DOI: https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.1816
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39788917
تاريخ النشر: 2025-01-10
المؤلف: Hélène Verdoux وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث وعلاج الفصام
نظرة عامة
تسلط مجموعة العمل الأوروبية حول الكلوزابين، التي تضم أطباء نفسيين وعلماء أدوية من 18 دولة، الضوء على القضية الحرجة المتعلقة بانخفاض استخدام الكلوزابين في أوروبا، على الرغم من مكانته كأكثر مضاد نفسي فعالية لعلاج الفصام المقاوم للعلاج (TRS). تشمل الحواجز الرئيسية أمام وصف الكلوزابين المخاوف بشأن قلة الكريات البيضاء ومتطلبات مراقبة الدم الصارمة. ومع ذلك، تشير الأدلة الحديثة إلى أن خطر قلة الكريات البيضاء ينخفض بشكل كبير بعد السنة الأولى من العلاج، مما يشير إلى أن مراقبة الدم الشهرية مدى الحياة الحالية مفرطة وتساهم في التوقف غير الضروري عن استخدام الكلوزابين.
تدعو مجموعة العمل إلى مراجعة إرشادات مراقبة الدم الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) لتسهيل الوصول الأكبر إلى الكلوزابين للأفراد الذين يعانون من TRS. يجادلون بأن بدء علاج الكلوزابين في الوقت المناسب أمر ضروري لتحسين نتائج التعافي ومتوسط العمر المتوقع. يجب أن تكون معالجة هذه الحواجز أولوية للوكالات الصحية التنظيمية الأوروبية، على غرار النهج الذي اتخذته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، لتقليل وصف الكلوزابين بشكل غير كاف والتخفيف من التمييز ضد الأفراد ذوي الاحتياجات السلوكية والعاطفية (BEN). تؤكد مجموعة العمل على أنه من الضروري تحديث قواعد المراقبة لتعزيز وصول المرضى إلى هذا العلاج الحيوي.
مقدمة
تمت مواجهة إدخال الكلوزابين في السبعينيات في البداية بسحب السوق بسبب حالات قلة الكريات البيضاء المميتة، خاصة في فنلندا. ومع ذلك، بعد دراسة كين وآخرين حول الفصام المقاوم للعلاج (TRS)، تم إعادة إدخال الكلوزابين مع بروتوكولات مراقبة دم صارمة لاكتشاف هذا التأثير الضار، الذي له معدل حدوث مدى الحياة يبلغ حوالي 1-2%. على الرغم من إعادة إدخاله قبل أكثر من 35 عامًا، ظلت متطلبات المراقبة هذه إلى حد كبير دون تغيير، مما يتطلب تقييمات أسبوعية لعدد كريات الدم البيضاء (WBC) وعدد الكريات البيضاء المتعادلة (ANC) لمدة 18 أسبوعًا الأولى، تليها فحوصات شهرية طوال فترة العلاج. يُعترف بالكلوزابين كأحد مضادات الذهان الوحيدة ذات الفعالية الفائقة لعلاج TRS، مما يحسن بشكل كبير النتائج المتعلقة بالانتحار، والأعراض الذهانية، ومعدلات الوفيات العامة.
على الرغم من فعالية الكلوزابين، فإن عددًا قليلاً فقط من المرضى الذين يعانون من TRS يتلقون هذا العلاج، ويرجع ذلك إلى متطلبات مراقبة الدم مدى الحياة المرهقة التي يمكن أن تثني كل من المرضى والوصفين. تشمل الحواجز أمام البدء تعقيد بروتوكولات المراقبة والمفاهيم الخاطئة بشأن التزام المرضى. بالإضافة إلى ذلك، غالبًا ما يبالغ الوصفون في تقدير خطر قلة الكريات البيضاء، مما قد يؤدي إلى نقص المراقبة للآثار الجانبية الخطيرة الأخرى. أظهرت تحليل التكلفة-الفعالية أنه بينما كانت استراتيجية “عدم المراقبة” هي الأكثر فعالية من حيث التكلفة، إلا أنها لم تختلف بشكل كبير من حيث سنوات الحياة المعدلة حسب الجودة المكتسبة مقارنة باستراتيجيات المراقبة الأخرى، مما يبرز الحاجة إلى إعادة تقييم الممارسات الحالية في إدارة الكلوزابين.
مناقشة
تسلط المناقشة الضوء على انخفاض خطر قلة الكريات البيضاء المرتبط بعلاج الكلوزابين بعد السنة الأولى الأولى، مشددة على أن الغالبية العظمى من الحالات تحدث في الأشهر القليلة الأولى. أظهرت تحليل تلوي لـ 108 دراسات معدل حدوث يبلغ 3.8% من قلة الكريات البيضاء الخفيفة، مع حدوث حالات شديدة (قلة الكريات البيضاء) في 0.9% من المستخدمين. من الجدير بالذكر أن خطر قلة الكريات البيضاء ينخفض بشكل كبير مع مرور الوقت، حيث ينخفض نسبة الأرجحية المعدلة من 36 في الأشهر الستة الأولى إلى 4.38 بعد 54 شهرًا، مما يشير إلى أن متطلبات مراقبة الدم الصارمة قد لا تكون ضرورية بعد السنة الأولى من العلاج.
