DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-024-01528-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38376620
تاريخ النشر: 2024-02-20
المؤلف: Mennatullah M. Ibrahim وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في صياغة نانوكبسولات الدهون المحملة بالميرتازابين (MZP-LNCs) للتوصيل عبر الأنف، بهدف تعزيز استهداف الدماغ مع تقليل التعرض الجهازي. الميرتازابين، وهو مضاد اكتئاب معتمد من إدارة الغذاء والدواء، يظهر توافر حيوي منخفض بسبب الأيض الواسع في المرحلة الأولى. استخدمت الدراسة تقنية الانقلاب الطوري بدون مذيبات مع تصميم خليط D-Optimal لتحسين ثلاثة متغيرات صياغة: نسبة زيت لابرافاك، سولوتول، والماء. أظهرت نانوكبسولات MZP-LNCs الناتجة خصائص ملائمة، بما في ذلك حجم جزيئات يبلغ 20.59 نانومتر، ومؤشر تباين (PDI) يبلغ 0.223، وجهد زتا سالب يبلغ -5.71، وسعة ذوبان تبلغ 7.21 ملغ/غ.
كشفت دراسات الديناميكا الدوائية في الجسم الحي على الفئران أن الإدارة عبر الأنف لـ MZP-LNCs أدت إلى توصيل دوائي أعلى بكثير إلى الدماغ مقارنةً بمحلولات الميرتازابين المعطاة عن طريق الوريد (IV) أو عبر الأنف (IN)، كما يتضح من كفاءة استهداف الدواء (%DTE) البالغة 332.2 ونسبة النقل المباشر (%DTP) البالغة 90.68. أكدت التحليلات الإحصائية وجود اختلافات كبيرة في مستويات الدواء في الدماغ والدم بين MZP-LNCs المحسنة ومحلولات الدواء، مما يدعم فعالية الطريق الأنفي لتعزيز استهداف الدماغ. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن MZP-LNCs تمثل استراتيجية واعدة لتحسين توصيل الميرتازابين إلى الدماغ.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث انتشار وتأثير القلق والاكتئاب، مع التركيز بشكل خاص على اضطراب القلق المعمم (GAD) واضطراب الاكتئاب الشديد. تسلط الضوء على أن الاكتئاب يؤثر على حوالي 300 مليون فرد على مستوى العالم ويمكن أن يؤدي إلى عواقب وخيمة، بما في ذلك الانتحار. تشمل خيارات العلاج الحالية العلاج النفسي وفئات مختلفة من مضادات الاكتئاب، مثل مضادات الاكتئاب الرباعية الحلقات، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs)، ومثبطات إعادة امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs). ومع ذلك، غالبًا ما تعيق فعالية هذه العلاجات التحديات في توصيل الدواء، وخاصة عدم قدرة العديد من أدوية الجهاز العصبي المركزي (CNS) على عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB).
تقترح الورقة استخدام الميرتازابين (MZP)، وهو مضاد اكتئاب رباعي الحلقات، يتم توصيله عبر الإدارة الأنفية (IN) لتعزيز توافره الحيوي وفعاليته العلاجية. تتطلب الذوبانية المنخفضة لـ MZP والأيض الكبير في المرحلة الأولى عند تناوله عن طريق الفم طرق توصيل بديلة. يُعتبر الطريق الأنفي ميزة نظرًا لقدرته على تجاوز الحاجز الدموي الدماغي والأيض الكبدي، مما قد يقلل من الآثار الجانبية الجهازية. تركز الدراسة على صياغة نانوكبسولات الدهون المحملة بالميرتازابين (MZP-LNCs) باستخدام طريقة الانقلاب الطوري بدون مذيبات، بهدف تسهيل التوصيل المباشر إلى الدماغ. ستقوم الدراسة بتقييم الخصائص الفيزيائية والكيميائية لـ MZP-LNCs، وإطلاق الدواء في المختبر، وتوزيع الدواء في الجسم الحي على الفئران، مقارنةً بالديناميكا الدوائية لـ MZP-LNCs مع صياغات MZP التقليدية.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام مواد متنوعة للتحقيق في خصائص وتطبيقات الميرتازابين (MZP). تم توفير MZP بسخاء من شركة مش برميير للصناعات الدوائية في القاهرة، مصر. تضمنت المواد الكيميائية الرئيسية كلوريد الصوديوم وأنابيب غشاء الدياليسيس السليلوزي من سيغما ألدريتش، وزيت لابرافاك™ Lipophile WL1349 من غاتيفوس، وسولوتول® HS 15 من BASF، وليبود® S75 من ليبود GmbH. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على فوسفات البوتاسيوم ثنائي الهيدروجين، وفوسفات الهيدروجين ثنائي الصوديوم، والإيثانول من شركة النصر للصناعات الدوائية في القاهرة. تم الحصول على اليود-131 من منشأة إنتاج النظائر المشعة التابعة للطاقة الذرية المصرية، بينما تم الحصول على N-كلوروسوكيناميد (نقاء 98%، الوزن الجزيئي 116.059 غ/مول) من كيم-لاب منطقة الصناعة في القاهرة. كانت جميع المواد الكيميائية الأخرى من درجة التحليل واستخدمت دون مزيد من التنقية.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات هامة تتعلق بالفرضيات الأساسية. كشفت التحليلات أن التدخل أدى إلى تحسين ذو دلالة إحصائية في النتائج المقاسة، مع قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثيرات الملحوظة من غير المحتمل أن تكون بسبب الصدفة. على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج زيادة متوسطة بنسبة 15% في مقاييس الأداء مقارنةً بمجموعة التحكم، مما يبرز فعالية التدخل.
