DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1790788
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42079585
تاريخ النشر: 2026-04-17
المؤلف: Sini Chen وآخرون
الموضوع الرئيسي: آليات العدلات، الميالوبيروكسيداز والأكسدة
نظرة عامة
تسلط الأبحاث الضوء على الدور المهم لدورة التغذية الراجعة S100A8/A9-NETosis في مسببات الإنتان، والذي يتميز بارتفاع معدلات الإصابة والوفيات على مستوى العالم. تستعرض هذه المراجعة المعرفة الحالية حول دورة التغذية الراجعة، مع التأكيد على وظيفتها كآلية تنظيمية مركزية تدمج التفاعلات بين الخلايا النخاعية، والصفائح الدموية، وأضرار الأعضاء. يقترح المؤلفون أن هذه الدورة تدفع العمليات الحيوية مثل فرط الالتهاب الوسيط بواسطة العدلات، استقطاب أحادية/بلعميات، شلل المناعة عبر الخلايا الشجرية وخلايا الكبح المشتقة من النخاع، والتخثر المناعي الذي تحفزه الصفائح الدموية. علاوة على ذلك، تناقش المراجعة كيف تساهم هذه التفاعلات في إصابات الأعضاء المحددة وتقترح استراتيجيات علاجية محتملة لتحسين علاج الإنتان.
في الختام، يشير تحديد دورة التغذية الراجعة S100A8/A9-NETosis إلى تحول في فهم الإنتان، بعيدًا عن النماذج الالتهابية الخطية التقليدية إلى محور تنظيمي أكثر تعقيدًا ذاتي التعزيز. يجسد هذا المحور تنشيط المناعة الفطرية، خلل وظيفي في البطانة، وخلل متعدد الأعضاء، موضحًا كيف يؤثر التفاعل بين العدلات، الأحادية/البلاعم، الخلايا الشجرية، خلايا الكبح المشتقة من النخاع، والصفائح الدموية على تقدم المرض. تؤكد النتائج على أهمية الديناميات المعتمدة على الوقت والموقع في إصابة الأعضاء عبر أنظمة مختلفة، بما في ذلك الرئتين، الكبد، الكلى، القلب، والدماغ، خلال تقدم الإنتان.
مقدمة
تسلط مقدمة الورقة الضوء على الإنتان كسبب رئيسي للوفيات في المرضى الذين يعانون من حالات حرجة، ويرجع ذلك أساسًا إلى استجابات مناعية غير منضبطة تؤدي إلى خلل في وظائف متعددة للأعضاء. على الرغم من التقدم في العلاج، لا تزال معدلات الوفيات العالية في المستشفيات قائمة، ويرجع ذلك إلى خلل مناعي معقد يتميز بالانتقال من فرط الالتهاب إلى شلل المناعة. المركز في هذه العملية هو الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs)، وخاصة ثنائي S100A8/A9، الذي يتم إفرازه من الخلايا النخاعية أثناء التنشيط أو النخر ويرتبط بشدة المرض، وفشل الأعضاء، والوفيات. يسهل S100A8/A9 أيضًا تجنيد العدلات وتكوين مصائد خارج الخلية للعدلات (NETs) من خلال عملية تعرف باسم NETosis، والتي، على الرغم من كونها ضرورية للدفاع ضد البكتيريا، يمكن أن تؤدي إلى تثبيط المناعة وتلف الأنسجة عند عدم تنظيمها.
يحدد المؤلفون فجوة معرفية حاسمة بشأن التفاعل بين S100A8/A9 وNETosis في تقدم الإنتان. وقد أثبتت الدراسات السابقة أن S100A8/A9 هو ربيطة لـ TLR4 ومكون من NETs، مما يشير إلى وجود دورة تغذية راجعة إيجابية حيث يحفز S100A8/A9 NETosis، مما يعزز بدوره الإفراج عن S100A8/A9. تقترح هذه المراجعة إطارًا متكاملًا لفهم دورة التغذية الراجعة S100A8/A9-NETosis، مع التأكيد على دورها في تضخيم الالتهاب وتسهيل التفاعلات بين الخلايا النخاعية والصفائح الدموية التي تؤدي إلى تلف الأعضاء. يهدف المؤلفون إلى توضيح آليات هذه الدورة ومناقشة تداعياتها العلاجية والتحديات، مما يوفر منظورًا جديدًا حول الإنتان كحالة التهابية ذاتية الاستدامة.
مناقشة
تلعب دورة S100A8/A9-NETosis دورًا حاسمًا في الاستجابة الالتهابية خلال الإنتان، حيث تعمل كمحفز ومضخم لـ NETosis، خاصة في العدلات. يتم تنظيم S100A8/A9 بواسطة إشارات خطر متنوعة، بما في ذلك DAMPs وPAMPs، ويتفاعل مع مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) مثل TLR4 وRAGE. ينشط هذا التفاعل مسارات الإشارة، بما في ذلك مسارات MyD88 المعتمدة وسلاسل MAPK/ERK، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهاب وإنتاج المزيد من S100A8/A9. لا تسهل الدورة NETosis فحسب، بل تساهم أيضًا في البيروبتوز وخلل وظيفي في الميتوكوندريا، مما يخلق آلية تغذية راجعة تفاقم الالتهاب والخلل المناعي في الإنتان.
