DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-024-01295-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39218977
تاريخ النشر: 2024-09-02
المؤلف: Sunwoo Chung وآخرون
الموضوع الرئيسي: إنترفيرون واستجابات المناعة
نظرة عامة
يتناول هذا القسم من ورقة البحث دور مسار cGAS-STING في التنكس العصبي المرتبط بمرض الزهايمر (AD). ويبرز أن التنشيط غير الطبيعي للخلايا الدبقية، وخاصة من خلال تحفيز مسار cGAS-STING، يؤدي إلى خلل في الخلايا الدبقية الصغيرة والتهاب معقم، مما يزيد من أعراض مرض الزهايمر. توضح الدراسة أن تثبيط تنشيط STING يمكن أن ينظم بشكل فعال نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة ويخفف من أعراض مرض الزهايمر المختلفة.
يعتبر مسار cGAS-STING حيويًا لاكتشاف الحمض النووي الغريب وبدء استجابة مناعية، حيث تسبب بروتينات الأميلويد-β (Aβ) والتاو إجهادًا ميتوكوندريًا يحرر الحمض النووي إلى سيتوبلازم الخلايا الدبقية الصغيرة. وجدت الأبحاث أن كل من cGAS وSTING يتم التعبير عنهما بشكل كبير في الخلايا الدبقية الصغيرة المرتبطة بصفائح Aβ، وأن تعبيرهما يزداد أكثر في وجود أليل APOE ε4، وهو عامل خطر معروف لمرض الزهايمر. أظهر تثبيط STING أنه يقلل من الميزات المرضية الرئيسية في نموذج الفأر المزدوج الضرب من مرض الزهايمر، بما في ذلك حمل Aβ، والفوسفات المعدل للتاو، وابتلاع المشابك بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة، مما يمنع في النهاية فقدان الذاكرة. تشير النتائج إلى أن استهداف تنشيط STING قد يقدم استراتيجية علاجية واعدة لمرض الزهايمر.
مقدمة
تسلط مقدمة ورقة البحث الضوء على دور التنشيط المناعي غير الطبيعي في الأمراض التنكسية العصبية، وخاصة مرض الزهايمر (AD). تناقش كيف أن تراكم بروتينات الأميلويد-بيتا (Aβ) والتاو يحفز استجابات التهابية في خلايا الدبقية التفاعلية، مما يؤدي إلى خلل في المشابك وفقدان الذاكرة. تظهر الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي خلايا المناعة الفطرية في الدماغ، تغييرات في النمط الظاهري استجابة لمؤثرات مختلفة في بيئة مرض الزهايمر، مما يجعل من الضروري تحديد المحركات الرئيسية لهذه التغييرات للتدخلات العلاجية المحتملة.
يركز المؤلفون على مسار سينثاز GMP-AMP الحلقي (cGAS)-محفز جينات الإنترفيرون (STING)، الذي يتم تنشيطه بواسطة الحمض النووي الغريب ويلعب دورًا حيويًا في الاستجابة المناعية الفطرية. يشيرون إلى أن عدم تنظيم هذا المسار مرتبط بعدة اضطرابات عصبية، بما في ذلك مرض الزهايمر. تقدم الدراسة نتائج تشير إلى أن تثبيط STING يمكن أن ينظم بشكل فعال نشاط الخلايا الدبقية الصغيرة في مرض الزهايمر، كما يتضح من انخفاض التهاب الدماغ، وانخفاض ابتلاع المشابك بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة، وتحسين الوظيفة الإدراكية في نماذج الفئران لمرض الزهايمر. بشكل عام، تؤكد الأبحاث على الإمكانات العلاجية لاستهداف مسار cGAS-STING في سياق مرض الزهايمر.