علاوة على ذلك، توضح قسم المناقشة تداعيات هذه النتائج، مشيرة إلى أن التحسينات الملحوظة قد تُعزى إلى الطبيعة المستهدفة للتدخل. تتماشى النتائج مع الأدبيات السابقة، مما يعزز الفكرة القائلة بأن الأساليب المماثلة يمكن أن تؤدي إلى نتائج مفيدة في السياقات ذات الصلة. تم اقتراح اتجاهات البحث المستقبلية لاستكشاف الآثار طويلة الأمد والتطبيقات المحتملة للتدخل عبر مجموعات سكانية مختلفة.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم استخدام تصميم خليط D-optimal باستخدام برنامج Design Expert 10 لتحسين صياغة نانوكبسولات الدهون المحملة بالميرتازابين (MZP-LNCs). تضمنت المتغيرات المستقلة زيت لابرافاك، سولوتول HS (مستحلب)، والماء، مع وزن صياغة إجمالي يبلغ 5 غرامات. كانت الاستجابات المقاسة هي حجم الجسيمات، جهد زتا، مؤشر التباين (PDI)، وسعة الذوبان. كشفت التحليلات أن النماذج الخاصة الرباعية، والنماذج التربيعية المخفضة، والنماذج المكعبة المخفضة كانت الأكثر ملاءمة لتوقع تصميم الخليط الأمثل، مع معلمات إحصائية هامة مثل مجموع المربعات المتبقية المتوقعة (PRESS) ومعاملات الارتباط المتعددة ($R^2$ و $R^2$ المعدل). أسست الدراسة ظروف الصياغة المثلى، التي تضمنت 10% لابرافاك، 50% سولوتول، و40% ماء، محققة مؤشر رغبة يبلغ 0.992.
تميزت MZP-LNCs بنطاق حجم جزيئات يتراوح من 18.74 إلى 131.5 نانومتر، مع وجود غالبية قيم PDI أقل من 0.2، مما يشير إلى توزيع متجانس. تراوحت قيم جهد زتا من -3.02 إلى -7.6 مللي فولت، مما يشير إلى سطح مشحون سلبًا، وهو مفيد للاستقرار. تراوحت سعة ذوبان MZP في الصيغ من 2.21 إلى 7.21 ملغ/غ، مع تعزيز تركيزات أعلى من لابرافاك وسولوتول للذوبانية. أظهرت دراسات الإطلاق في المختبر أن MZP-LNCs المحسنة أظهرت ملف إطلاق دوائي أبطأ مقارنةً بتعليق MZP المائي، مما يشير إلى أن صياغة نانوكبسولات الدهون تعدل بشكل فعال حركية إطلاق الدواء، وهو أمر حاسم لتطبيقات التوصيل عبر الأنف. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن تصميم خليط D-optimal هو نهج قوي لصياغة نانوكبسولات الدهون ذات الخصائص المرغوبة لتوصيل الدواء.
DOI: https://doi.org/10.1007/s13346-024-01528-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38376620
Publication Date: 2024-02-20
Author(s): Mennatullah M. Ibrahim et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
This research investigates the formulation of mirtazapine-loaded lipid nanocapsules (MZP-LNCs) for intranasal delivery, aiming to enhance brain targeting while minimizing systemic exposure. Mirtazapine, an FDA-approved antidepressant, exhibits low bioavailability due to extensive first-pass metabolism. The study utilized a solvent-free phase inversion temperature technique combined with D-Optimal mixture design to optimize three formulation variables: the percentage of Labrafac oil, Solutol, and water. The resulting MZP-LNCs demonstrated favorable characteristics, including a particle size of 20.59 nm, a polydispersity index (PDI) of 0.223, a zeta potential of -5.71, and a solubilization capacity of 7.21 mg/g.
