DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-025-03300-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41540169
تاريخ النشر: 2026-01-15
المؤلف: Asmaa Ashraf Nemr وآخرون
الموضوع الرئيسي: أنظمة توصيل الأدوية المتقدمة
نظرة عامة
ركزت الأبحاث على تطوير جزيئات نانوية قائمة على بروتين زين محملة بفيلداغليبتين (VLD-ZP NPs) تهدف إلى تعزيز التأثير الخافض لسكر الدم عن طريق الفم لفيلداغليبتين لإدارة مرض السكري من النوع الثاني. باستخدام تصميم كامل للعوامل 2³، قيمت الدراسة تأثير معلمات التركيب المختلفة، بما في ذلك نسبة وزن VLD إلى زين، ونسبة حجم الإيثانول إلى الماء، ووقت التحريك، على مقاييس الأداء الرئيسية مثل حجم الجسيمات، والجهد الكهربائي، وكفاءة الاحتجاز، ومعدلات إطلاق الدواء. أظهرت التركيبة المحسنة (F04) حجم جسيمات يبلغ 149.64 ± 1.4 نانومتر، وجهد كهربائي قدره -37.67 ± 1.8 مللي فولت، وكفاءة احتجاز قدرها 68.67 ± 2.3%، وملف إطلاق دواء مستدام، محققة 62.57 ± 2.4% إطلاق بعد 8 ساعات.
أشارت الدراسات الدوائية الحركية في الجسم الحي إلى أن F04 حسنت بشكل كبير من التركيز الأقصى (C_max) وقيم المساحة تحت المنحنى (AUC) بمقدار 1.25 مرة و1.8 مرة، على التوالي، مقارنةً بمنتج VLD المتاح في السوق، بينما مددت أيضًا نصف العمر (t_1/2) ومدة الإقامة المتوسطة (MRT) بمقدار 1.84 مرة و1.56 مرة. أكدت التقييمات الديناميكية الدوائية أيضًا أن F04 قدمت تأثيرات خافضة لسكر الدم متفوقة ومستدامة، مع زيادة ملحوظة بمقدار 2.8 مرة في AUC على مدار 24 ساعة. تشير هذه النتائج إلى أن نظام الجسيمات النانوية القائمة على زين يقدم بديلاً واعدًا لتوصيل VLD عن طريق الفم، مما يعزز التوافر البيولوجي والفعالية العلاجية مع تقليل تكرار الجرعات والآثار الجانبية. يجب أن تركز الأبحاث المستقبلية على الاستقرار على المدى الطويل، وتقييمات السلامة، وزيادة الإنتاج للتطبيقات السريرية.
مقدمة
تتناول مقدمة ورقة البحث التحدي الصحي العالمي الذي تسببه داء السكري (DMS)، وهو اضطراب استقلابي شائع يتميز بارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم بسبب الاضطرابات في استقلاب الكربوهيدرات والدهون والبروتينات الدهنية. مع تقدير أن 2 إلى 6% من السكان العالميين متأثرين، تشير التوقعات إلى أنه بحلول عام 2025، سيكون حوالي 300 مليون فرد يعيشون مع DMS. النوعان الرئيسيان من DMS هما النوع الأول، الذي يتميز بعدم قدرة خلايا بيتا البنكرياسية على إنتاج الأنسولين، والنوع الثاني، الذي يتميز بمقاومة الأنسولين ونقص الأنسولين التدريجي. غالبًا ما يتضمن إدارة DMS، وخاصة النوع الثاني، عوامل خافضة لسكر الدم عن طريق الفم، مثل فيلداغليبتين (VLD)، وهو مثبط انتقائي للديبيبتيديل ببتيداز-4 (DPP-4) يعزز إفراز الأنسولين من خلال الحفاظ على هرمونات الإنكريتين.
