pathways, highlighting their potential therapeutic implications in inflammatory diseases and cancer.
Discussion
The discussion section of the research paper highlights the critical role of bile acids (BAs) as signaling molecules that modulate immune responses through various receptors, including the farnesoid X receptor (FXR), Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5), and vitamin D receptor (VDR). FXR, a key transcription factor expressed in the liver and intestines, regulates innate immune cells such as macrophages and dendritic cells, promoting anti-inflammatory responses and maintaining immune homeostasis. Activation of FXR by endogenous BAs like cholic acid (CA) and chenodeoxycholic acid (CDCA) suppresses pro-inflammatory cytokine release and promotes an anti-inflammatory macrophage phenotype. Additionally, FXR’s role extends to adaptive immunity, where it influences natural killer T (NKT) cell function and metabolic flexibility in CD8+ T cells, suggesting its potential as a therapeutic target in inflammatory diseases and cancer.
TGR5, another important BA receptor, is implicated in anti-inflammatory responses within the innate immune system, particularly in macrophages and dendritic cells, while VDR is essential for immune homeostasis and exhibits anti-inflammatory properties across various immune cell types. The section also discusses the emerging understanding of microbial transformations of BAs, which enhance their diversity and functional roles in immune regulation. These transformations not only affect BA signaling but also influence gut microbiota composition, thereby linking microbial metabolism to immune responses. The findings underscore the complexity of BA-mediated immune regulation and the potential for targeted therapies that modulate these pathways to improve outcomes in conditions such as inflammatory bowel disease and metabolic disorders. Future research should focus on elucidating the specific roles of BA receptors in different immune cell types and the mechanistic links between gut microbiota, BA metabolism, and immune regulation.