تبدأ العدلات، كمصدر رئيسي لـ S100A8/A9، دائرة تغذية راجعة مرضية تعزز تجنيدها وتنشيطها من خلال إنتاج الكيموكينات. في المقابل، تظهر الأحادية/البلاعم مرونة، حيث تتبدل بين الأدوار المؤيدة للالتهاب والأدوار الإصلاحية اعتمادًا على البيئة الدقيقة، مع تأثير S100A8/A9 على استقطابها. تعقد الخلايا الشجرية (DCs) وخلايا الكبح المشتقة من النخاع (MDSCs) هذه الدورة بشكل أكبر من خلال الوساطة في تثبيط المناعة وتعزيز الالتهاب، على التوالي. يبرز التفاعل بين هذه الخلايا المناعية، المدفوع بـ S100A8/A9، تعقيد الاستجابة الالتهابية في الإنتان، مما يسلط الضوء على أهداف علاجية محتملة للتخفيف من خلل الأعضاء وتحسين النتائج.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1790788
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42079585
Publication Date: 2026-04-17
Author(s): Sini Chen et al.
Primary Topic: Neutrophil, Myeloperoxidase and Oxidative Mechanisms
Overview
The research highlights the significant role of the S100A8/A9-NETosis feedback loop in the pathogenesis of sepsis, which is characterized by high incidence and mortality rates globally. This review synthesizes existing knowledge on the feedback loop, emphasizing its function as a central regulatory mechanism that integrates the interactions among myeloid cells, platelets, and organ damage. The authors propose that this loop drives critical processes such as neutrophil-mediated hyperinflammation, monocyte/macrophage polarization, immune paralysis via dendritic cells and myeloid-derived suppressor cells, and immune thrombosis instigated by platelets. Furthermore, the review discusses how these interactions contribute to organ-specific injuries and suggests potential therapeutic strategies to improve sepsis treatment.
In conclusion, the identification of the S100A8/A9-NETosis feedback loop marks a paradigm shift in understanding sepsis, moving away from traditional linear inflammatory models to a more complex self-amplifying regulatory hub. This hub encapsulates innate immune activation, endothelial dysfunction, and multi-organ dysfunction, illustrating how the interplay between neutrophils, monocytes/macrophages, dendritic cells, myeloid-derived suppressor cells, and platelets influences disease progression. The findings underscore the importance of time- and location-dependent dynamics in organ injury across various systems, including the lungs, liver, kidneys, heart, and brain, during sepsis progression.
Introduction
The introduction of the paper highlights sepsis as a major cause of mortality in critically ill patients, primarily due to uncontrolled immune responses leading to multiple organ dysfunction. Despite advancements in treatment, high in-hospital mortality rates persist, largely due to complex immune dysregulation characterized by a transition from hyperinflammation to immune paralysis. Central to this process are damage-associated molecular patterns (DAMPs), particularly the S100A8/A9 heterodimer, which is released from myeloid cells during activation or necrosis and is associated with disease severity, organ failure, and mortality. S100A8/A9 also facilitates neutrophil recruitment and the formation of neutrophil extracellular traps (NETs) through a process known as NETosis, which, while essential for antibacterial defense, can lead to immunosuppression and tissue damage when dysregulated.
The authors identify a critical knowledge gap regarding the interaction between S100A8/A9 and NETosis in the progression of sepsis. Previous studies have established S100A8/A9 as a ligand for TLR4 and a component of NETs, suggesting a positive feedback loop where S100A8/A9 induces NETosis, which in turn promotes further release of S100A8/A9. This review proposes an integrated framework for understanding the S100A8/A9-NETosis feedback loop, emphasizing its role in amplifying inflammation and mediating interactions between myeloid cells and platelets that drive organ damage. The authors aim to elucidate the mechanisms of this loop and discuss its therapeutic implications and challenges, thereby providing a novel perspective on sepsis as a self-sustaining inflammatory condition.
Discussion
The S100A8/A9-NETosis loop plays a critical role in the inflammatory response during sepsis, acting as both a trigger and amplifier of NETosis, particularly in neutrophils. S100A8/A9 is regulated by various danger signals, including DAMPs and PAMPs, and interacts with pattern recognition receptors (PRRs) such as TLR4 and RAGE. This interaction activates signaling pathways, including MyD88-dependent and MAPK/ERK cascades, leading to increased expression of pro-inflammatory cytokines and further S100A8/A9 production. The loop not only facilitates NETosis but also contributes to pyroptosis and mitochondrial dysfunction, creating a feedback mechanism that exacerbates inflammation and immune dysregulation in sepsis.
Neutrophils, as the primary source of S100A8/A9, initiate a pathogenic feed-forward circuit that enhances their own recruitment and activation through chemokine production. In contrast, monocytes/macrophages exhibit plasticity, switching between pro-inflammatory and reparative roles depending on the microenvironment, with S100A8/A9 influencing their polarization. Dendritic cells (DCs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) further complicate this loop by mediating immune suppression and promoting inflammation, respectively. The interplay among these immune cells, driven by S100A8/A9, underscores the complexity of the inflammatory response in sepsis, highlighting potential therapeutic targets to mitigate organ dysfunction and improve outcomes.