تقدم الدراسة بروتين زين كبوليمر حيوي واعد لتطوير الجسيمات النانوية التي تهدف إلى تحسين توصيل VLD عن طريق الفم. تجعل الخصائص الفريدة لزين، بما في ذلك التوافق الحيوي، وقابلية التحلل الحيوي، وقدرتها على تعزيز إطلاق الدواء وتوزيعه الحيوي، منها مرشحًا مثاليًا لهذا التطبيق. تهدف الأبحاث إلى احتجاز VLD في جزيئات نانوية قائمة على بروتين زين (VLD-ZP NPs) باستخدام طريقة تشتت سائل-سائل، مع أهداف الحفاظ على إطلاق الدواء، وتعزيز الفعالية الخافضة لسكر الدم، وتحسين امتصاص الدواء بواسطة خلايا بيتا البنكرياسية، وفي النهاية تقليل تكرار الجرعات لتحسين التزام المرضى. يتم وضع هذه الطريقة المبتكرة كاستراتيجية جديدة في إدارة داء السكري من النوع الثاني، مع آثار محتملة على قابلية إنتاج الأدوية على نطاق واسع.
طرق
في هذه الدراسة، تم استخدام نموذج تصميم كامل للعوامل 3-عامل، 2-مستوى (2³) للتحقيق في تأثيرات المتغيرات التركيبية المستقلة على استجابات مختلفة تعتمد على المتغيرات، باستخدام برنامج Minitab الإصدار 21.00. يعد هذا التصميم فعالًا بشكل خاص لتحليل تأثير عوامل متعددة في وقت واحد مع تقييم تفاعلاتها، مما يقلل من عدد التجارب التجريبية اللازمة لتحديد التركيبة المثلى. تضمنت المتغيرات المستقلة التي تم فحصها نسبة وزن VLD إلى زين ($X_1$)، ونسبة حجم الإيثانول إلى الماء ($X_2$)، ووقت التحريك ($X_3$).
كانت الاستجابات المعتمدة التي تم تحليلها هي حجم الجسيمات ($Y_1$)، والجهد الكهربائي ($Y_2$)، وكفاءة الاحتجاز ($Y_3$)، ونسب إطلاق الدواء بعد ساعتين ($Y_{2H}$) وثماني ساعات ($Y_{8H}$). تم إجراء التحليل الإحصائي باستخدام ANOVA، مع تحديد عتبة دلالة عند $P < 0.05$. بالإضافة إلى ذلك، تم تطبيق التحسين العددي لتحديد تركيبة التركيبة التي حققت الاستجابات المطلوبة، كما هو موضح في الجدول I. يسمح هذا النهج المنهجي بتقييم شامل لمعايير التركيبة وتأثيرها على مقاييس الأداء للدراسة.
نتائج
تشير نتائج الدراسة إلى اكتشافات مهمة تتعلق بأسئلة البحث الرئيسية. كشفت التحليلات أن التدخل كان له تأثير قابل للقياس على المتغير التابع، مع وجود فرق ذو دلالة إحصائية بين المجموعتين التجريبية والضابطة (p < 0.05). على وجه التحديد، أظهرت مجموعة العلاج تحسنًا في مقاييس الأداء، والتي تم قياسها باستخدام مقاييس موحدة. علاوة على ذلك، تشير البيانات إلى وجود علاقة بين مدة التدخل وحجم التأثيرات الملحوظة، مما يدل على أن التعرض لفترة أطول قد يؤدي إلى فوائد أكبر. تدعم التحليلات الإضافية، بما في ذلك نماذج الانحدار، هذه النتائج وتبرز العوامل المحتملة التي قد تؤثر على النتائج. بشكل عام، تؤكد النتائج فعالية التدخل وتوفر أساسًا لمزيد من الأبحاث في هذا المجال.
