علامات لتطور المضاعفات. لذلك، يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من هذه الحالات عن كثب لاحتمال حدوث مضاعفات، بغض النظر عن نتائج زراعتهم ونتائج اختبار التكتل القياسي.
الكلمات المفتاحية: البروسيلا، المضاعفات، الطيف السريري، علامات التحذير

حمى المالطية هي مرض حيواني المنشأ له تأثيرات سلبية كبيرة على إنتاجية الماشية وصحة الإنسان في جميع أنحاء العالم، وخاصة في البلدان النامية. إنه مرض مرتبط بالفقر، مع تقديرات تشير إلى أن 3.5 مليار فرد معرضون لخطر الإصابة بحمى المالطية على مستوى العالم. في السنوات الأخيرة، كان هناك زيادة حادة في حالات حمى المالطية البشرية، مما يشكل تهديدًا كبيرًا للصحة العامة في الصين. يحدث الانتقال بشكل أساسي من خلال الاتصال المباشر مع سوائل الحيوانات المصابة وإفرازاتها، أو استهلاك منتجات الألبان غير المبسترة أو النيئة، أو استنشاق الهباء الجوي المعدي. يمكن أن تؤثر حمى المالطية على أعضاء وأنظمة مختلفة، أحيانًا تظهر بأعراض جهازية حادة، ولكن قد تظهر أيضًا بدون مثل هذه الأعراض. التشخيص المبكر والدقيق أمر حاسم للإدارة الفعالة وعلاج حمى المالطية.
البروسيلا هي عدوى تسببها بكتيريا سالبة الجرام من جنس بروسيلا، والتي لديها القدرة على إقامة عدوى طويلة الأمد في مضيفيها. تتجنب بروسيلا آليات إزالة المناعة في المضيف، وتعتمد مدة العدوى داخل خلايا المضيف على مناعة المضيف والاستخدام المناسب للمضادات الحيوية المحددة. لذلك، فإن التشخيص المبكر والعلاج المناسب أمران حاسمان في تقليل خطر المزمنة والانتكاس. ومع ذلك، يمكن أن تختلف الأعراض السريرية للبروسيلا بشكل كبير وتقلد أمراضًا أخرى، مما يؤدي إلى تشخيص خاطئ أو عدم تشخيص [8]. يتطلب تأكيد البروسيلا مجموعة من تاريخ التعرض والأعراض السريرية والاختبارات المخبرية المحددة. يؤدي عدم تشخيص البروسيلا إلى معدلات أعلى من الحالات المعقدة [9]. يتطلب التورط البؤري في البروسيلا مدة علاج أطول ومواد مضادة للميكروبات إضافية مقارنةً بالحالات غير المعقدة [10]. للأسف، لا توجد حاليًا مؤشرات حيوية محددة تم الإبلاغ عنها لتشخيص المضاعفات. من الصعب تمييز المضاعفات بناءً فقط على الأعراض العامة أو العلامات أو المؤشرات الحيوية الفردية [4]. لذلك، من الضروري استكشاف مؤشرات تحذيرية تشخيصية شاملة للبروسيلا المعقدة لمساعدة الأطباء في تشخيص المرض وعلاجه بسرعة.
فهم الطيف السريري الحقيقي للحمى المالطية ومضاعفاتها أمر بالغ الأهمية لممارسي الطب لاتخاذ قرارات مبكرة. على الرغم من أن بعض الدراسات قد أبلغت عن الطيف السريري لمضاعفات الحمى المالطية والعوامل ذات الصلة، إلا أن هذه الدراسات كانت لها قيود مثل كونها من مركز واحد، ووجود عدد صغير من المشاركين.
حجم العينات، والتركيز فقط على المرضى الداخليين، مما من المحتمل أن يبالغ في تقدير معدلات المضاعفات المبلغ عنها، وقد تكون المؤشرات الكامنة لتحديد المشاركة البؤرية في المرضى الخارجيين قد تم تجاهلها. لمعالجة هذه القيود، أجرينا دراسة رصدية متعددة المراكز لتحديد incidence الحقيقي والطيف السريري لمضاعفات حمى المالطية في كل من المرضى الداخليين والمرضى الخارجيين، ولتحديد المؤشرات السريرية والمخبرية التحذيرية للمضاعفات، والتي يمكن أن تحسن معايير التشخيص وتعزز إدارة المرضى. علاوة على ذلك، من الجدير بالذكر أن النسخة الحالية من الإرشادات حول تشخيص وعلاج حمى المالطية في الصين لا تتضمن مبادئ تشخيصية للمضاعفات. لذلك، فإن دراستنا قيمة في توحيد تشخيص وعلاج مضاعفات حمى المالطية، مما يقلل في النهاية من incidence حمى المالطية المزمنة.

تم إجراء دراسة مقطعية متعددة المراكز في خمس مدن في الصين، وهي مدينة باياننور في منطقة منغوليا الداخلية ذاتية الحكم، ومدينتي إيلي وتشونغجي في منطقة شينجيانغ الويغورية ذاتية الحكم، ومدينتي جينان ودونغينغ في مقاطعة شاندونغ، من ديسمبر 2019 إلى أغسطس 2021. تم اختيار هذه المدن بناءً على ارتفاع معدلات الإصابة بالبروسيلا، حيث كانت من بين أعلى 10% في تقسيماتها الإدارية على مستوى المقاطعات. كانت جميع مواقع المشروع مؤسسات طبية معتمدة لعلاج البروسيلا ولديها القدرة اللازمة لإجراء الفحوصات والاختبارات المخبرية المطلوبة. للحفاظ على سلامة البيولوجيا، تم إجراء زراعة دم للبروسيلا في مختبر مركز السيطرة على الأمراض، بينما تم إجراء الاختبارات الأخرى في مواقع المشروع. كانت نتائج الاختبارات المخبرية متسقة عبر جميع مواقع المشروع. تم اعتماد بروتوكول الدراسة من قبل لجنة مراجعة أخلاقيات البحث في المركز الصيني لمكافحة الأمراض والوقاية منها (رقم الاعتماد: 201942)، وتم الحصول على موافقة مستنيرة موقعة من جميع المشاركين قبل بدء التحقيق.

تم إجراء دراسة مقطعية لتقدير حجم العينة لتقييم انتشار المضاعفات البؤرية في حمى البروسيلات البشرية. تم استخدام وحدة “فترات الثقة لنسبة واحدة” من برنامج تحليل القوة وحجم العينة (الإصدار 15، NCSS LLC، شرق)

تم استخدام (كيسفيل، يوتا، الولايات المتحدة) لإجراء حساب حجم العينة. استنادًا إلى دراسة سابقة أبلغت عن نطاق معدلات مضاعفات حمى المالطية من [11, 14]، اخترنا تقديرًا محافظًا لـ لضمان الحد الأقصى لحجم العينة. بالنظر إلى مستويات الثقة: كانت فترات الثقة 95% (CIs) الصيغة دقيقة (Clopper-pearson)، وكان عرض CIs (من الجانبين) هو ، كانت نسبة الانسحاب هي ، كان الحد الأدنى لحجم العينة 503 فردًا. في النهاية، تم تضمين 880 مريضًا مصابًا بالبروسيلا في الدراسة.

