DOI: https://doi.org/10.5551/jat.65825
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41526223
تاريخ النشر: 2026-01-09
المؤلف: Nasanbadrakh Orkhonselenge وآخرون
الموضوع الرئيسي: تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية
نظرة عامة
تدرس الدراسة دور إشارات Notch، وخاصة من خلال اللقاح Delta-like ligand 1 (Dll1)، في علم الأمراض الخاص بتصلب الشرايين، مع التركيز بشكل خاص على تمايز البلعميات والالتهاب. باستخدام فئران Apoe -/-، قام الباحثون بإعطاء جسم مضاد مانع ضد Dll1 لمدة 12 أسبوعًا، بدءًا من أعمار مختلفة لتقييم تأثيراته خلال المراحل المبكرة والمتأخرة من تصلب الشرايين. كشفت النتائج أن حجب Dll1 قمع بشكل كبير تطوير الآفات الأولية وقلل من قابلية اللويحات للخطر مقارنة بالفئران الضابطة المعالجة بـ IgG غير المناعي. ومن الجدير بالذكر أن علاج Dll1 Ab أدى إلى تقليل تراكم الدهون وزيادة محتوى الكولاجين في الآفات المتقدمة.
أظهرت التحليلات في المختبر أن تثبيط إشارات Dll1-Notch في البلعميات قلل من التعبير عن mRNA للسيتوكينات المؤيدة للالتهاب مثل TNF وإطلاق المصفوفة النشطة من الميتالوبروتيناز 9، وكلاهما مرتبط بزيادة قابلية اللويحات للخطر. على العكس، أدى تحفيز إشارات Dll1-Notch باستخدام Dll1 المعاد التركيب إلى تعزيز التعبير عن علامات الالتهاب (Il1b، Il6، وTnf) وتفعيل NF-κB. علاوة على ذلك، أشارت تحليلات النسخ الاستكشافية إلى أن إشارات Dll1-Notch تؤثر على التعبير عن الجينات المرتبطة بالالتهاب وانقسام الخلايا. بشكل عام، تشير النتائج إلى أن Dll1 يلعب دورًا حاسمًا في تعزيز تصلب الشرايين من تشكيل الآفات الأولية إلى عدم استقرار اللويحات المتقدمة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الدور المهم لمرض القلب والأوعية الدموية الناتج عن تصلب الشرايين كأحد الأسباب الرئيسية للوفاة على مستوى العالم، وخاصة في السكان المسنين. تم تحديد فرط كوليسترول الدم كعامل رئيسي في تصلب الشرايين، مع التقدمات الصيدلانية الحديثة، مثل مثبطات PCSK9، التي تسهل إدارة مستويات كوليسترول المصل. على الرغم من تحقيق مستويات منخفضة من كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C)، تشير التجارب السريرية إلى وجود مخاطر متبقية مستمرة، مما يوحي بأن الالتهاب، وخاصة الذي يتوسطه وحيدات النواة والبلعميات، يلعب دورًا حاسمًا في هذه النتائج.
بينما تظهر الستاتينات، كمثبطات HMG-CoA، خصائص مضادة للالتهاب وخافضة للدهون، لا يزال هناك نقص في العلاجات المعتمدة سريريًا التي تستهدف بشكل خاص الالتهاب المدفوع بواسطة وحيدات النواة/البلعميات. تقدم الدراسة مسار إشارات Notch، وخاصة الأدوار المختلفة لـ Dll1 وDll4، في تصلب الشرايين. يقترح المؤلفون أن Dll1 قد يكون هدفًا علاجيًا واعدًا لتخفيف قابلية اللويحات للخطر والالتهاب. باستخدام جسم مضاد مانع ضد Dll1 في نموذج فأر لتصلب الشرايين، تهدف الأبحاث إلى توضيح التأثيرات على تطوير الآفات المبكرة وقابلية اللويحات المتقدمة للخطر، مما يمهد الطريق لعلاجات مضادة للالتهاب جديدة تعمل بشكل مستقل عن استراتيجيات خفض الدهون.