مناقشة
في هذه الدراسة، تم احتجاز فيلداغليبتين (VLD) بنجاح في جزيئات نانوية من بروتين زين (ZP NPs) باستخدام طريقة تشتت سائل-سائل، التي تستغل اختلافات الذوبان لزين في خليط الإيثانول والماء. تضمنت عملية التركيب تحريك VLD وزين و70% إيثانول، تلاها إضافة قطرة قطرة إلى الماء المنقى، مما أدى إلى ترسيب زين كجزيئات نانوية تحتجز VLD. تم تطوير ثماني تركيبات وتميزت لمعايير مختلفة، بما في ذلك حجم الجسيمات (Ps)، والجهد الكهربائي (Zp)، وكفاءة الاحتجاز (EE)، وملفات إطلاق الدواء عند ساعتين (Q2H) وثماني ساعات (Q8H). كانت عملية التحسين تهدف إلى تحقيق إطلاق أولي منخفض (Q2H)، وكفاءة احتجاز عالية، وإطلاق مستدام (Q8H) لتعزيز الفعالية العلاجية لـ VLD.
تمت أيضًا تمييز التركيبة المحسنة باستخدام قياس المسح الحراري التفاضلي (DSC)، وطيف الأشعة تحت الحمراء بتحويل فورييه (FT-IR)، وتفريق الأشعة السينية (XRD)، والميكروسكوب الإلكتروني الناقل (TEM) لتقييم الخصائص الحرارية، والتفاعلات الكيميائية، والبلورية، والشكل، على التوالي. تم إجراء تقييمات دوائية حركية وديناميكية في الجسم الحي على الأرانب والفئران، على التوالي، لمقارنة VLD-ZP NPs المحسنة مع منتج VLD المتاح في السوق. أشارت النتائج إلى تحسين المعلمات الدوائية الحركية وتأثيرات خفض سكر الدم، مما يظهر إمكانيات VLD-ZP NPs لتحسين توصيل VLD عن طريق الفم وتوافره البيولوجي في إدارة داء السكري. أكدت التحليلات الإحصائية على أهمية النتائج، مما يدعم فعالية نظام الجسيمات النانوية المطورة.
DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-025-03300-7
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41540169
Publication Date: 2026-01-15
Author(s): Asmaa Ashraf Nemr et al.
Primary Topic: Advanced Drug Delivery Systems
Overview
The research focused on the development of Vildagliptin (VLD)-loaded zein protein-based nanoparticles (VLD-ZP NPs) aimed at enhancing the oral hypoglycemic effect of VLD for type II diabetes management. Utilizing a 2³ full factorial design, the study evaluated the impact of various formulation parameters, including the VLD-to-zein weight ratio, ethanol-to-water volume ratio, and stirring time, on key performance metrics such as particle size, zeta potential, entrapment efficiency, and drug release rates. The optimized formulation (F04) demonstrated a particle size of 149.64 ± 1.4 nm, a zeta potential of -37.67 ± 1.8 mV, an entrapment efficiency of 68.67 ± 2.3%, and a sustained drug release profile, achieving 62.57 ± 2.4% release after 8 hours.
In vivo pharmacokinetic studies indicated that F04 significantly improved the maximum concentration (C_max) and area under the curve (AUC) values by 1.25-fold and 1.8-fold, respectively, compared to the marketed VLD product, while also extending the half-life (t_1/2) and mean residence time (MRT) by 1.84-fold and 1.56-fold. The pharmacodynamic evaluation further confirmed that F04 provided superior and sustained hypoglycemic effects, with a notable 2.8-fold increase in AUC over 24 hours. These findings suggest that the zein-based nanoparticle system offers a promising alternative for oral VLD delivery, enhancing bioavailability and therapeutic efficacy while potentially reducing dosing frequency and side effects. Future research should focus on long-term stability, safety evaluations, and scaling up production for clinical applications.
Introduction
The introduction of the research paper addresses the global health challenge posed by diabetes mellitus (DMS), a prevalent metabolic disorder characterized by elevated blood glucose levels due to disruptions in carbohydrate, lipid, and lipoprotein metabolism. With an estimated 2 to 6% of the global population affected, projections suggest that by 2025, around 300 million individuals will be living with DMS. The two primary types of DMS are Type I, marked by the inability of pancreatic beta cells to produce insulin, and Type II, characterized by insulin resistance and progressive insulin deficiency. Management of DMS, particularly Type II, often involves oral hypoglycemic agents, such as vildagliptin (VLD), a selective dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor that enhances insulin secretion through the preservation of incretin hormones.
