DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s452316
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38882536
تاريخ النشر: 2024-06-01
المؤلف: Angela Bonaccorso وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
يوفر قسم ورقة البحث نظرة عامة على التحقيق في توصيل الأنف إلى الدماغ كطريقة لنقل الجزيئات إلى الجهاز العصبي المركزي (CNS)، متجاوزًا حاجز الدماغ الدموي. تؤكد الدراسة على دور الحوامل النانوية في تعزيز نقل الأدوية، مع الاعتراف بالغموض المحيط بآليات النقل المعنية، والتي قد تشمل المسارات الجهازية أو المحورية. كان التركيز الكبير للبحث هو تحديد الخصائص الفيزيائية والكيميائية للحوامل المناسبة، مثل حجم الجسيمات والشحنة السطحية، وارتباطها بكفاءة استهداف الدواء (DTE%) ونسبة النقل المباشر (DTP%). باستخدام تقنيات التعلم الآلي، وخاصة الانحدار باستخدام شجرة القرار والانحدار باستخدام أقرب الجيران، قامت الدراسة بتحليل بيانات من 64 مقالة، كاشفة أن الجهد الزتاوي (ZP) قد يلعب دورًا أكثر أهمية من حجم الجسيمات في التنبؤ بـ DTE و DTP.
شملت مراجعة الأدبيات 2,691 منشورًا من 2010 إلى 2021، مع تحديد أن 10% (n = 286) تتعلق بتطبيقات النانوميديسين لاستهداف CNS. تم بناء قاعدة بيانات NANOSE من 64 مقالة تحتوي على 102 تركيبة تلبي معايير محددة، بما في ذلك الدراسات قبل السريرية على نماذج حيوانية والتقييمات الدوائية. أشارت النتائج إلى أن معظم الدراسات ركزت على العلاجات لمرض الصرع، حيث كانت المركبات عادةً ذات أوزان جزيئية منخفضة (250-400 جرام/مول) وتستخدم بشكل أساسي المستحلبات والأنظمة الجسيمية. كانت التركيبات المعتمدة على الجسيمات في الغالب في نطاق الحجم النانوي، بمتوسط 150-200 نانومتر، وأظهرت جهد زتاوي سالب يتراوح بين -10 إلى -25 مللي فولت.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التحدي الكبير الذي يطرحه حاجز الدماغ الدموي (BBB) في علاج أمراض الجهاز العصبي المركزي (CNS)، حيث يقيّد دخول العوامل العلاجية. تم تطوير استراتيجيات مختلفة للتغلب على هذه العقبة، مع ظهور الطريق الأنفي (IN) كطريقة واعدة لتوصيل الأدوية. تشمل الآليات التي تصل بها الأدوية إلى الدماغ عبر الطريق الأنفي كلا من المناطق التنفسية والشم، باستخدام مسارات مثل النقل العصبي المباشر عبر العصب الثلاثي التوائم والامتصاص في الدورة الدموية الجهازية. على الرغم من إمكانيات الإدارة عبر الأنف، فإن النقل الفعلي للجزيئات الحرة إلى الدماغ أقل من 1% من الجرعة المعطاة، مما يستدعي تحسينها من خلال أنظمة الحوامل النانوية.
تؤكد الورقة على أهمية فهم الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية والحوامل النانوية لتعزيز كفاءتها في التوصيل إلى CNS. تم تقديم معلمات دوائية رئيسية، مثل نسبة كفاءة استهداف الدواء (DTE%) ونسبة النقل المباشر للدواء (DTP%)، لتقييم فعالية نقل الأدوية عبر الطريق الأنفي. تهدف الدراسة إلى تحليل الأدبيات من 2010 إلى 2021 لإنشاء قاعدة بيانات “NANOSE” التي تربط خصائص الحوامل النانوية بقدرتها على توصيل الأدوية مباشرة إلى الدماغ. ستستخدم هذه التحليل تقنيات التعلم الآلي للتنبؤ بأداء تركيبات الحوامل النانوية المختلفة، مع التركيز على تحسين خصائصها لتحسين توصيل CNS.
طرق
في هذا القسم، يحدد المؤلفون المنهجية المستخدمة في مسح الأدبيات بهدف تحديد الدراسات الكمية حول الأدوية غير المعروفة أو أنظمة توصيل الأدوية المحملة التي تستهدف الدماغ عبر الطريق الأنفي. تم استخدام قاعدة بيانات PubMed لهذا الغرض، حيث تم إجراء بحث باستخدام الكلمات الرئيسية “التوصيل عبر الأنف والجهاز العصبي المركزي” و”الجسيمات النانوية والأنف إلى الدماغ”، تغطي المنشورات من 2010 إلى 2021. كان البحث شاملاً، دون فلاتر لنوع المقالات أو المصدر، وشمل عملية اختيار يدوية بناءً على العنوان والملخص ومحتوى المنشورات.