تم استخدام طريقة أخذ عينات عشوائية متعددة المراحل لاختيار مستشفيات معينة ومرضى مصابين بالبروسيلا البشرية. في مناطق من منغوليا الداخلية، شينجيانغ، وشاندونغ ذات معدلات الإصابة العالية، تم اختيار خمسة مؤسسات طبية محددة على مستوى المقاطعة. من ديسمبر 2019 إلى أغسطس 2021، قام الأطباء من هذه المؤسسات الطبية المحددة بتسجيل مرضى البروسيلا المؤهلين الذين استوفوا المعايير، وفقًا لمبدأ الموافقة المستنيرة. استمر التسجيل حتى تم تحقيق حجم العينة المطلوب.
كانت معايير الإدراج للحالات كما يلي: (1) المرضى الذين تم تشخيصهم بالبروسيلا؛ (2) أعمارهم 15 عامًا وما فوق؛ (3) قدموا موافقة مستنيرة وشاركوا طواعية في الدراسة.
كانت معايير استبعاد الحالات هي: (1) مصابون بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV)، يخضعون للعلاج الكيميائي، لديهم اضطرابات أخرى في جهاز المناعة، أو يعانون من أمراض خطيرة أخرى؛ (2) يعانون من اضطرابات نفسية، صمم، واضطرابات أخرى تؤدي إلى ضعف التواصل وعدم القدرة على التعاون مع التحقيق؛ (3) امرأة حامل.

تعريف الحالات المؤكدة من البروسيلا يشمل المرضى الذين لديهم تاريخ تعرض وأعراض سريرية، ويستوفون أحد المعايير التالية: (1) عزل وزراعة بكتيريا البروسيلا من دم المريض أو عينات أخرى؛ (2) اختبار تلازن المصل (SAT) بتركيز من أو مدة المرض لأكثر من عام مع تركيز من ؛ (3) اختبار كومبز بتركيز من .

بعد الحصول على الموافقة المستنيرة، تم إجراء مقابلة مع كل مريض تم تشخيصه بالبروسيلا بواسطة طبيب مؤهل باستخدام استبيان موحد. كان الغرض من الاستبيان هو جمع المعلومات التالية: الجنس، العمر، الجنسية، المهنة، منطقة الإقامة، مستوى التعليم، التعرض للحيوانات (بشكل خاص الأغنام والماعز، الماشية، إلخ)، طرق التعرض للحيوانات (مثل التربية، الرعي، الذبح، ولادة الحملان، إلخ)، استهلاك الطعام غير المبستر، التاريخ العائلي للبروسيلا، وعدد الأيام منذ
ظهور الأعراض. بالإضافة إلى ذلك، تم استخراج المتغيرات ذات الصلة من نظام معلومات المستشفى، مثل تاريخ التشخيص، وجود أمراض مصاحبة، تاريخ سابق للبروسيلا، الأعراض والعلامات التي تم تجربتها (مثل الحمى، القشعريرة، التعب، إلخ)، المضاعفات، ونتائج الاختبارات المعملية.

تم تنفيذ بروتوكول موحد لضمان الاتساق في تدريب المحاورين وإشراف مراقبة الجودة طوال جميع حالات الاستطلاع. تم تضمين الحالات بناءً على معايير الإدراج والاستبعاد المحددة. تم إجراء مقابلات وجهًا لوجه مع جميع الحالات المؤهلة بواسطة أطباء تلقوا تدريبًا مهنيًا. خضعت كل استبيان لمراجعة دقيقة من قبل موظفين إشرافيين مؤهلين. تحقق متخصصو إدارة البيانات من الاستبيانات المجمعة من الاكتمال والتناسق المنطقي. تم إجراء الاختبارات المعملية بواسطة فنيين مختبرات مدربين بشكل صحيح وفقًا للطرق والإجراءات الوطنية الموحدة.

تم تصنيف المراحل السريرية للبروسيلا كما يلي: المرحلة الحادة، التي استمرت أقل من 3 أشهر من بداية الأعراض إلى القبول؛ المرحلة تحت الحادة، التي استمرت من 3 إلى 6 أشهر؛ والمرحلة المزمنة، التي استمرت لأكثر من 6 أشهر. تم حساب العمر من خلال تحديد الفترة الزمنية بين تاريخ المشاركة في الدراسة وتاريخ الميلاد لكل حالة بروسيلا. تم تعريف الحمى على أنها درجة حرارة إبطية من . فقر الدم: الهيموجلوبين (Hb) للإناث والأطفال ، الذكور . نقص الكريات البيضاء: كريات الدم البيضاء (WBC) ؛ كثرة الكريات البيضاء: WBC ؛ نقص الصفائح الدموية: الصفائح الدموية . ارتفاع ESR: الإناث والذكور .

في هذه الدراسة، عرفنا “المضاعفات البؤرية” على أنها مريض لديه أعراض البروسيلا ولديه على الأقل عضو واحد متأثر ويختبر إيجابية للبروسيلا من خلال السيرولوجيا أو الزراعة. عرفنا “المشاركة العظمية المفصلية” على أنها وجود علامات التهابية (تورم، ألم، إعاقة وظيفية، حرارة، أو احمرار) في أي موقع مفصلي محيطي، مع وجود دليل شعاعي على الشذوذات. تم تشخيص التهاب المفاصل المحيطي بناءً على النتائج السريرية لتورم المفاصل، الانصباب، والحركة المحدودة، بالإضافة إلى التصوير بالأشعة السينية. تم تشخيص التهاب العجز الحرقفي، التهاب الفقرات، والخراجات الجانبية بناءً على النتائج السريرية، بالإضافة إلى مسح العظام أو التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). تم تأكيد المضاعفات العصبية في الحالات التي كان فيها المريض لديه زراعة إيجابية للبروسيلا و/أو زراعة دم أو زراعة بروسيلا في العمود الفقري مع سائل دماغي شوكي غير طبيعي، بالإضافة إلى أعراض وعلامات التهاب الدماغ أو التهاب السحايا، مع استبعاد الأمراض العصبية الأخرى. تم تحديد المضاعفات القلبية الوعائية من خلال وجود علامات وأعراض مثل لغط القلب، ألم خلف القص، والشذوذات في تخطيط القلب (ECG) أو تخطيط القلب بالموجات فوق الصوتية (UCG)، بعد
استبعاد الأسباب الأخرى و/أو مع زراعة إيجابية للبروسيلا في حالات الانصباب التاموري. تم تشخيص المضاعفات الدموية بناءً على مظاهر سريرية غير طبيعية (فقر الدم أو النزيف) ونتائج مختبرية غير طبيعية، مع استبعاد الأسباب الأخرى. تم تشخيص المضاعفات البولية التناسلية مثل التهاب الخصية، التهاب البربخ، والتهاب الحوض بناءً على علامات وأعراض التهاب الجهاز البولي التناسلي (ألم الخصية، تضخم الخصية، وألم أسفل الظهر عند الرجال؛ ألم أسفل البطن عند النساء)، مؤكدة بواسطة الموجات فوق الصوتية. قدمت مضاعفات الجهاز التنفسي على أنها التهاب الشعب الهوائية، الالتهاب الرئوي، أو الانصباب الجنبي، ويمكن تأكيدها من خلال الأشعة السينية للصدر، أو الأشعة المقطعية (CT)، أو مسحات الرنين المغناطيسي (MRI) بمجرد استبعاد الأسباب المحتملة الأخرى. تم تعريف المضاعفات الجلدية على أنها مظاهر سريرية من الطفح الجلدي، الكدمات، الكدمات، التهاب الجلد العقدي، التقرحات، أو الخراجات في حالات البروسيلا المؤكدة، مع استبعاد الأسباب الأخرى.