طرق البحث
في هذه الدراسة، استخدم المؤلفون نموذج فأر يتكون من فئران App NL-G-F knock-in (KI) وفئران App NL-G-F/hTau double KI (dKI)، وكلاهما على خلفية C57BL/6 (B6)، للتحقيق في علم الأمراض المرتبط بمرض الزهايمر (AD). تم تصميم هذه النماذج لإنتاج ببتيدات الأميلويد-بيتا (Aβ) البشرية وستة أشكال من بروتين التاو البشري دون التسبب في فرط التعبير عن البروتين أو عجز في الالتهام الذاتي. بالإضافة إلى ذلك، تم إنشاء نموذج مرضي شبيه بمرض الزهايمر (ADLP) داخلي، والذي يتضمن فئران APP/PS1 وAPT مع طفرة PSEN1 التي تعطل تدفق الالتهام الذاتي، وهو جانب حيوي نظرًا للعلاقة بين دورة حياة بروتين STING والالتهام الذاتي.
ركزت التجارب بشكل أساسي على إناث الفئران dKI، التي تم اختيارها بسبب ظهورها المبكر وتقدمها الأسرع في علم الأمراض المرتبط بمرض الزهايمر. تم أيضًا استخدام فئران ICR من النوع البري الحامل لتوفير صغار للزراعة الأولية، مما يضمن إعدادًا تجريبيًا قويًا. تم إجراء جميع الدراسات الحيوانية وفقًا للإرشادات الأخلاقية التي وضعتها لجنة رعاية واستخدام الحيوانات في جامعة سيول الوطنية.
النتائج
تظهر نتائج هذه الدراسة أن مسار cGAS-STING يتم تنشيطه بشكل كبير في نماذج مرض الزهايمر (AD) المختلفة، بما في ذلك فئران App NL-G-F وفئران ADLP APP/PS1. لوحظت مستويات مرتفعة من بروتينات cGAS وSTING في الخلايا الدبقية الصغيرة المتجمعة حول صفائح الأميلويد-بيتا (Aβ)، إلى جانب تغييرات في التعبير الجيني المرتبطة بالتنكس العصبي والتي تشير إلى تنشيط المناعة واستقلاب الدهون. ومن الجدير بالذكر أن تعبير علامات الشيخوخة وجينات الاستجابة downstream لـ cGAS-STING قد زاد أيضًا في الخلايا الدبقية الصغيرة من هذه النماذج، مما يشير إلى أن الشيخوخة الخلوية قد تدفع تنشيط المسار. علاوة على ذلك، زادت وجود الحمض النووي السيتوبلازمي، المحتمل أن يكون من مصادر ميتوكوندريالية، في الخلايا الدبقية الصغيرة المعالجة بـ Aβ والتاو، مما يدل على أن هذه البروتينات يمكن أن تحفز تراكم الحمض النووي الغريب وتنشط مسار cGAS-STING.
توضح الدراسة أيضًا الاستجابات المختلفة لـ STING في الخلايا الدبقية الصغيرة تجاه Aβ والتاو، حيث يعزز Aβ استجابة التهابية، بينما يميل التاو إلى توجيه الاستجابة نحو تنشيط الإنترفيرون من النوع الأول. من المهم أن تسلط الأبحاث الضوء على أن أليل APOE ε4، وهو عامل خطر جيني كبير لمرض الزهايمر المتأخر، مرتبط بزيادة مستويات cGAS وSTING في الخلايا الدبقية الصغيرة المشتقة من خلايا iPSC البشرية، مما يشير إلى أن مسار cGAS-STING قد يساهم في ضعف استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة ε4. بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن تعبير STING العصبي قد زاد في نماذج الفئران لمرض الزهايمر، مع تنشيط STING الذي يؤدي إلى زيادة تعبير الجين المحفز بواسطة الإنترفيرون IFITM3، مما يربط مرة أخرى مسار cGAS-STING بعلم الأمراض المرتبط بمرض الزهايمر. بشكل عام، تؤكد هذه النتائج على التفاعل المعقد بين Aβ والتاو وعوامل الخطر الجينية في تعديل الاستجابات المناعية في مرض الزهايمر من خلال مسار cGAS-STING.
