DOI: https://doi.org/10.1038/s41698-025-01152-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41254076
تاريخ النشر: 2025-11-18
المؤلف: Yueyu Huang وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات الالتهاب العصبي والتنكس العصبي
نظرة عامة
تسلط الأبحاث الضوء على دور مستقبلات التحفيز المعبر عنها على خلايا المايلويد 2 (TREM2) كمنظم مهم لوظيفة خلايا المايلويد في بيئة الورم الدقيقة (TME). تساهم البلعميات المرتبطة بالورم المعبرة عن TREM2 (TAMs) وخلايا المثبط المشتقة من المايلويد في المناعة المثبطة، وتقدم الورم، والمقاومة للعلاج المناعي من خلال تعديل الأيض الخلوي، وعرض المستضدات، وإفراز السيتوكينات. نظرًا لدورها المحوري، يظهر TREM2 كهدف واعد للعلاج المناعي، حيث تشير الدراسات السريرية والقبل سريرية إلى أن حجب TREM2 يمكن أن يعيد برمجة TME المثبط للمناعة، ويعزز تسلل خلايا T، ويحسن فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs).
على الرغم من إمكانيات العلاجات المضادة لـ TREM2، واجهت التجارب السريرية المبكرة تحديات، بما في ذلك انخفاض معدلات الاستجابة الموضوعية والحاجة إلى تحسين تصنيف المرضى واستراتيجيات محددة للسياق. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على تحسين العلاجات المستهدفة لـ TREM2، بما في ذلك تحديد المرضى ذوي المستويات العالية من TREM2 ودمج هذه العلاجات مع ICIs أو طرق أخرى. بالإضافة إلى ذلك، تؤكد الدراسة على ضرورة استكشاف الأصول التطورية لخلايا المايلويد المعبرة عن TREM2، وتنظيمها داخل TME، وإمكاناتها كعلامات حيوية في الخزعات السائلة. بشكل عام، يمثل TREM2 هدفًا واعدًا لتعزيز المناعة المضادة للسرطان والتغلب على مقاومة ICB، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في أدواره المتعددة في السرطان.
نقاش
تناقش هذه الفقرة دور TREM2، وهو بروتين سكري عبر الغشاء، في بيولوجيا خلايا المايلويد، وخاصة داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). يتم التعبير عن TREM2 بشكل أساسي في خلايا المايلويد المشتقة، بما في ذلك البلعميات المرتبطة بالورم (TAMs) وخلايا المثبط المشتقة من المايلويد (MDSCs)، حيث يساهم في نمط ظاهري مثبط للمناعة يعزز نمو الورم ومقاومته للعلاج المناعي. يتفاعل TREM2 مع مجموعة متنوعة من الروابط، مثل الفوسفوليبيدات والبروتينات الدهنية، التي تعدل وظائف خلايا المايلويد وتساعد في إزالة الخلايا الميتة. يؤدي تنشيط TREM2 إلى بدء مسارات الإشارة اللاحقة، وخاصة من خلال بروتين المحول DAP12، مما يؤدي إلى تنشيط SYK ومسارات لاحقة مثل PI3K/AKT وNF-κB، والتي تعتبر حيوية لبقاء الخلايا وتعديل المناعة.
تشير النتائج إلى أن TAMs المعبرة عن TREM2 تظهر نمطًا ظاهريًا شبيهًا بـ M2، يتميز بتعبير عن علامات وسيتوكينات مثبطة للمناعة، مما يعيق وظائف خلايا T وNK. ترتبط المستويات المرتفعة من TAMs المعبرة عن TREM2 بنتائج سريرية سيئة في أنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي والرئة، مما يشير إلى إمكاناتها كعلامات حيوية للهروب المناعي. بالإضافة إلى ذلك، يُشار إلى TREM2 في تنظيم المسارات الأيضية، مما يعزز بقاء خلايا المايلويد في TME المحروم من العناصر الغذائية. بشكل عام، تلعب خلايا المايلويد المعبرة عن TREM2 دورًا محوريًا في تشكيل المشهد المثبط للمناعة في الأورام، مما يستدعي مزيدًا من التحقيق في آلياتها وآثارها العلاجية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41698-025-01152-9
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41254076
Publication Date: 2025-11-18
Author(s): Yueyu Huang et al.
Primary Topic: Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms
Overview
The research highlights the role of Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) as a significant regulator of myeloid cell function in the tumor microenvironment (TME). TREM2-expressing tumor-associated macrophages (TAMs) and myeloid-derived suppressor cells contribute to immunosuppression, tumor progression, and resistance to immunotherapy by modulating cellular metabolism, antigen presentation, and cytokine secretion. Given its pivotal role, TREM2 is emerging as a promising target for immunotherapy, with preclinical and clinical studies indicating that TREM2 blockade can reprogram the immunosuppressive TME, enhance T-cell infiltration, and improve the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs).
Despite the potential of anti-TREM2 therapies, early clinical trials have faced challenges, including low objective response rates and the need for better patient stratification and context-specific strategies. Future research should focus on optimizing TREM2-targeted therapies, including the identification of TREM2-high patients and the integration of these therapies with ICIs or other modalities. Additionally, the study emphasizes the necessity to explore the developmental origins of TREM2-expressing myeloid cells, their regulation within the TME, and their potential as biomarkers in liquid biopsies. Overall, TREM2 represents a promising target for enhancing anti-cancer immunity and overcoming ICB resistance, warranting further investigation into its multifaceted roles in cancer.
Discussion
The section discusses the role of TREM2, a transmembrane glycoprotein, in myeloid cell biology, particularly within the tumor microenvironment (TME). TREM2 is primarily expressed in myeloid-derived cells, including tumor-associated macrophages (TAMs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), where it contributes to an immunosuppressive phenotype that promotes tumor growth and resistance to immunotherapy. TREM2 interacts with various ligands, such as phospholipids and lipoproteins, which modulate myeloid cell functions and facilitate the clearance of apoptotic cells. The activation of TREM2 initiates downstream signaling pathways, notably through the adapter protein DAP12, leading to the activation of SYK and subsequent pathways like PI3K/AKT and NF-κB, which are crucial for cell survival and immune modulation.
The findings indicate that TREM2+ TAMs exhibit an M2-like phenotype, characterized by the expression of immunosuppressive markers and cytokines, which impair T-cell and NK-cell functions. Elevated levels of TREM2+ TAMs correlate with poor clinical outcomes in various cancers, including breast and lung cancer, suggesting their potential as biomarkers for immune evasion. Additionally, TREM2 is implicated in the regulation of metabolic pathways, enhancing the survival of myeloid cells in the nutrient-deprived TME. Overall, TREM2+ myeloid cells play a pivotal role in shaping the immunosuppressive landscape of tumors, warranting further investigation into their mechanisms and therapeutic implications.