تم تخزين البيانات باستخدام EpiData الإصدار 3.1 (جمعية EpiData، أودنسه، الدنمارك). تم تقييم فرضية الطبيعية للمتغيرات الكمية باستخدام اختبار كولموغوروف-سميرنوف (KS) مع تصحيح ليليفورز للدلالة. تم وصف المتغيرات غير الموزعة بشكل طبيعي باستخدام الوسيط والمدى بين الربعين (IQRs). تم وصف المتغيرات الفئوية باستخدام التكرار والنسبة المئوية. تم اختبار الفروق في النسب باستخدام اختبار بيرسون أو اختبار فيشر الدقيق. تم استخدام نماذج الانحدار اللوجستي للتحقيق في العلاقة بين مضاعفات البروسيلا والخصائص الديموغرافية، السريرية، والمخبرية. تم استخدام الانحدار اللوجستي أحادي المتغير لتصفية المتغيرات، مع اعتبار كدلالة إحصائية. تم إجراء تحليلات الارتباط باستخدام ارتباط سبيرمان أو بيرسون، وتم إزالة المتغيرات ذات الارتباطات القوية. تم تضمين العوامل المختارة من الفحص في تحليل متعدد المتغيرات باستخدام إجراء خطوة للخلف. تم تضمين متغيرات فئوية متعددة في النموذج كمتغيرات وهمية. تم حساب نسبة الأرجحية ( ) و للمتغيرات الفئوية باستخدام اختبار ذو طرفين. تم إجراء تقييم وتحسين النموذج باستخدام فحص التباين، وتصحيح الإفراط في التشتت، وطرق أخرى. تم إنشاء منحنيات خصائص التشغيل المستقبلية (ROC) لتحديد القيم الحدية المثلى لتشخيص البروسيلا المعقدة. تم حساب الحساسية والنوعية لكل معلمة في تمييز البروسيلا المعقدة من غير المعقدة، وتم حساب المساحة تحت المنحنى (AUC). تم إجراء تحليل البيانات باستخدام SAS الإصدار 9.4 (SAS Institute Inc.، كاري، الولايات المتحدة الأمريكية). كانت جميع الاختبارات ثنائية الجانب مع تحديد الدلالة عند .

في دراستنا، قمنا بتسجيل ما مجموعه 880 مشاركًا تم تشخيصهم بالبروسيلا البشرية. امتدت فترة الدراسة من ديسمبر 2019 إلى أغسطس 2021. من بين المشاركين، قدم 482 فردًا (54.8%) حالات بروسيلا معقدة. تم ملاحظة المضاعفات في سبعة أنظمة تشريحية مختلفة، حيث كانت التهاب المفاصل العظمي هو المضاعفة البؤرية الأكثر شيوعًا. يرجى الرجوع إلى الجدول 1 لمزيد من التفاصيل.

تُعرض الخصائص السكانية والوبائية، مقسمة حسب التعقيد، في الجدول 2. إجمالي 642 ( كان المرضى من الذكور. كان متوسط العمر 50 عامًا (المدى interquartile: 42-58، تراوح من 16 إلى 73 عامًا) وكان حوالي أربعة أخماسهم تتراوح أعمارهم بين 31 و60 عامًا. كانت نسبة المضاعفات أعلى في الفئة العمرية فوق 60 عامًا. . من 880 حالة، كانوا مزارعين أو رعاة، كان لديه تاريخ من التعرض للحيوانات و تناولوا أطعمة غير مبسترة. قدمت الموضوعات بشكل رئيسي في المرحلة الحادة، تليها المرحلة تحت الحادة والمرحلة المزمنة، مما يمثل ، و “، على التوالي. حدثت المضاعفات بشكل أكثر تكرارًا في مجموعة ما بعد الحادة ( ). نسبة المضاعفات أعلى في مجموعة الأمراض الأساسية ( كان متوسط عدد الأيام من بداية المرض إلى التشخيص النهائي 22 يومًا (IQR: 11-53) في الحالات المعقدة، و15 يومًا (IQR: 8-30) في الحالات غير المعقدة. لم تكن هناك اختلافات كبيرة في نسبة المضاعفات الموجودة بين المجموعات بناءً على الجنسية أو المهنة أو المنطقة أو التعليم أو التاريخ العائلي لحمى المالطية أو التاريخ السابق لحمى المالطية. ).

كانت الأعراض الأكثر شيوعًا بين جميع المرضى هي آلام المفاصل )، التعب ( ) ، حمى ( )، التعرق ( ) وفقدان الشهية ( ). كانت المفاصل الأكثر تأثراً هي الركبة ( العمود الفقري الكتف )، سُرِّي ( )، والحرقفي ( ). علاوة على ذلك، مستويات CRP المرتفعة ( ) لوحظت في المرضى، في حين لوحظ ارتفاع في سرعة ترسيب الكريات الحمراء من المرضى.
كانت الأعراض والعلامات التي لوحظت في المرضى الذين يعانون من البروسيلات البؤرية مشابهة لتلك التي لا تعاني من مضاعفات بؤرية، باستثناء حدوث أعلى للألم المفصلي، وفقدان الشهية، والغثيان، وألم الخصية، وألم انتفاخ العين. كان المرضى الذين يعانون من البروسيلات البؤرية أكثر عرضة لتقديم التهاب المفاصل في المفاصل الكبيرة مثل العجزية، والحرقفية، والكتف، والعمود الفقري. ). كان التعب أكثر شيوعًا لدى المرضى الذين لا يعانون من البروسيلات البؤرية ( مقابل كانت مستويات ESR و CRP أعلى في المرضى الذين يعانون من حمى البروسيلا المعقدة مقارنةً بأولئك الذين يعانون من حمى البروسيلا غير المعقدة. علاوة على ذلك، كانت نسبة إيجابية زراعة بروسيلة أعلى في المرضى الذين يعانون من حمى البروسيلات غير المعقدة مقارنةً بالذين يعانون من حمى البروسيلات المعقدة. مقابل يرجى الرجوع إلى الجدول 3 لمزيد من المعلومات.