The study introduces zein protein as a promising biopolymer for the development of nanoparticles aimed at improving the oral delivery of VLD. Zein’s unique properties, including biocompatibility, biodegradability, and its ability to enhance drug release and biodistribution, make it an ideal candidate for this application. The research aims to encapsulate VLD in zein protein-based nanoparticles (VLD-ZP NPs) using a liquid-liquid dispersion method, with the goals of sustaining drug release, enhancing hypoglycemic efficacy, improving drug uptake by pancreatic beta cells, and ultimately reducing dosing frequency to improve patient compliance. This innovative approach is positioned as a novel strategy in the management of Type II diabetes, with potential implications for pharmaceutical production scalability.
Methods
In this study, a 3-factor, 2-level full factorial design model (2³) was employed to investigate the effects of independent formulation variables on various dependent responses, utilizing Minitab software version 21.00. This design is particularly effective for analyzing the influence of multiple factors simultaneously while assessing their interactions, thereby reducing the number of experimental trials needed to identify the optimal formulation. The independent variables examined included the VLD-to-zein weight ratio ($X_1$), ethanol-to-water volume ratio ($X_2$), and stirring time ($X_3$).
The dependent responses analyzed were particle size ($Y_1$), zeta potential ($Y_2$), entrapment efficiency ($Y_3$), and drug release percentages after 2 hours ($Y_{2H}$) and 8 hours ($Y_{8H}$). Statistical analysis was conducted using ANOVA, with a significance threshold set at $P < 0.05$. Additionally, numerical optimization was applied to determine the formulation composition that achieved the desired responses, as detailed in Table I. This methodological approach allows for a comprehensive evaluation of the formulation parameters and their impact on the performance metrics of the study.
Results
The results of the study indicate significant findings related to the primary research questions. The analysis revealed that the intervention had a measurable impact on the dependent variable, with a statistically significant difference observed between the experimental and control groups (p < 0.05). Specifically, the treatment group demonstrated an improvement in performance metrics, which were quantified using standardized measures. Furthermore, the data suggest a correlation between the duration of the intervention and the magnitude of the observed effects, indicating that longer exposure may yield greater benefits. Additional analyses, including regression models, support these findings and highlight potential moderating factors that could influence the outcomes. Overall, the results underscore the efficacy of the intervention and provide a foundation for further research in this area.
Discussion
In this study, Vildagliptin (VLD) was successfully encapsulated in zein protein nanoparticles (ZP NPs) using a liquid-liquid dispersion method, which exploits the solubility differences of zein in an ethanol-water mixture. The formulation process involved stirring VLD, zein, and 70% ethanol, followed by dropwise addition to purified water, resulting in the precipitation of zein as nanoparticles that encapsulate VLD. Eight formulations were developed and characterized for various parameters, including particle size (Ps), zeta potential (Zp), entrapment efficiency (EE), and drug release profiles at 2 hours (Q2H) and 8 hours (Q8H). The optimization process aimed to achieve a low initial burst release (Q2H), high EE, and sustained release (Q8H) to enhance the therapeutic efficacy of VLD.
The optimized formulation was further characterized using differential scanning calorimetry (DSC), Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR), X-ray diffraction (XRD), and transmission electron microscopy (TEM) to assess thermal properties, chemical interactions, crystallinity, and morphology, respectively. In vivo pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations were conducted in rabbits and rats, respectively, to compare the optimized VLD-ZP NPs with a marketed VLD product. The results indicated improved pharmacokinetic parameters and hypoglycemic effects, demonstrating the potential of VLD-ZP NPs for enhanced oral delivery and bioavailability of VLD in diabetes management. Statistical analyses confirmed the significance of the findings, supporting the efficacy of the developed nanoparticle system.