ركزت معايير الاختيار على الدراسات قبل السريرية التي تتضمن نماذج صحية أو نماذج أمراض حيوانية (تحديدًا الفئران والجرذان) التي قدمت معلمات دوائية (DTE% و DTP%) لت quantifying نقل الأدوية إلى الدماغ، سواء كجزيئات حرة أو عبر إدارة النانوميديسين من خلال الطريق الأنفي مقارنة بأساليب التوصيل الأخرى. بالإضافة إلى ذلك، تم جمع بيانات حول الحوامل النانوية—بما في ذلك النوع والحجم والشحنة السطحية—بالإضافة إلى خصائص الأدوية (النوع والوزن الجزيئي) لبناء قاعدة بيانات NANOSE، كما هو مفصل في الجدول التكميلي 1.
نتائج
تسلط نتائج الدراسة الضوء على فجوة كبيرة في فهم العلاقات بين كفاءة استهداف الدواء (DTE%) وإمكانات استهداف الدواء (DTP%) للعوامل العلاجية المعطاة عبر الطرق الأنفية (IN)، خاصة عند دمجها في النانوميديسين. على الرغم من الاهتمام البحثي الواسع والعديد من الدراسات في توصيل الأدوية من الأنف إلى الدماغ لعلاجات الجهاز العصبي المركزي (CNS)، لم يتم ربط الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية وتركيباتها بوضوح بكفاءتها في الاستهداف. قامت مراجعة بواسطة كوزلوفسكايا وآخرون (2014) بتحليل الأدبيات من 1970 إلى 2014 حول كفاءة استهداف الدماغ ووجدت عدم وجود علاقات واضحة بين خصائص الأدوية ومؤشرات الاستهداف بعد الإدارة عبر الأنف.
تستند التحقيقات الحالية إلى هذه النتائج، مما يبرز الحاجة إلى تقارير موحدة للنتائج التجريبية. من خلال الاستفادة من تقنية التعلم الآلي، تهدف المؤلفون إلى كشف العلاقات المحتملة التي يمكن أن تعزز تطوير النانوميديسين لتوصيل الأدوية بشكل فعال إلى CNS. تسعى هذه المقاربة إلى معالجة الشكوك الحالية والمساهمة في فهم أكثر منهجية للعوامل التي تؤثر على كفاءة استهداف الدماغ.
مناقشة
في هذا القسم، تناقش الورقة اثنين من المعلمات الحرجة لتقييم فعالية توصيل الأدوية عبر الأنف (IN) إلى الدماغ: كفاءة النقل المباشر (DTE%) وإمكانات النقل المباشر (DTP%). يتم حساب DTE% باستخدام المساحة تحت منحنى التركيز-الزمن (AUC) لكل من الدماغ والدورة الدموية الجهازية، مع قيم ≥ 100 تشير إلى استهداف فعال للدماغ. على العكس، يقيم DTP% مساهمة الدورة الدموية الجهازية في AUC الدماغ بعد الإدارة عبر الأنف، مع القيم التي تقل عن الصفر تشير إلى توصيل أفضل عبر الطرق الجهازية. يبرز الاعتماد المتبادل بين DTE% و DTP% أن تحسين النقل المباشر يرتبط بقيم أعلى لكلا المقياسين.
يستعرض المؤلفون منهجيتهم لتنظيف البيانات وتوحيدها، وهو أمر أساسي لتطبيقات التعلم الآلي. قاموا بإجراء بحث شامل في الأدبيات، وحددوا 2,691 منشورًا متعلقًا بالتوصيل عبر الأنف لاستهداف الجهاز العصبي المركزي (CNS)، مع تشكيل 64 مقالة في النهاية قاعدة بيانات NANOSE. كشفت التحليلات عن تركيز كبير على استخدام التوصيل عبر الأنف لعلاج حالات CNS المختلفة، وخاصة الصرع والأمراض التنكسية العصبية. قامت الدراسة بتصنيف النانوميديسينات بناءً على أنواع تركيباتها، وأحجامها، وجهودها الزتاوية (ZP)، مشيرة إلى أن معظم التركيبات كانت في نطاق الحجم النانوي وعرضت بشكل أساسي قيم ZP سالبة. تؤكد النتائج على تعقيد تحسين خصائص النانوميديسين لنقل فعال من الأنف إلى الدماغ، مما يشير إلى أن كل من حجم الجسيمات والشحنة السطحية تؤثر بشكل كبير على كفاءة توصيل الأدوية.
DOI: https://doi.org/10.2147/ijn.s452316
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38882536
Publication Date: 2024-06-01
Author(s): Angela Bonaccorso et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research paper section provides an overview of the investigation into nose-to-brain delivery as a method for transporting molecules to the Central Nervous System (CNS), circumventing the Blood-Brain Barrier. The study emphasizes the role of nanotechnological carriers in enhancing drug transfer, while acknowledging the ambiguity surrounding the transport mechanisms involved, which may include systemic or axonal pathways. A significant focus of the research was to identify the physicochemical properties of suitable carriers, such as particle size and surface charge, and their correlation with drug targeting efficiency (DTE%) and direct transport percentage (DTP%). Utilizing machine learning techniques, particularly Decision Tree regression and K-Nearest Neighbors Regressor, the study analyzed data from 64 articles, revealing that zeta potential (ZP) may play a more critical role than particle size in predicting DTE and DTP.