أظهر تحليل الانحدار اللوجستي أحادي المتغير أن عدة عوامل كانت مرتبطة بشكل كبير بالبروسيلا البؤرية، بما في ذلك العمر، الجنسية، الوقت من بداية الأعراض إلى التشخيص، وجود مرض أساسي، التعب، ألم المفاصل، فقدان الشهية، الغثيان، ألم الخصية، ألم انتفاخ العين، فقر الدم، وCRP. ارتفاع ESR، زراعة إيجابية، و SAT .
قمنا بإجراء تحليل الانحدار اللوجستي المتعدد المتغيرات لتحديد العوامل المستقلة المرتبطة بالمضاعفات. تشير نتائجنا إلى أن عدة عوامل كانت مرتبطة بشكل مستقل بالبروسيلا البؤرية، بما في ذلك عدد الأيام من بداية المرض إلى التشخيص، والأمراض الأساسية، والأعراض مثل ألم المفاصل وآلام العضلات، وألم انتفاخ العين، وCRP. ارتفاع ESR، زراعة إيجابية، و SAT (الجدول 4). أظهر النموذج أداءً جيدًا في التنبؤ مع AUC قدره 0.732، كما هو موضح في الشكل 1.

كانت قيم AUC لـ RBC و Hb و PLT و الكرياتينين و CRP و ESR كمؤشرات للحالات المعقدة 0.576 ( سي آي )، 0.546 ( )، 0.546 ( )، 0.567 ( سي آي )، 0.634 ( )، و 0.607 ( سي آي ، ) (الملف الإضافي 1: الجدول S1). الحد الأمثل
القيمة التي حددها تحليل ROC كانت لـ CRP (الحساسية وخصوصية ) و لـ ESR (الحساسية وحساسية 71.1%) (الشكل 2).

هدفت دراستنا إلى مقارنة الخصائص الديموغرافية والسريرية والمخبرية لمرضى البروسيلات مع أو بدون مضاعفات لتوفير مؤشرات مرجعية عملية للأطباء في التشخيص المبكر وإدارة المرضى. عانى أكثر من نصف مرضى البروسيلات من مضاعفات. تم تحديد عدة عوامل كعلامات تحذيرية للمضاعفات، بما في ذلك التشخيص المتأخر، الأمراض الأساسية، آلام المفاصل، آلام العضلات، ألم انتفاخ العين، مستويات CRP التي تزيد عن ومستويات مرتفعة من ESR.

أفادت دراسات وبائية واسعة النطاق بمعدلات المضاعفات تتراوح من 27.7 إلى [11، 14]. كانت المواقع التشريحية الرئيسية المتأثرة هي الجهاز العظمي المفصلي، والجهاز الدموي، والجهاز البولي التناسلي، مع حدوث يتراوح من 2 إلى إلى ، و إلى على التوالي [15]. في هذه الدراسة، تم ملاحظة المضاعفات في حالات حمى مالطية، مع كون المشاركة العظمية والمفصلية هي الأكثر شيوعًا، وهو ما يتماشى مع الدراسات السابقة. لذلك، يجب اعتبار حمى مالطية في التشخيص التفريقي لمرض المفاصل، والتهاب الخصية، وغيرها من الأمراض المتعلقة بالعلاج الطبيعي في قسم التأهيل، خاصة في المناطق الموبوءة. وُجد أن طيف الأعراض السريرية وتوزيع المشاركة البؤرية كان مختلفًا عن الدراسات السابقة [16-18]. في دراستنا، أظهرت المجموعة المعقدة معدل حدوث أعلى بشكل ملحوظ من الألم المفصلي، وفقدان الشهية، والغثيان، وألم الخصية، وألم انتفاخ العين، بينما كان التعب أقل شيوعًا بشكل ملحوظ مقارنةً بالمجموعة غير المعقدة. قد تُعزى هذه الاختلافات إلى التباينات في تعريف المضاعفات، وطرق وأدوات التشخيص، وطرق البحث الوبائي، وخصائص موضوعات الدراسة. على سبيل المثال، أبلغت دراسة وبائية كبيرة أجريت في الصين بين المرضى الداخليين في مستشفى عالي المستوى عن معدل مرتفع من المضاعفات في ، مع مصنفة على أنها نوع تحت حاد أو مزمن [11]. يمكن اعتبار موضوعات بحثنا ممثلة لمرضى البروسيلات في الصين بسبب تصميم الدراسة المناسب، مما يوفر ملفًا شاملاً للطيف السريري للبروسيلات المعقدة في البلاد.

في دراستنا، وجدنا أن الألم المفصلي، وفقدان الألم العضلي، وألم بروز العين كانت مؤشرات ذات دلالة إحصائية على المضاعفات لدى المرضى. على وجه الخصوص، كانت المضاعفات العظمية المفصلية أكثر شيوعًا في المفاصل الكبيرة، مثل العمود الفقري. تتماشى نتائجنا مع الدراسات السابقة، التي حددت أيضًا الألم المفصلي، وغياب

CRP بروتين سي التفاعلي، ESR معدل ترسيب كريات الدم الحمراء، SAT اختبار التكتل في الأنبوب القياسي، – غير قابل للتطبيق. تم إنشاء النموذج النهائي من خلال تقييم النموذج وتشخيصه. تم استبعاد المتغيرات التي لا تحمل دلالة إحصائية.

من آلام العضلات وآلام أسفل الظهر كعوامل مرتبطة بالمضاعفات [16، 19-21]. ومن الجدير بالذكر أن ألم بروز العين، على الرغم من أنه ليس شائعًا في مرضى البروسيلا، يجب أن يؤخذ بعين الاعتبار بعناية أثناء التشخيص والعلاج.

أظهرت عدة دراسات سابقة أن التشخيص المتأخر لحمى المالطية يمكن أن يؤدي إلى زيادة معدل المضاعفات. كلما استمرت أعراض حمى المالطية لفترة أطول، زاد خطر المضاعفات، على الأرجح بسبب وجود البكتيريا لفترة طويلة في الجسم. لذلك، فإن التشخيص المبكر أمر حاسم من أجل منع المضاعفات وتحقيق نتائج سريرية أفضل. ومع ذلك، فإن التشخيص المتأخر هو حدث شائع، حيث يشير الممارسون الطبيون إلى الأشكال السريرية غير النمطية المختلفة لحمى المالطية وتشابهها مع أمراض أخرى كعوامل رئيسية. بالإضافة إلى ذلك، فإن التعرف السريع والدقيق على المضاعفات أمر مهم، حيث أن العلاج الممتد واستخدام المضادات الحيوية الإضافية ضروريان للقضاء التام على بكتيريا البروسيلة في المرضى الذين يعانون من حمى المالطية البؤرية. يمكن أن يؤدي العلاج غير الكافي وغير المناسب بسهولة إلى حدوث مزمن.