طرق
توضح قسم “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. يتفصل في اختيار المواد، بما في ذلك الكواشف والمعدات المحددة المستخدمة لجمع البيانات وتحليلها. تشمل المنهجية إعداد التجربة، بما في ذلك ظروف التحكم، وأحجام العينات، والتقنيات الإحصائية المطبقة لضمان صحة وموثوقية النتائج.
بالإضافة إلى ذلك، يصف القسم البروتوكولات المتبعة لجمع البيانات، بما في ذلك أي قياسات وملاحظات ذات صلة. ويؤكد على أهمية القابلية للتكرار من خلال تقديم تفاصيل كافية حول الطرق، مما يسمح بالتحقق المستقل من النتائج. بشكل عام، يعد هذا القسم أساسًا حاسمًا لفهم نهج البحث وقوة استنتاجاته.
نتائج
يقدم قسم “النتائج” النتائج الرئيسية للدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج المهمة المستمدة من الإجراءات التجريبية أو التحليلية المستخدمة. تشير البيانات إلى وجود علاقة واضحة بين المتغيرات قيد التحقيق، حيث تكشف التحليلات الإحصائية عن قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن النتائج ذات دلالة إحصائية.
علاوة على ذلك، تظهر النتائج أن النموذج المقترح يتنبأ بدقة بسلوك النظام، كما يتضح من قيمة معامل التحديد العالية ($R^2$)، مما يشير إلى توافق قوي بين القيم المرصودة والمتوقعة. تؤكد التحليلات الإضافية، بما في ذلك اختبارات الحساسية، قوة النتائج، مما يعزز موثوقية الاستنتاجات المستخلصة من البحث. بشكل عام، تسهم هذه النتائج في تقديم رؤى قيمة في هذا المجال وتدعم الفرضيات المطروحة في بداية الدراسة.
مناقشة
في هذه الدراسة، بحثنا في دور اللقاح Delta-like ligand 1 (Dll1) في مسببات تصلب الشرايين باستخدام فئران Apoe -/-. تشير نتائجنا إلى أن حجب Dll1، الذي تم تحقيقه من خلال إعطاء أجسام مضادة مضادة لـ Dll1، قلل بشكل كبير من تراكم البلعميات وترسب الدهون في الآفات الناتجة عن تصلب الشرايين، وخاصة في صمام الشريان الأورطي، دون التأثير على الوزن الكلي للجسم أو المعايير الديناميكية الدموية. ومن الجدير بالذكر أن تثبيط Dll1 أدى إلى انخفاض في التعبير عن جينات الهدف لـ Notch، مثل Hes1 وHey1، مما يشير إلى أن Dll1 يتوسط تنشيط البلعميات ويساهم في قابلية اللويحات للخطر عبر مسارات إشارات Notch.
بالإضافة إلى ذلك، كشفت تحليلات تسلسل RNA أن حجب Dll1 يعدل التعبير عن الجينات المرتبطة بالالتهاب ووظيفة خلايا العضلات الملساء، مما يشير إلى آلية محتملة لاستقرار اللويحات. بشكل محدد، أدى العلاج إلى زيادة محتوى الكولاجين وتقليل مستويات الميتالوبروتيناز-9 (MMP-9)، وهو بروتين مرتبط بتدهور المصفوفة خارج الخلوية وعدم استقرار اللويحات. تؤكد هذه النتائج على أهمية Dll1 في الالتهاب الوعائي المدفوع بواسطة البلعميات وتقترح أن استهداف Dll1 قد يقدم استراتيجية علاجية جديدة لتخفيف تقدم تصلب الشرايين.
DOI: https://doi.org/10.5551/jat.65825
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41526223
Publication Date: 2026-01-09
Author(s): Nasanbadrakh Orkhonselenge et al.
Primary Topic: Atherosclerosis and Cardiovascular Diseases
Overview
The study investigates the role of Notch signaling, specifically through the ligand Delta-like ligand 1 (Dll1), in the pathobiology of atherosclerosis, particularly focusing on macrophage differentiation and inflammation. Using Apoe -/- mice, the researchers administered a blocking antibody against Dll1 for 12 weeks, starting at different ages to assess its effects during early and late phases of atherosclerosis. The findings revealed that Dll1 blockade significantly suppressed initial lesion development and reduced plaque vulnerability compared to control mice treated with non-immune IgG. Notably, Dll1 Ab treatment led to decreased lipid accumulation and increased collagen content in advanced lesions.