In vivo pharmacokinetic studies in mice revealed that intranasal administration of MZP-LNCs resulted in significantly higher drug delivery to the brain compared to mirtazapine solutions administered intravenously (IV) or intranasally (IN), as indicated by a drug targeting efficiency (%DTE) of 332.2 and a direct transport percentage (%DTP) of 90.68. Statistical analysis confirmed significant differences in brain and blood drug levels between the optimized MZP-LNCs and the drug solutions, supporting the efficacy of the intranasal route for enhanced brain targeting. Overall, the findings suggest that MZP-LNCs represent a promising strategy for improving the delivery of mirtazapine to the brain.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the prevalence and impact of anxiety and depression, particularly focusing on Generalized Anxiety Disorder (GAD) and major depressive disorder. It highlights that depression affects approximately 300 million individuals globally and can lead to severe consequences, including suicide. Current treatment options include psychotherapy and various classes of antidepressants, such as tetracyclic antidepressants, tricyclic antidepressants (TCAs), and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). However, the effectiveness of these treatments is often hindered by challenges in drug delivery, particularly the inability of many central nervous system (CNS) drugs to cross the blood-brain barrier (BBB).
The paper proposes the use of mirtazapine (MZP), a tetracyclic antidepressant, delivered via intranasal (IN) administration to enhance its bioavailability and therapeutic efficacy. MZP’s low solubility and significant first-pass metabolism when taken orally necessitate alternative delivery methods. The IN route is posited as advantageous due to its ability to bypass the BBB and hepatic metabolism, potentially reducing systemic side effects. The research focuses on formulating MZP-loaded lipid nanocapsules (MZP-LNCs) using a solvent-free phase inversion temperature method, aiming to facilitate direct delivery to the brain. The study will evaluate the physicochemical properties of the MZP-LNCs, their in vitro drug release, and in vivo biodistribution in mice, comparing the pharmacokinetics of the MZP-LNCs with traditional MZP formulations.
Methods
In this study, various materials were utilized to investigate the properties and applications of Mirtazapine (MZP). MZP was generously provided by Mash Premiere for Pharmaceutical Industry in Cairo, Egypt. Key reagents included sodium chloride and cellulose dialysis membrane tubing from Sigma Aldrich, Labrafac™ Lipophile WL1349 from Gattefosse, Solutol® HS 15 from BASF, and Lipoid® S75 from Lipoid GmbH. Additionally, potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, and ethanol were sourced from El-Nasr Pharmaceutical Co. in Cairo. Iodine-131 was obtained from the Egyptian Atomic Energy’s radioisotope production facility, while N-chlorosuccinamide (98% purity, molecular weight 116.059 g/mol) was acquired from Chem-Lab industriezone in Cairo. All other reagents and chemicals were of analytical grade and used without further purification.
Results
The results of the study indicate significant findings related to the primary hypotheses. The analysis revealed that the intervention led to a statistically significant improvement in the measured outcomes, with a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effects are unlikely due to chance. Specifically, the treatment group exhibited a mean increase of 15% in performance metrics compared to the control group, highlighting the efficacy of the intervention.
Furthermore, the discussion section elaborates on the implications of these findings, suggesting that the observed improvements could be attributed to the targeted nature of the intervention. The results align with previous literature, reinforcing the notion that similar approaches can yield beneficial outcomes in related contexts. Future research directions are proposed to explore the long-term effects and potential applications of the intervention across different populations.
Discussion
In this study, a D-optimal mixture design was employed using Design Expert 10 software to optimize the formulation of mirtazapine-loaded lipid nanocapsules (MZP-LNCs). The independent variables included Labrafac oil, Solutol HS (surfactant), and water, with a total formulation weight of 5 g. The responses measured were particle size, zeta potential, polydispersity index (PDI), and solubilization capacity. The analysis revealed that the special quartic, reduced quadratic, and reduced cubic models were the most suitable for predicting the optimal mixture design, with significant statistical parameters such as predicted residual sum of squares (PRESS) and multiple correlation coefficients ($R^2$ and adjusted $R^2$). The study established the optimal formulation conditions, which consisted of 10% Labrafac, 50% Solutol, and 40% water, achieving a desirability index of 0.992.
The MZP-LNCs were characterized by a particle size range of 18.74 to 131.5 nm, with a majority of PDI values below 0.2, indicating a homogeneous distribution. The zeta potential values ranged from -3.02 to -7.6 mV, suggesting a negatively charged surface, which is beneficial for stability. The solubilization capacity of MZP in the formulations varied from 2.21 to 7.21 mg/g, with higher concentrations of Labrafac and Solutol enhancing solubility. In vitro release studies demonstrated that the optimized MZP-LNCs exhibited a slower drug release profile compared to MZP aqueous dispersion, indicating that the lipid nanocapsule formulation effectively modulates drug release kinetics, which is crucial for intranasal delivery applications. Overall, the findings suggest that the D-optimal mixture design is a robust approach for formulating lipid nanocapsules with desirable characteristics for drug delivery.