مما يؤدي إلى ضرر كبير للمرضى ويفرض عبئًا اقتصاديًا ثقيلاً على أسرهم والمجتمع ككل. لذلك، من الضروري استكشاف استخدام المؤشرات الحيوية كمؤشرات تشخيصية شاملة لحمى البروسيلات المعقدة.
حددت هذه الدراسة بروتين سي التفاعلي ومعدل ترسيب كريات الدم الحمراء كمؤشرات على التورط البؤري في داء البروسيلات، مع قيمة قطع قدرها لـ CRP و لـ ESR. تتماشى هذه النتائج مع دراسات أخرى أفادت أيضًا بارتفاع مستويات CRP وESR لدى المرضى الذين يعانون من مضاعفات [19]. اكتشف بتول وآخرون [21] أن ESR كان عاملاً تنبؤياً لمضاعفات البروسيلا. بالإضافة إلى ذلك، وجد كولمينيرو وآخرون [22] أن خطر تأثر الأعضاء كان مضاعفاً تقريباً في حالات البروسيلا التي تم تشخيصها بعد 30 يوماً مع معدل ترسيب كريات الدم الحمراء. . علاوة على ذلك، فإن مستويات العيار من وقد ارتبطت نسبة العدلات إلى اللمفاويات في المصل بالمضاعفات [12، 26، 27].
تظل فائدة زراعة الدم للتعرف المبكر على المضاعفات في داء البروسيلات مثيرة للجدل، مع توفر أدلة محدودة ومتضاربة. وجد شيو وآخرون [12] أن زراعات الدم الإيجابية كانت تشير إلى داء بروسيلات معقد، بينما أفاد بيركان وآخرون [19] أن زراعات الدم السلبية كانت عوامل ذات دلالة إحصائية للمضاعفات. في دراسات أخرى [20-22]، كانت معدلات إيجابية زراعة الدم واختبار SAT متشابهة في المجموعات التي لديها involvement focal وبدونها. تأثرت دقة نتائج زراعة الدم بشكل كبير بالظروف والتقنيات المستخدمة [8]. في دراستنا، لاحظنا أن زراعات الدم السلبية وعناوين SAT المنخفضة
كانت مرتبطة بمضاعفات حمى البحر الأبيض المتوسط، مما يشير إلى الحاجة إلى مزيد من البحث المتعمق في هذا الموضوع.

تحتوي هذه الدراسة على عدة قيود. أولاً، اخترنا محافظات ذات عدد مرتفع من حالات البروسيلا كمواقع للدراسة، مما حد من قدرتنا على استكشاف العلاقة بين نوع سلالة البروسيلا ومضاعفات البروسيلا. ثانياً، بسبب القيود المالية، لم نتمكن من تضمين بعض المؤشرات الحيوية المتعلقة بالمناعة، مثل الخلايا اللمفاوية T CD4+، والخلايا اللمفاوية T CD8+، وIL2، وIL6. ثالثاً، قد لا يكون استخدام المؤشرات التقليدية مثل علامات الالتهاب مناسباً لأنها يمكن أن تتأثر بحالات المناعة الذاتية وأمراض نقص المناعة. علاوة على ذلك، يجب أن تتضمن الأبحاث المستقبلية علم الميتابولوميات، وعلم البروتيوميات، وعلم المناعة للكشف عن المؤشرات الحيوية لمضاعفات البروسيلا في المصل والسائل بين الخلايا. إن توسيع نطاق البحث أمر مبرر في المستقبل.

تعد المضاعفات حدثًا شائعًا لدى المرضى المصابين بالبروسيلا. من المهم مراقبة المرضى الذين يعانون من تشخيص متأخر، وأمراض كامنة، وألم مفاصل شديد، وألم في انتفاخ العين، وارتفاع مستويات بروتين سي التفاعلي أو سرعة ترسيب كريات الدم الحمراء خلال زيارتهم الأولية. بالإضافة إلى ذلك، يجب إعطاء العلاج المبكر بحذر لمنع ظهور المضاعفات.

تحتوي النسخة الإلكترونية على مواد إضافية متاحة علىhttps://doi. org/10.1186/s40249-024-01186-4.

الملف الإضافي 1: الجدول S1. تحليلات ROC لقيم القطع المختلفة للمعايير المخبرية في التنبؤ بالمضاعفات المرتبطة بالبروسيلا البشرية.

نشكر بصدق جميع المشاركين، وعائلاتهم، والأطباء المتعاونين، وموظفي مركز السيطرة على الأمراض، والممرضين على مشاركتهم ومساهمتهم في الدراسة. نشكر
شكرًا لمركز السيطرة على الأمراض في المقاطعات شاندونغ، شينجيانغ ومنغوليا الداخلية على مساعدتهم في اختبار العينات البيولوجية. شكرًا لمركز السيطرة على الأمراض في الصين على دعمهم في عملية البحث.

كانت QNS مسؤولة عن تنفيذ هذه الدراسة، وتحليل البيانات، وكتابة المسودة الأصلية. قام HJQ و QSL بأعمال الحقل. بحث SL و ZFT في الأدبيات وصقلوا اللغة الإنجليزية. قدم MGF و MHA و ZQK التوجيه الفني. صمم QLC الدراسة وابتكرها. راجع QLC و WWY و YPZ الورقة وراجعوا التعديلات. كان QLC و WWY المؤلفين المراسلين. قرأ جميع المؤلفين ووافقوا على النسخة النهائية من الورقة.

تلقت الدراسة دعمًا من برنامج تشغيل آلية استجابة الطوارئ للصحة العامة (102393220020010000017).

يمكن الحصول على مجموعات البيانات التي تم إنتاجها و/أو تحليلها في هذه الدراسة من المؤلف المراسل عند الطلب.

حصل بروتوكول الدراسة على موافقة من لجنة مراجعة أخلاقيات البحث في المركز الصيني لمكافحة الأمراض والوقاية منها (رقم الموافقة: 201942). قبل بدء التحقيق، قدم جميع المشاركين موافقة مستنيرة موقعة.

غير قابل للتطبيق.

يصرح المؤلفون أنهم ليس لديهم أي تضارب في المصالح.

المختبر الوطني الرئيسي للتتبع الذكي والتنبؤ بالأمراض المعدية، المركز الصيني لمكافحة الأمراض والوقاية منها، طريق تشانغباي، منطقة تشانغبينغ، بكين 102206، الصين. كلية الصحة العامة، جامعة قوانغشي الطبية، ناننينغ، الصين. مركز ناننينغ لمكافحة الأمراض والوقاية منها، ناننينغ، الصين. مركز غويتشو لمكافحة الأمراض والوقاية منها، قويتشو، الصين. مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في منغوليا الداخلية، هولون بوير، الصين. مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في منطقة شينجيانغ الويغورية ذاتية الحكم، أورومتشي، الصين. مركز شاندونغ لمكافحة الأمراض والوقاية منها، جينان، الصين.

