DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.005
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38834388
تاريخ النشر: 2024-05-27
المؤلف: M.F. Mosele وآخرون
الموضوع الرئيسي: الجينوميات السرطانية والتشخيصات
نظرة عامة
قامت الجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية (ESMO) بتحديث توصياتها لاستخدام تسلسل الجيل التالي للأورام (NGS) في المرضى الذين يعانون من سرطانات متقدمة، مما يعكس التقدم في الطب الدقيق. قامت المجموعة بتقييم الأثر السريري لتسلسل الجيل التالي للأورام على قرارات العلاج باستخدام مقياس ESMO للعمل السريري للأهداف الجزيئية (ESCAT)، مع مراعاة عوامل مثل التكلفة والفعالية والوصول. التوجيهات المحدثة الآن تؤيد تسلسل الجيل التالي للأورام لسرطان الرئة غير صغير الخلايا غير الحرشفي المتقدم (NSCLC)، وسرطان الثدي، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطان البروستاتا، وسرطان المبيض. بالإضافة إلى ذلك، توسعت لتشمل الأورام النادرة مثل سرطان القناة الصفراوية (CCA)، والأورام السدوية المعوية (GIST)، والساركوما، وسرطان الغدة الدرقية، وسرطانات غير معروفة المصدر (CUP).
علاوة على ذلك، توصي ESMO بإجراء تسلسل الجيل التالي للأورام لتحديد التغيرات الجزيئية غير المرتبطة بالأورام في المرضى الذين يعانون من السرطان النقيلي عندما تكون العلاجات المتطابقة متاحة. تهدف هذه التوصية إلى تعزيز فعالية الطب الدقيق في علم الأورام، مما يضمن تضمين الاندماجات الجينية اللازمة في لوحات الاختبار. يؤكد التقرير على الدور المتزايد لتسلسل الجيل التالي للأورام في تحسين نتائج العلاج للمرضى الذين يعانون من سرطانات متقدمة.
مقدمة
قامت الجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية (ESMO) بتحديث توصياتها لاستخدام تسلسل الجيل التالي (NGS) في المرضى الذين يعانون من سرطانات نقيلي، بناءً على التوجيهات التي تم وضعها في عام 2020. تشمل هذه المراجعة نطاقًا أوسع يشمل السرطانات النادرة مثل الأورام السدوية المعوية (GISTs)، والساركوما، وسرطانات الغدة الدرقية، وسرطانات غير معروفة المصدر (CUP)، مما يعكس التقدم في فهم خصائصها الجزيئية والسكان المرضى الكبيرين المتأثرين. ركزت PMWG على التغيرات الجينومية المصنفة على أنها مستوى I من مقياس ESMO للعمل السريري للأهداف الجزيئية (ESCAT)، والتي تعتبر حاسمة لتطبيق NGS الروتيني، بينما اتفقت أيضًا على الإبلاغ عن التغيرات من المستوى II من ESCAT للمساعدة في تسجيل التجارب السريرية وتطوير الأدوية.
تؤكد التوجيهات المحدثة على أن التغيرات الجينومية المصنفة على أنها مستوى III/IV من ESCAT غير مناسبة للممارسة الروتينية بسبب تحديثاتها المتكررة وتأثيرها المحدود على النتائج السريرية. بالإضافة إلى ذلك، أدرجت PMWG فصلًا يتناول الاعتبارات المتعلقة بأطباء الأورام الطبية بشأن اختبار NGS، معترفة بتنوع التقنيات المتاحة وإمكانية النتائج العرضية. تواصل ESMO الدعوة إلى تسلسل متعدد الجينات في بيئات البحث السريري لتعزيز سرعة الدراسات السريرية. علاوة على ذلك، تسمح للمرضى وأطباء الأورام بممارسة تسلسل متعدد الجينات خارج هذه التوصيات، شريطة أن يتم إبلاغ المرضى عن الفوائد المحتملة والتكاليف والآثار المترتبة على استخدام الأدوية خارج التسمية.