المناقشة
في هذه الدراسة، بحث المؤلفون دور مسار cGAS-STING في علم الأمراض المرتبط بمرض الزهايمر (AD)، مع التركيز على تأثيراته على تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والالتهاب العصبي. استخدموا تثبيطًا دوائيًا لـ STING باستخدام H-151 في نموذج فأر (App NL-G-F/hTau-dKI) لتقييم تأثيره على الوظيفة الإدراكية، وتراكم الأميلويد-بيتا (Aβ)، وفوسفات التاو. أشارت النتائج إلى أن تثبيط STING قلل بشكل كبير من تفاعل الخلايا الدبقية الصغيرة، كما يتضح من انخفاض مستويات TBK1 الفوسفورية وp-STAT1، وتحسين الأداء الإدراكي في الاختبارات السلوكية. ومن الجدير بالذكر أنه بينما تم تقليل تغطية صفائح Aβ وفوسفات التاو، لوحظت تغييرات غير متوقعة في التعبير الجيني في الخلايا الدبقية الصغيرة، حيث تم زيادة التعبير عن بعض الجينات المحفزة بواسطة الإنترفيرون على الرغم من حل الالتهاب بشكل عام.
تشير النتائج إلى أن مسار cGAS-STING مرتبط بشكل معقد بعلم الأمراض المرتبط بمرض الزهايمر، مما يؤثر على كل من تراكم البروتينات السامة عصبيًا والاستجابة المناعية داخل الدماغ. تبرز الدراسة تعقيد استجابات الخلايا الدبقية الصغيرة لتثبيط STING، كاشفة أنه بينما يخفف الالتهاب وتدهور الإدراك، فإنه أيضًا يغير تعبير الجينات المرتبطة بالإشارات المناعية. تؤكد هذه الثنائية على الحاجة إلى مزيد من التحقيق في الإمكانات العلاجية لاستهداف مسار cGAS-STING في مرض الزهايمر، فضلاً عن تداعيات مثل هذه التدخلات على الديناميات المناعية الأوسع في الجهاز العصبي المركزي.
DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-024-01295-y
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39218977
Publication Date: 2024-09-02
Author(s): Sunwoo Chung et al.
Primary Topic: interferon and immune responses
Overview
This section of the research paper discusses the role of the cGAS-STING pathway in the neurodegeneration associated with Alzheimer’s disease (AD). It highlights that abnormal glial activation, particularly through the stimulation of the cGAS-STING pathway, leads to microglial dysfunction and sterile inflammation, which worsen AD symptoms. The study demonstrates that inhibiting STING activation can effectively regulate microglial activity and alleviate various AD-related symptoms.
The cGAS-STING pathway is crucial for detecting ectopic DNA and initiating an immune response, with amyloid-β (Aβ) and tau proteins causing mitochondrial stress that releases DNA into the cytoplasm of microglia. The research found that both cGAS and STING are significantly expressed in microglia associated with Aβ plaques, and their expression is further increased in the presence of the APOE ε4 allele, a known AD risk factor. Inhibition of STING was shown to reduce key pathogenic features in a double-knock-in mouse model of AD, including Aβ load, tau phosphorylation, and microglial synapse engulfment, ultimately preventing memory loss. The findings suggest that targeting STING activation may offer a promising therapeutic strategy for AD.
Introduction
The introduction of the research paper highlights the role of abnormal immune activation in neurodegenerative diseases, particularly Alzheimer’s disease (AD). It discusses how the accumulation of amyloid-beta (Aβ) and tau proteins triggers inflammatory responses in reactive glial cells, leading to synaptic dysfunction and memory loss. Microglia, the brain’s innate immune cells, exhibit diverse phenotypic changes in response to various stimuli in the AD environment, making it essential to identify the key drivers of these changes for potential therapeutic interventions.
The authors focus on the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING) pathway, which is activated by ectopic DNA and plays a crucial role in the innate immune response. They note that dysregulation of this pathway is implicated in several neurological disorders, including AD. The study presents findings that STING inhibition can effectively modulate microglial activity in AD, as evidenced by reduced brain inflammation, decreased microglial synapse engulfment, and improved cognitive function in AD model mice. Overall, the research underscores the therapeutic potential of targeting the cGAS-STING pathway in the context of Alzheimer’s disease.