تاريخ الاستلام: 12 نوفمبر 2023 تاريخ القبول: 1 فبراير 2024
نُشر على الإنترنت: 20 فبراير 2024

markers for the development of complications. Therefore, patients presenting with these conditions should be closely monitored for potential complications, regardless of their culture results and standard tube agglutination test titers.
Keywords Brucellosis, Complications, Clinical spectrum, Warning signs

Brucellosis is a zoonotic disease that has significant negative impacts on both livestock productivity and human health worldwide, particularly in developing countries [1]. It is a disease of poverty [2], with an estimated 3.5 billion individuals at risk of contracting brucellosis globally [3]. In recent years, there has been a sharp increase in human brucellosis incidence, posing a significant public health threat in China [4]. Transmission primarily occurs through direct contact with infected animal fluids and secretions, consumption of unpasteurized or raw dairy products, or inhalation of infectious aerosols [5]. Brucellosis can affect various organs and systems, sometimes presenting with acute systemic symptoms, but may also manifest without such symptoms. Early and accurate diagnosis is crucial for effective management and treatment of brucellosis.
Brucellosis is caused by Gram-negative bacteria of the genus Brucella, which have the ability to establish longterm infections in their hosts [6, 7]. Brucella evades the host immune system’s clearance mechanisms, and the duration of infection within host cells depends on the host’s immunity and the appropriate use of specific antibiotics. Therefore, early diagnosis and proper treatment are crucial in reducing the risk of chronicity and relapse. However, the clinical manifestations of brucellosis can vary greatly and mimic other diseases, leading to misdiagnosis and missed diagnosis [8]. Confirming brucellosis requires a combination of exposure history, clinical manifestations, and specific laboratory tests. Underdiagnosis of brucellosis leads to higher rates of complicated cases [9]. Focal involvement in brucellosis requires longer treatment duration and additional antimicrobial agents compared to uncomplicated cases [10]. Unfortunately, there are currently no specific biomarkers reported for diagnosing complications. It is challenging to distinguish complications based solely on general symptoms, signs, or single biomarkers [4]. Therefore, it is necessary to explore comprehensive diagnostic warning indicators for complicated brucellosis to aid clinicians in promptly diagnosing and treating the disease.
Understanding the true clinical spectrum of brucellosis and its complications is crucial for medical practitioners to make early decisions. Although a few studies have reported on the clinical spectrum of brucellosis complications and related factors [8, 11, 12], these studies had limitations such as being single center, having small
sample sizes, and focusing only on inpatients, which will likely overestimate the reported complication rates, and latent indicators for identifying focal involvement in outpatients might have been missed. To address these limitations, we conducted a multi-center observational study to determine the real incidence and clinical spectrum of brucellosis complications in both inpatients and outpatients and to identify clinical and laboratory warning indicators for complications, which could improve the diagnostic criteria and enhance the management of patients. Furthermore, it is worth noting that the current version of the guideline on the diagnosis and therapy of brucellosis in China does not include diagnostic principles for complications [13]. Therefore, our study is valuable in standardizing the diagnosis and treatment of brucellosis complications, ultimately reducing the incidence of chronic brucellosis.

A multi-center cross-sectional study was conducted in five cities in China, namely Bayannur City in Inner Mongolia Autonomous Region, Ili and Changji City in Xinjiang Uygur Autonomous Region, and Jinan and Dongying City in Shandong Province, from December 2019 to August 2021. These cities were selected based on their high incidence rates of brucellosis, being among the top 10% in their respective provincial-level administrative divisions (PLADs). All project sites were designated medical institutions for brucellosis treatment and had the necessary capacity to conduct the required examinations and laboratory tests. To maintain biosafety, Brucella blood cultures were performed at CDC laboratory, while other tests were carried out at the project sites. The laboratory test results were consistent across all project sites. The study protocol was approved by the Research Ethics Review Committee of the Chinese Center for Disease Control and Prevention (Approval number: 201942), and signed informed consent was obtained from all participants prior to the investigation.

A cross-sectional study was conducted to estimate the sample size for assessing the prevalence of focal complications in human brucellosis. The “Confidence Intervals for One Proportion” module from Power Analysis and Sample Size Software (Version 15, NCSS LLC., East

Kaysville, Utah, United States) was used to perform the sample size calculation. Based on a previous study reporting a range of brucellosis complication rates from [11, 14], we chose a conservative estimate of to ensure the maximum sample size. Considering confidence levels: 95% confidence intervals (CIs) formula was Exact (Clopper-pearson), the width of the CIs (two sided) was , the dropout rate was , the minimum sample size was 503 individuals. Ultimately, a total of 880 brucellosis patients were included in the study.

A multi-stage random sampling method was utilized to select specific hospitals and patients with human brucellosis. In regions of Inner Mongolia, Xinjiang, and Shandong with high incidence rates, five county-level designated medical institutions were chosen. From December 2019 to August 2021, doctors from these designated medical institutions enrolled eligible brucellosis patients who met the criteria, following the principle of informed consent. Enrollment continued until the desired sample size was achieved.
The inclusion criteria for cases were as follows: (1) patients diagnosed with brucellosis; (2) aged 15 years and above; (3) provided informed consent and willingly participated in the study.
The criteria for case exclusion were: (1) infected with the human immunodeficiency virus (HIV), undergoing chemotherapy, having other immune system disorders, or suffering from other severe illnesses; (2) suffering from mental disorders, deafness and other disorders resulting in poor communication and inability to cooperate with the investigation; (3) pregnant woman.

The definition of confirmed cases of brucellosis includes patients who have both a history of exposure and clinical symptoms, and meet one of the following criteria: (1) Isolation and culture of Brucella bacteria from the patient’s blood or other specimens; (2) A serum agglutination test (SAT) titer of or a duration of illness of over one year with a titer of ; (3) A Coombs test titer of .

After obtaining informed consent, each patient diagnosed with brucellosis was interviewed by a qualified physician using a standardized questionnaire. The purpose of the questionnaire was to gather the following information: gender, age, nationality, occupation, region of residence, level of education, exposure to animals (specifically sheep & goats, cattle, etc.), methods of animal exposure (such as raising, grazing, slaughter, delivering lambs, etc.), consumption of unpasteurized food, family history of brucellosis, and number of days since
symptoms onset. Additionally, relevant variables from the Hospital Information System were extracted, such as date of diagnosis, presence of underlying diseases, previous history of brucellosis, symptoms and signs experienced (such as fever, chills, fatigue, etc.), complications, and laboratory test results.

A standardized protocol was implemented to ensure consistency in interviewer training and quality control supervision throughout all survey instances. Cases were included based on specific inclusion and exclusion criteria. Face-to-face interviews were conducted with all eligible cases by physicians who received professional training. Each questionnaire underwent thorough review by qualified supervisory staff. Data management specialists checked the collected questionnaires for completeness and logical consistency. The laboratory tests were carried out by properly trained laboratory technicians following national standardized methods and procedures.

The clinical stages of brucellosis were classified as follows: the acute stage, which lasted less than 3 months from the onset of symptoms to admission; the subacute stage, which lasted from 3 to 6 months; and the chronic stage, which lasted longer than 6 months. Age was calculated by determining the time period between the date of study participation and the date of birth for each brucellosis case. Fever was defined as axillary temperature of . Anemia: hemoglobin (Hb) female and children , male . Leukopenia: white blood cells (WBC) ; Leukocytosis: WBC ; Thrombocytopenia: platelet . ESR elevation: female and male .