النتائج
تناقش قسم النتائج الآثار المترتبة على تسلسل الجيل التالي (NGS) في تحديد النتائج العرضية المتعلقة بالتغيرات الجينية السائدة، والسرطانات الثانوية، والخلية الدموية المستنسخة (CH). يمكن أن تكشف الحساسية المتزايدة واللوحات الجينية الموسعة في NGS عن التغيرات الجينية السائدة العرضية، كما أبرزها كوزباري وآخرون في توصيات PMWG الخاصة بـ ESMO. بالإضافة إلى ذلك، تشير اكتشاف السرطانات الثانوية من خلال تحليل الورم إلى وجود مجموعات سكانية جينية متميزة، مما يتطلب مزيدًا من التحقيق عبر الطرق الشعاعية أو علامات المصل لاستبعاد الأورام الصلبة الثانوية.
تتميز الخلية الدموية المستنسخة بوجود مجموعة سكانية جينية متميزة من خلايا الدم دون دليل شكلي على الأورام الدموية. غالبًا ما يتم اكتشاف الخلية الدموية المستنسخة عالية الخطورة، خاصة في المرضى الذين يعانون من الأورام الصلبة، من خلال تسلسل الحمض النووي الخالي من البلازما. لكي تُعتبر خلية دموية مستنسخة ذات إمكانات غير محددة (CHIP)، يجب أن تظهر التغيرات الجسدية في الجينات المرتبطة بالأورام الدموية نسبة أليل متغيرة (VAF) لا تقل عن 2%، على الرغم من أن هذا العتبة يمكن أن تختلف حسب الجين. تؤثر عوامل مثل عمر المريض، والعلاج الكيميائي، والإشعاع، والتدخين على انتشار متغيرات CHIP. يبقى الخطر المحتمل للتحول إلى سرطان الدم النخاعي الحاد أو متلازمة خلل التنسج النخاعي غير مؤكد، مع كون بعض الجينات مثل JAK2 وMPL وMYD88 استثناءات ملحوظة. يتطلب العبء المتغير العالي في الجينات المرتبطة بالأورام النخاعية المراقبة، خاصة عندما يتجاوز VAF 10%.
المناقشة
ت outlines قسم المناقشة في ورقة البحث التوصيات المحدثة لاستخدام العلامات الحيوية غير المرتبطة بالأورام والتغيرات الجينومية في مختلف السرطانات، مع التأكيد على أهميتها السريرية وضرورة تسلسل الجيل التالي متعدد الجينات (NGS) في إدارة السرطان المتقدم. من الجدير بالذكر أن العديد من التغيرات الجينومية، بما في ذلك اندماجات NTRK، واندماجات RET، وطفرات KRAS G12C، قد أعيد تصنيفها بناءً على بيانات التجارب السريرية الحديثة التي تظهر تحسين نتائج المرضى. على سبيل المثال، أدت فعالية الأميفانتاماب في المرضى الذين يعانون من إدخالات إكسون 20 من EGFR وفعالية السوتوراسيب في سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC) المتحور KRAS G12C إلى رفعها إلى حالة المستوى IA، مما يشير إلى توصية قوية للعلاجات المستهدفة في هذه الفئات.
تدعو الجمعية الأوروبية لعلم الأورام الطبية (ESMO) إلى تنفيذ تسلسل الجيل التالي متعدد الجينات في السرطانات المتقدمة حيث تتوفر العلاجات غير المرتبطة بالأورام، مع التأكيد أيضًا على أهمية تقييمات التكلفة والفعالية على المستوى المحلي. يتم تقديم توصيات محددة لأنواع السرطان المختلفة، بما في ذلك سرطان الثدي المتقدم، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطان البروستاتا، مما يبرز الحاجة إلى نهج NGS مخصص بناءً على الأدلة الناشئة. على سبيل المثال، تؤكد الموافقة على الإيلاسيترانت لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات ودمج اختبار KRAS G12C في سرطان القولون والمستقيم على المشهد المتطور لعلم الأورام الدقيق. بشكل عام، تهدف التوصيات إلى تعزيز اتخاذ القرارات السريرية وتحسين نتائج المرضى من خلال الاستخدام الاستراتيجي للبيانات الجينومية في علاج السرطان.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.04.005
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38834388
Publication Date: 2024-05-27
Author(s): M.F. Mosele et al.
Primary Topic: Cancer Genomics and Diagnostics
Overview
The European Society for Medical Oncology (ESMO) Precision Medicine Working Group has updated its recommendations for the use of tumor next-generation sequencing (NGS) in patients with advanced cancers, reflecting advancements in precision medicine. The group evaluated the clinical impact of tumor NGS on treatment decisions using the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT), while also considering factors such as cost-effectiveness and accessibility. The updated guidelines now endorse tumor NGS for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NSCLC), breast cancer, colorectal cancer, prostate cancer, and ovarian cancer. Additionally, it expands to include rare tumors like cholangiocarcinoma (CCA), gastrointestinal stromal tumors (GIST), sarcoma, thyroid cancer, and cancers of unknown primary (CUP).