تناقش الفقرة أيضًا التباين في لوائح مراقبة الدم عبر الدول الأوروبية، حيث يسمح بعضها بمراقبة أقل صرامة بعد 18 أسبوعًا. يجادل المؤلفون بأن الممارسات الحالية للمراقبة لا تتوافق مع معدل حدوث قلة الكريات البيضاء وقد تعيق الوصول إلى الكلوزابين، خاصة للأفراد الذين يعانون من قلة الكريات البيضاء العرقية الحميدة (BEN). يقترحون عدة مراجعات لقواعد مراقبة الدم الخاصة بالوكالة الأوروبية للأدوية (EMA)، بما في ذلك تخفيف جداول المراقبة وتعديل العتبات لـ ANC (عدد الكريات البيضاء المتعادلة) بناءً على الأدلة الناشئة. يدعو المؤلفون إلى هذه التغييرات لتحسين الوصول إلى الكلوزابين لمرضى الفصام المقاوم للعلاج (TRS)، بهدف تحسين نتائج المرضى وتقليل تكاليف الرعاية الصحية.
DOI: https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.1816
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39788917
Publication Date: 2025-01-10
Author(s): Hélène Verdoux et al.
Primary Topic: Schizophrenia research and treatment
Overview
The European Clozapine Task Force, comprising psychiatrists and pharmacologists from 18 countries, highlights the critical issue of clozapine underutilization in Europe, despite its status as the most effective antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia (TRS). Key barriers to clozapine prescribing include concerns over agranulocytosis and stringent blood monitoring requirements. However, recent evidence indicates that the risk of agranulocytosis significantly decreases after the first year of treatment, suggesting that the current lifelong monthly blood monitoring is excessive and contributes to unnecessary discontinuation of clozapine.
The Task Force advocates for a revision of the European Medicines Agency’s (EMA) blood monitoring guidelines to facilitate greater access to clozapine for individuals with TRS. They argue that timely initiation of clozapine treatment is essential for improving recovery outcomes and life expectancy. Addressing these barriers should be prioritized by European health regulatory agencies, akin to the approach taken by the FDA, to reduce clozapine underprescription and mitigate discrimination against individuals with behavioral and emotional needs (BEN). The Task Force emphasizes that it is imperative to update monitoring rules to enhance patient access to this vital treatment.
Introduction
The introduction of clozapine in the 1970s was initially met with market withdrawal due to cases of fatal agranulocytosis, particularly in Finland. However, following Kane et al.’s study on treatment-resistant schizophrenia (TRS), clozapine was reintroduced with stringent blood monitoring protocols to detect this adverse effect, which has a lifetime incidence of approximately 1-2%. Despite its reintroduction over 35 years ago, these monitoring requirements have largely remained unchanged, necessitating weekly white blood cell count (WBC) and absolute neutrophil count (ANC) assessments for the first 18 weeks, followed by monthly checks for the duration of treatment. Clozapine is recognized as the only antipsychotic with superior efficacy for TRS, significantly improving outcomes related to suicide, psychotic symptoms, and overall mortality rates.
Despite the effectiveness of clozapine, only a minority of patients with TRS receive this treatment, largely due to the burdensome lifelong blood monitoring requirements that can deter both patients and prescribers. Barriers to initiation include the complexity of monitoring protocols and misconceptions regarding patient adherence. Additionally, prescribers often overestimate the risk of agranulocytosis, which can lead to under-monitoring of other serious adverse effects. A cost-effectiveness analysis indicated that while the “no monitoring” strategy was the most cost-effective approach, it did not significantly differ in terms of quality-adjusted life years gained compared to other monitoring strategies, highlighting the need for reevaluation of current practices in clozapine management.
Discussion
The discussion highlights the low risk of agranulocytosis associated with clozapine treatment after the initial year, emphasizing that the majority of cases occur within the first few months. A meta-analysis of 108 studies revealed a 3.8% incidence of mild neutropenia, with severe cases (agranulocytosis) occurring in 0.9% of users. Notably, the risk of agranulocytosis significantly decreases over time, with an adjusted odds ratio dropping from 36 in the first six months to 4.38 after 54 months, suggesting that the stringent blood monitoring requirements may no longer be necessary after the first year of treatment.
The section also discusses the variability in blood monitoring regulations across European countries, with some allowing for less stringent monitoring after 18 weeks. The authors argue that current monitoring practices do not correlate with agranulocytosis incidence and may hinder clozapine access, particularly for individuals with benign ethnic neutropenia (BEN). They propose several revisions to the European Medicines Agency’s (EMA) blood monitoring rules, including relaxing monitoring schedules and adjusting thresholds for ANC (absolute neutrophil count) based on emerging evidence. The authors advocate for these changes to improve access to clozapine for treatment-resistant schizophrenia (TRS) patients, ultimately aiming to enhance patient outcomes and reduce healthcare costs.