In this study, we defined “focal complication” as a patient with symptoms of brucellosis who has at least one affected organ and tests positive for brucellosis through serology or culture. We defined “osteoarticular involvement” as the presence of inflammatory signs (swelling, pain, functional disability, heat, or redness) in any peripheral osteoarticular location, along with radiographic evidence of abnormalities. Peripheral arthritis was diagnosed based on clinical findings of joint swelling, effusion, and limited motion, as well as X-ray imaging. Sacroiliitis, spondylitis, and paravertebral abscesses were diagnosed based on clinical findings, as well as bone scans or magnetic resonance imaging (MRI). Neurological complications were confirmed in cases where the patient had a positive Brucella culture and/or positive blood or spinal Brucella culture with abnormal cerebrospinal fluid, as well as symptoms and signs of encephalitis or meningitis, while excluding other neurological diseases. Cardiovascular complications were identified by the presence of signs and symptoms such as heart murmur, retrosternal pain, and abnormalities in electrocardiogram (ECG) or ultrasonic cardiogram (UCG), after
ruling out other causes and/or with positive Brucella culture in cases of pericardial effusion. Hematological complications were diagnosed based on abnormal clinical manifestations (anemia or bleeding) and abnormal laboratory findings, while excluding other causes. Genitourinary complications such as Orchitis, epididymitis, and pelvic inflammation were diagnosed based on signs and symptoms of urogenital system inflammation (orchialgia, testicular enlargement, and lower back pain in men; lower abdominal pain in women), confirmed by ultrasound. Respiratory system complications presented as bronchitis, pneumonia, or pleural effusion, and could be confirmed through chest X-rays, computed tomography (CT) scans, or MRI scans once other possible causes were ruled out. Cutaneous complications were defined as clinical manifestations of skin rash, purpura, ecchymosis, erythema nodosum, ulceration, or abscess in confirmed cases of brucellosis, while excluding other causes.

Data storage was done using EpiData version 3.1 (EpiData Association, Odense, Denmark). The normality assumption for quantitative variables was assessed using the Kolmogorov-Smirnov (KS) test with Lilliefors correction for significance. Non-normally distributed variables were described using median and inter-quartile ranges (IQRs). Categorical variables were described using frequency and percentage. Differences in proportions were tested using Pearson’s test or Fisher’s exact test. Logistic regression models were used to investigate the association between brucellosis complications and demographic, clinical, and laboratory characteristics. Univariate logistic regression was used to screen variables, considering as statistically significant. Correlation analyses were performed using Spearman’s or Pearson’s correlation, and variables with strong correlations were removed. Factors selected from the screening were included in a multivariate analysis using a backward stepwise procedure. Multiple categorical variables were included in the model as dummy variables. Odds ratio ( ) and were calculated for categorical variables using a two-tailed test. Model evaluation and refinement were conducted using covariance checking, overdispersion correction, and other methods. Receiver operating characteristic (ROC) curves were generated to determine optimal cutoff values for diagnosing complicated brucellosis. Sensitivity and specificity were computed for each parameter in distinguishing complicated from uncomplicated brucellosis, and the area under the curve (AUC) was calculated. Data analysis was performed using SAS version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, USA). All tests were two-sided with significance set at .

In our study, we enrolled a total of 880 participants diagnosed with human brucellosis. The study period spanned from December 2019 to August 2021. Among the participants, 482 individuals (54.8%) presented with complicated brucellosis. Complications were observed in seven different anatomical systems, with osteoarthritis being the most prevalent focal complication. Please refer to Table 1 for further details.

Demographic and epidemiological characteristics, stratified by complicated, are displayed in Table 2. A total of 642 ( ) patients were male. The median age was 50 years (IQR: 42-58, ranged from 16 to 73 years) and about four-fifths were aged from 31 to 60 years. The proportion of complications is higher in the age group over 60 years, . Of 880 cases, were farmers or herders, had a history of animal exposure and ingested unpasteurized foods. The subjects mainly presented with the acute stage, followed by subacute stage and chronic stage, accounting for , and , respectively. Complications occurred more frequently in subacute group ( ). The proportion of complications is higher in the underlying disease group ( ). The median number of days from illness onset to definitive diagnosis was 22 days (IQR: 11-53) in complicated cases, and 15 days (IQR: 8-30) in uncomplicated cases ( ). There were no significant differences in the proportion of complications found among groups based on nationality, occupation, region, education, family history of brucellosis, or previous history of brucellosis ( ).

The most prevalent symptoms among all patients were arthralgia ( ), fatigue ( ), fever ( ), sweating ( ), and inappetence ( ). The most commonly affected joints were the knee ( ), spine ( ), shoulder ( ), sacral ( ), and iliac ( ). Furthermore, elevated CRP levels ( ) were observed in of patients, while elevated ESR was seen in of patients.
The symptoms and signs observed in patients with focal brucellosis were similar to those without focal complications, except for a higher occurrence of arthralgia, inappetence, nausea, orchialgia, and eye bulging pain ( ). Patients with focal brucellosis were more likely to present with arthritis in large joints such as sacral, iliac, shoulder, and spine ( ). Fatigue was more common in patients without focal brucellosis ( vs ). The levels of ESR and CRP were higher in patients with complicated brucellosis compared to those with uncomplicated brucellosis ( ). Moreover, the rate of Brucella culture positivity was higher in patients with uncomplicated brucellosis compared to those with complicated brucellosis ( vs ). Please refer to Table 3 for additional information.

The univariate logistic regression analysis revealed that several factors were significantly associated with focal brucellosis, including age, nationality, time from onset to diagnosis, presence of underlying disease, fatigue, arthralgia, inappetence, nausea, orchialgia, eye bulging pain, anemia, CRP , ESR elevation, positive culture, and SAT .
We conducted multivariate logistic regression analysis to identify independent factors associated with complications. Our findings indicate that several factors were independently associated with focal brucellosis, including the number of days from onset to diagnosis, underlying disease, symptoms such as arthralgia and myalgia, eye bulging pain, CRP , ESR elevation, positive culture, and SAT (Table 4). The model demonstrated good prediction performance with an AUC of 0.732, as shown in Fig. 1.

The AUC values for RBC, Hb, PLT, creatinine, CRP, and ESR as indicators of complicated cases were 0.576 ( CI ), 0.546 ( ), 0.546 ( ), 0.567 ( CI ), 0.634 ( ), and 0.607 ( CI , ) (Additional file 1: Table S1). The optimal cutoff
value determined by the ROC analysis was for CRP (sensitivity and specificity ) and for ESR (sensitivity and specificity 71.1%) (Fig. 2).