Furthermore, ESMO recommends conducting tumor NGS to identify tumor-agnostic alterations in metastatic cancer patients when matched therapies are available. This recommendation aims to enhance the efficacy of precision medicine in oncology, ensuring that the necessary genetic fusions are included in the testing panels. The report emphasizes the growing role of tumor NGS in improving treatment outcomes for patients with advanced cancers.
Introduction
The European Society for Medical Oncology (ESMO) Precision Medicine Working Group (PMWG) has updated its recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) in patients with metastatic cancers, building on the guidelines established in 2020. This revision includes a broader scope that encompasses rare cancers such as gastrointestinal stromal tumors (GISTs), sarcomas, thyroid cancers, and cancers of unknown primary (CUP), reflecting advancements in the understanding of their molecular characteristics and the significant patient populations affected. The PMWG focused on genomic alterations classified as ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT) level I, which are critical for routine NGS application, while also agreeing to report ESCAT level II alterations to aid in clinical trial enrollment and drug development.
The updated guidelines emphasize that genomic alterations classified as ESCAT level III/IV are not suitable for routine practice due to their frequent updates and limited impact on clinical outcomes. Additionally, the PMWG has included a chapter addressing considerations for medical oncologists regarding NGS testing, acknowledging the variety of technologies available and the potential for incidental findings. ESMO continues to advocate for multigene sequencing in clinical research settings to enhance the pace of clinical studies. Furthermore, it permits patients and oncologists to pursue multigene sequencing outside these recommendations, provided that patients are informed about the potential benefits, costs, and implications of off-label drug use.
Results
The results section discusses the implications of Next-Generation Sequencing (NGS) in identifying incidental findings related to germline variants, secondary cancers, and clonal haematopoiesis (CH). The increased sensitivity and expanded gene panels in NGS can reveal incidental germline variants, as highlighted by Kuzbari et al. in the ESMO PMWG recommendations. Additionally, the detection of secondary cancers through tumor analysis indicates the presence of genetically distinct populations, necessitating further investigation via radiological methods or serum markers to rule out secondary solid tumors.
Clonal haematopoiesis is characterized by a genetically distinct population of blood cells without morphological evidence of hematological malignancies. High-risk clonal haematopoiesis, particularly in patients with solid tumors, is often detected through plasma cell-free DNA sequencing. To qualify as clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), somatic variants in hematological malignancy-associated genes must exhibit a variant allele fraction (VAF) of at least 2%, although this threshold can vary by gene. Factors such as patient age, chemotherapy, radiation, and smoking influence the prevalence of CHIP variants. The potential risk of transformation to acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome remains uncertain, with specific genes like JAK2, MPL, and MYD88 being notable exceptions. A high variant burden in myeloid malignancy-associated genes warrants monitoring, particularly when VAF exceeds 10%.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines updated recommendations for the use of tumor-agnostic biomarkers and genomic alterations in various cancers, emphasizing their clinical significance and the necessity for multigene next-generation sequencing (NGS) in advanced cancer management. Notably, several genomic alterations, including NTRK fusions, RET fusions, and KRAS G12C mutations, have been reclassified based on recent clinical trial data demonstrating improved patient outcomes. For instance, the efficacy of amivantamab in patients with EGFR exon 20 insertions and the effectiveness of sotorasib in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer (NSCLC) have led to their elevation to level IA status, indicating a strong recommendation for targeted therapies in these populations.
The European Society for Medical Oncology (ESMO) advocates for the implementation of multigene NGS in advanced cancers where tumor-agnostic therapies are available, while also stressing the importance of cost-effectiveness assessments at the local level. Specific recommendations are provided for various cancer types, including advanced breast cancer, colorectal cancer, and prostate cancer, highlighting the need for tailored NGS approaches based on emerging evidence. For example, the approval of elacestrant for hormone receptor-positive breast cancer and the integration of KRAS G12C testing in colorectal cancer underscore the evolving landscape of precision oncology. Overall, the recommendations aim to enhance clinical decision-making and improve patient outcomes through the strategic use of genomic data in cancer treatment.