The literature review encompassed 2,691 publications from 2010 to 2021, identifying that 10% (n = 286) pertained to nanomedicine applications for CNS targeting. The NANOSE database was constructed from 64 articles featuring 102 formulations that met specific criteria, including preclinical studies on animal models and pharmacokinetic evaluations. The findings indicated that most studies focused on treatments for epilepsy, with the compounds typically having low molecular weights (250-400 g/mol) and predominantly utilizing emulsions and particulate systems. The particle-based formulations were primarily in the nanosized range, averaging 150-200 nm, and exhibited a negative ZP ranging from -10 to -25 mV.
Introduction
The introduction highlights the significant challenge posed by the blood-brain barrier (BBB) in treating Central Nervous System (CNS) diseases, as it restricts the entry of therapeutic agents. Various strategies have been developed to overcome this barrier, with the intranasal (IN) route emerging as a promising method for drug delivery. The mechanisms by which drugs reach the brain via the IN route involve both the respiratory and olfactory regions, utilizing pathways such as direct neuronal transport through the trigeminal nerve and absorption into systemic circulation. Despite the potential of IN administration, the actual transfer of free molecules to the brain is less than 1% of the administered dose, necessitating optimization through nanocarrier systems.
The paper emphasizes the importance of understanding the physicochemical properties of drugs and nanocarriers to enhance their delivery efficiency to the CNS. Key pharmacokinetic parameters, such as drug targeting efficiency percentage (DTE%) and drug direct transport percentage (DTP%), are introduced to evaluate the effectiveness of drug transport via the IN route. The study aims to analyze literature from 2010 to 2021 to create a “NANOSE” database that correlates nanocarrier properties with their ability to deliver drugs directly to the brain. This analysis will utilize machine learning techniques to predict the performance of various nanocarrier formulations, focusing on optimizing their characteristics for improved CNS delivery.
Methods
In this section, the authors outline the methodology employed for a literature survey aimed at identifying quantitative studies on unknown drugs or drug-loaded delivery systems targeting the brain via the nasal route. The PubMed database was utilized for this purpose, with a search conducted using the keywords “intranasal and central nervous system delivery” and “nanoparticles and nose-to-brain,” covering publications from 2010 to 2021. The search was comprehensive, without filters for article type or source, and involved a manual selection process based on the title, abstract, and content of the publications.
The selection criteria focused on preclinical studies involving health or animal disease models (specifically rats and mice) that provided pharmacokinetic parameters (DTE% and DTP%) to quantify the transport of drugs to the brain, either as free molecules or via nanomedicine administration through the intranasal route compared to other delivery methods. Additionally, data on nanocarriers—including type, size, and surface charge—as well as drug characteristics (type and molecular weight) were collected to construct the NANOSE database, as detailed in Supplementary Table 1.
Results
The results of the study highlight a significant gap in understanding the correlations between drug targeting efficiency (DTE%) and drug targeting potential (DTP%) for therapeutic agents administered via intranasal (IN) routes, particularly when incorporated into nanomedicine. Despite extensive research interest and numerous studies in nose-to-brain drug delivery for central nervous system (CNS) treatments, the physicochemical properties of drugs and their formulations have not been clearly linked to their targeting efficacy. A review by Kozlovskaya et al. (2014) analyzed literature from 1970 to 2014 on brain-targeting efficiency and found no discernible correlations between drug characteristics and targeting indices following IN administration.
The current investigation builds upon these findings, emphasizing the need for standardized reporting of experimental outcomes. By leveraging machine learning technology, the authors aim to uncover potential correlations that could enhance the development of nanomedicine for effective CNS drug delivery. This approach seeks to address the existing uncertainties and contribute to a more systematic understanding of the factors influencing brain-targeting efficiency.
Discussion
In this section, the paper discusses two critical parameters for assessing the efficacy of intranasal (IN) drug delivery to the brain: Direct Transport Efficiency (DTE%) and Direct Transport Potential (DTP%). DTE% is calculated using the area under the concentration-time curve (AUC) for both brain and systemic circulation, with values ≥ 100 indicating effective brain targeting. Conversely, DTP% evaluates the contribution of systemic circulation to brain AUC following IN administration, with values below zero suggesting superior delivery via systemic routes. The interdependence of DTE% and DTP% highlights that improved direct transport correlates with higher values for both metrics.
The authors detail their methodology for data cleanup and standardization, essential for machine learning applications. They performed a comprehensive literature search, identifying 2,691 publications related to IN delivery for central nervous system (CNS) targeting, with 64 articles ultimately forming the NANOSE database. The analysis revealed a significant focus on using IN delivery for treating various CNS conditions, particularly epilepsy and neurodegenerative diseases. The study categorized nanomedicines based on their formulation types, sizes, and zeta potentials (ZP), noting that most formulations were in the nanosize range and predominantly exhibited negative ZP values. The findings underscore the complexity of optimizing nanomedicine properties for effective nose-to-brain transport, suggesting that both particle size and surface charge significantly influence drug delivery efficiency.