Our study aimed to compare the demographic, clinical, and laboratory characteristics of brucellosis patients with or without complications to provide practical reference indices for clinicians in early diagnosis and patient management. More than half of the brucellosis patients experienced complications. Several factors were identified as warning signs for complications, including delayed diagnosis, underlying diseases, arthralgia, myalgia, eye bulging pain, CRP levels greater than , and elevated ESR levels.

Large-scale epidemiological studies have reported complication rates ranging from 27.7 to [11, 14]. The main affected anatomical sites were the osteoarticular, hematologic, and genitourinary systems, with incidence ranging from 2 to to , and to , respectively [15]. In this study, complications were observed in of brucellosis cases, with osteoarticular involvement being the most common, consistent with previous studies. Therefore, brucellosis should be considered in the differential diagnosis of osteoarthropathy, orchitis, and other physiotherapy-related diseases in the rehabilitation department, especially in endemic regions. The spectrum of clinical symptoms and the distribution of focal involvement were found to be different from previous studies [16-18]. In our study, the complicated group showed a significantly higher incidence of arthralgia, inappetence, nausea, orchialgia, and eye bulging pain, while fatigue was significantly less frequent compared to the uncomplicated group. These differences may be attributed to variations in the definition of complications, diagnostic methods and instruments, epidemiological research methods, and the characteristics of the study subjects. For instance, a large epidemiological study conducted in China among inpatients at a high-level hospital reported a high incidence of complications at , with classified as subacute or chronic type [11]. The subjects of our research may be considered representative of brucellosis patients in China due to the proper study design, thus providing a comprehensive profile of the clinical spectrum of complicated brucellosis in the country.

In our study, we found that arthralgia, loss of myalgia, and eye bulging pain were statistically significant indicators of complications in patients. Specifically, osteoarticular complications were more commonly seen in large joints, such as the spine. Our results align with previous studies, which also identified arthralgia, absence

CRP C-reactive protein, ESR Erythrocyte sedimentation rate, SAT Standard tube agglutination test, – Not appliable. The final model was established through model evaluation and model diagnosis. Variables without statistical significance were excluded

of myalgias, and low back pain as associated factors for complications [16, 19-21]. Notably, eye bulging pain, although not common in brucellosis patients, should be carefully considered during diagnosis and treatment.

Several previous studies have shown that delayed diagnosis of brucellosis can lead to an increased rate of complications [19, 22, 23]. The longer brucellosis symptoms persist, the higher the risk of complications, likely due to the prolonged presence of the bacteria in the body. Therefore, early diagnosis is crucial in order to prevent complications and achieve better clinical outcomes. However, delayed diagnosis is a common occurrence, with medical practitioners citing the various atypical clinical manifestations of brucellosis and its resemblance to other diseases as major factors [24]. Additionally, prompt and accurate identification of complications is important, as extended treatment and the use of additional antibiotics are necessary for complete eradication of Brucella in patients with focal brucellosis [10]. Inadequate and inappropriate treatment can easily lead to chronicity [25],

resulting in significant harm to patients and imposing a heavy economic burden on both their families and society as a whole. Therefore, it is essential to explore the use of biomarkers as comprehensive diagnostic indicators for complicated brucellosis.
This study identified CRP and ESR as indicators of focal involvement in brucellosis, with a cutoff value of for CRP and for ESR. Consistent with these findings, other studies have also reported higher levels of CRP and ESR in patients with complications [19]. Betul et al. [21] discovered that an ESR was a predictive factor for brucellosis complications. Additionally, Colmenero et al. [22] found that the risk of organ involvement was roughly doubled in cases of brucellosis diagnosed 30 days later with an ESR . Furthermore, the titer levels of , and the neutro-phil-lymphocyte ratio in the serum have been associated with complications [12, 26, 27].
The utility of blood culture for early identification of complications in brucellosis remains controversial, with limited and conflicting evidence available. Xu et al. [12] found that positive blood cultures were indicative of complicated brucellosis, while Bircan et al. [19] reported that negative blood cultures were statistically significant factors for complications. In other studies [20-22], the rates of blood culture and SAT positivity were similar in groups with and without focal involvement. The accuracy of blood culture results was greatly influenced by the conditions and techniques used [8]. In our study, we observed that negative blood cultures and low SAT titers
were associated with brucellosis complications, suggesting the need for further in-depth research on this topic.

This study has several limitations. First, we selected provinces with a high number of brucellosis cases as study sites, which limited our ability to explore the association between Brucella strain type and brucellosis complications. Second, due to financial constraints, we were unable to include certain biomarkers related to immunity, such as CD4+ T lymphocyte, CD8+ T lymphocyte, IL2, and IL6. Third, using conventional indicators like inflammatory markers may not be appropriate as they can be influenced by autoimmune conditions and immunodeficiency diseases. Furthermore, future research should incorporate metabolomics, proteomics, and immunomics to detect biomarkers of brucellosis complications in serum and interstitial fluid. Such expansion of research is warranted in the future.

Complications are a frequent occurrence in patients with brucellosis. It is important to closely monitor patients with delayed diagnosis, underlying diseases, significant joint pain, eye bulging pain, and elevated levels of CRP or ESR during their initial visit. Additionally, early treatment should be administered with vigilance to prevent the onset of complications.

The online version contains supplementary material available at https://doi. org/10.1186/s40249-024-01186-4.

Additional file 1: Table S1. ROC analyses for various cutoff values of laboratory parameters in predicting complications associated with human brucellosis.

We sincerely thank all the subjects, their families, collaborating clinicians, CDC staff, and nurses for their participation and contribution to the study. We thank
the provincial CDC of Shandong, Xinjiang and Inner Mongolia for their assistance in biological sample testing. Thanks to the China CDC for their support in the research process.

QNS was responsible for implementation of this study, data analysis, and writing for original draft. HJQ and QSL performed the field work. SL and ZFT searched literature and polished English. MGF, MHA, ZQK provided technical guidance. QLC conceived and designed the study. QLC, WWY and YPZ reviewed and revised the paper. QLC and WWY were the corresponding author. All authors read and approved the final version of the paper.

The study received support from the Public Health Emergency Response Mechanism Operation Program (102393220020010000017).

The datasets produced and/or analyzed in this study can be obtained from the corresponding author upon request.

The study protocol received approval from the Research Ethics Review Committee of the Chinese Center for Disease Control and Prevention (Approval number: 201942). Prior to the investigation, all participants provided signed informed consent.

Not applicable.

The authors state that they do not have any conflicts of interest.

National Key Laboratory of Intelligent Tracking and Forecasting for Infectious Diseases, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Changbai Road, Changping District, Beijing 102206, China. School of Public Health, Guangxi Medical University, Nanning, China. Nanning Center for Disease Control and Prevention, Nanning, China. Guizhou Center for Disease Control and Prevention, Guiyang, China. Inner Mongolia Center for Disease Control and Prevention, Hohhot, China. Xinjiang Uighur Autonomous Region Center for Disease Control and Prevention, Urumqi, China. Shandong Center for Disease Control and Prevention, Jinan, China.

Received: 12 November 2023 Accepted: 1 February 2024
Published online: 20 February 2024