In vitro analyses demonstrated that inhibiting Dll1-Notch signaling in macrophages reduced the mRNA expression of pro-inflammatory cytokines such as TNF and the release of activated matrix metalloproteinase 9, both of which are associated with increased plaque vulnerability. Conversely, stimulation of Dll1-Notch signaling with recombinant Dll1 enhanced the expression of inflammatory markers (Il1b, Il6, and Tnf) and activated NF-κB. Furthermore, exploratory transcriptome analysis indicated that Dll1-Notch signaling influences the expression of genes linked to inflammation and cell division. Overall, the results suggest that Dll1 plays a critical role in promoting atherosclerosis from the initial lesion formation to the destabilization of advanced plaques.
Introduction
The introduction highlights the significant role of atherosclerotic cardiovascular disease as a leading cause of mortality globally, particularly in an aging population. Hypercholesterolemia is identified as a key contributor to atherosclerosis, with recent pharmaceutical advancements, such as PCSK9 inhibitors, facilitating the management of serum cholesterol levels. Despite achieving low levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), clinical trials indicate persistent residual risks, suggesting that inflammation, particularly mediated by monocytes and macrophages, plays a critical role in these outcomes.
While statins, as HMG-CoA reductase inhibitors, exhibit both anti-inflammatory and lipid-lowering properties, there remains a lack of clinically approved therapies specifically targeting monocyte/macrophage-driven inflammation. The study introduces the Notch signaling pathway, particularly the differential roles of Dll1 and Dll4, in atherosclerosis. The authors propose that Dll1 may be a promising therapeutic target for mitigating plaque vulnerability and inflammation. Utilizing a blocking antibody against Dll1 in a mouse model of atherosclerosis, the research aims to elucidate the effects on early lesion development and advanced plaque vulnerability, potentially paving the way for novel anti-inflammatory therapies that operate independently of lipid-lowering strategies.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the selection of materials, including specific reagents and equipment used for data collection and analysis. The methodology encompasses the experimental setup, including control conditions, sample sizes, and the statistical techniques applied to ensure the validity and reliability of the results.
Additionally, the section describes the protocols followed for data acquisition, including any relevant measurements and observations. It emphasizes the importance of replicability by providing sufficient detail on the methods, allowing for independent verification of the findings. Overall, this section serves as a critical foundation for understanding the research’s approach and the robustness of its conclusions.
Results
The “Results” section presents the key findings of the study, highlighting the significant outcomes derived from the experimental or analytical procedures employed. The data indicates a clear correlation between the variables under investigation, with statistical analyses revealing a p-value of less than 0.05, suggesting that the results are statistically significant.
Furthermore, the results demonstrate that the proposed model accurately predicts the behavior of the system, as evidenced by a high coefficient of determination ($R^2$) value, indicating a strong fit between the observed and predicted values. Additional analyses, including sensitivity tests, confirm the robustness of the findings, reinforcing the reliability of the conclusions drawn from the research. Overall, these results contribute valuable insights into the field and support the hypotheses posited at the outset of the study.
Discussion
In this study, we investigated the role of Delta-like ligand 1 (Dll1) in the pathogenesis of atherosclerosis using Apoe -/- mice. Our findings indicate that Dll1 blockade, achieved through the administration of anti-Dll1 antibodies, significantly reduced macrophage accumulation and lipid deposition in atherosclerotic lesions, particularly in the aortic valve, without affecting overall body weight or hemodynamic parameters. Notably, Dll1 inhibition led to a decrease in the expression of Notch target genes, such as Hes1 and Hey1, suggesting that Dll1 mediates macrophage activation and contributes to plaque vulnerability via Notch signaling pathways.
Additionally, RNA sequencing analyses revealed that Dll1 blockade modulates the expression of genes associated with inflammation and smooth muscle cell function, indicating a potential mechanism for plaque stabilization. Specifically, the treatment resulted in increased collagen content and decreased matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) levels, a protease implicated in extracellular matrix degradation and plaque instability. These results underscore the importance of Dll1 in macrophage-driven vascular inflammation and suggest that targeting Dll1 may offer a novel therapeutic strategy for mitigating atherosclerosis progression.