Methods
In this study, the authors utilized a mouse model comprising App NL-G-F knock-in (KI) mice and App NL-G-F/hTau double KI (dKI) mice, both on a C57BL/6 (B6) background, to investigate Alzheimer’s disease (AD) pathology. These models are designed to produce humanized amyloid-beta (Aβ) peptides and six isoforms of human tau without leading to protein overexpression or autophagic deficits. Additionally, an in-house AD-like pathology (ADLP) model was established, which includes APP/PS1 and APT mice with a PSEN1 mutation that disrupts autophagic flux, a crucial aspect given the relationship between the STING protein lifecycle and autophagy.
The experiments primarily focused on female dKI mice, selected for their earlier onset and faster progression of AD pathology. Pregnant wild-type ICR mice were also utilized to provide pups for primary culture, ensuring a robust experimental setup. All animal studies were conducted in accordance with the ethical guidelines set by the Seoul National University Institutional Animal Care and Use Committee.
Results
The results of this study demonstrate that the cGAS-STING pathway is significantly activated in various Alzheimer’s disease (AD) models, including App NL-G-F and ADLP APP/PS1 mice. Elevated levels of cGAS and STING proteins were observed in microglia clustered around amyloid-beta (Aβ) plaques, alongside neurodegenerative transcriptomic changes indicative of immune activation and lipid metabolism. Notably, the expression of senescence markers and cGAS-STING downstream response genes was also increased in microglia from these models, suggesting that cellular senescence may drive pathway activation. Furthermore, the presence of cytoplasmic DNA, likely from mitochondrial sources, was increased in microglia treated with Aβ and tau, indicating that these proteins can induce ectopic DNA accumulation and activate the cGAS-STING pathway.
The study further elucidates the differential responses of microglial STING to Aβ and tau, with Aβ promoting a pro-inflammatory response and tau skewing the response towards type-I interferon activation. Importantly, the research highlights that the APOE ε4 allele, a significant genetic risk factor for late-onset AD, is associated with increased cGAS and STING levels in human iPSC-derived microglia, suggesting that the cGAS-STING pathway may contribute to the impaired responsiveness of ε4 microglia. Additionally, neuronal STING expression was found to be upregulated in AD model mice, with STING activation leading to increased expression of the interferon-stimulated gene IFITM3, further implicating the cGAS-STING pathway in AD pathology. Overall, these findings underscore the complex interplay between Aβ, tau, and genetic risk factors in modulating immune responses in AD through the cGAS-STING pathway.
Discussion
In this study, the authors investigated the role of the cGAS-STING pathway in Alzheimer’s disease (AD) pathology, focusing on its effects on microglial activation and neuroinflammation. They utilized pharmacological inhibition of STING with H-151 in a mouse model (App NL-G-F/hTau-dKI) to assess its impact on cognitive function, amyloid-beta (Aβ) accumulation, and tau hyperphosphorylation. The results indicated that STING inhibition significantly reduced microglial reactivity, as evidenced by decreased levels of phosphorylated TBK1 and p-STAT1, and improved cognitive performance in behavioral tests. Notably, while Aβ plaque coverage and tau phosphorylation were reduced, unexpected transcriptomic changes in microglia were observed, with certain interferon-stimulated genes being upregulated despite overall inflammation resolution.
The findings suggest that the cGAS-STING pathway is intricately linked to AD pathology, influencing both the accumulation of neurotoxic proteins and the immune response within the brain. The study highlights the complexity of microglial responses to STING inhibition, revealing that while it mitigates inflammation and cognitive decline, it also alters the expression of genes associated with immune signaling. This duality underscores the need for further investigation into the therapeutic potential of targeting the cGAS-STING pathway in AD, as well as the implications of such interventions on broader immune dynamics in the central nervous system.