DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-024-03021-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39779535
تاريخ النشر: 2025-01-08
المؤلف: Hema Manjushree وآخرون
الموضوع الرئيسي: التطورات في توصيل الأدوية عبر الجلد
نظرة عامة
تدرس الدراسة نظامًا جديدًا من الفقاعات القابلة للتشوه الفائق، وتحديدًا المينتوسومات المحملة بالكيتوكونازول، بهدف تحسين اختراق الدواء عبر الجلد. باستخدام تقنيات التبخر التقليدية للأفلام الرقيقة والترطيب، استخدم الباحثون تصميمًا كاملًا من النوع $2^3$ عبر برنامج Design-Expert® لتحسين معايير التركيب. أظهرت المينتوسومات المحسّنة الناتجة حجم فقاعات يبلغ 107.6 نانومتر، ومؤشر تباين (PDI) يبلغ 0.248، وكفاءة احتجاز (% EE) تبلغ 76.9%، وإمكانات زيتا تبلغ -33.7 مللي فولت. أظهرت دراسات اختراق الجلد ex vivo واختبارات إطلاق الدواء in vitro أن هذه المينتوسومات حسنت بشكل كبير من اختراق الدواء وإطلاقه مقارنةً بالتركيبات الأخرى.
في الختام، تؤكد الدراسة على إمكانية استخدام المينتوسومات كوسيلة فعالة لتوصيل الأدوية لعلاج الفطريات. أظهرت التركيبة المحسّنة خصائص متفوقة، بما في ذلك حجم جزيئات أصغر وPDI و%EE مثاليين. علاوة على ذلك، أكدت اختبارات الفطريات in vitro الفعالية المعززة للمينتوسومات ضد *Candida albicans*، بينما كشفت التقييمات الديناميكية الدوائية in vivo عن تحسين النتائج العلاجية في علاج القلاع مقارنةً بالليبوزومات التقليدية والتركيبات المتاحة في السوق. يقترح المؤلفون أن الدراسات الديناميكية الدوائية in vivo الإضافية ضرورية لتأكيد مزايا المينتوسومات على الأنظمة الفقاعية الأخرى.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على الزيادة المتزايدة في انتشار العدوى الفطرية، خاصة بين الأفراد الذين يعانون من ضعف المناعة، مما يؤدي إلى حوالي 1.5 مليون حالة وفاة سنويًا بسبب العدوى الفطرية الغازية مثل الفطر الرئوي، القلاع، والكرپتوكوكوز. يُعتبر القلاع، الذي تسببه بشكل أساسي *Candida albicans*، أكثر العدوى الفطرية شيوعًا لدى البشر. على الرغم من وجود مجموعة متنوعة من العوامل المضادة للفطريات، إلا أن مشتقات الأزول، وخاصة الكيتوكونازول، قد تم استخدامها على نطاق واسع بسبب فعاليتها واسعة الطيف. ومع ذلك، واجهت التركيبة الفموية للكيتوكونازول تحديات تنظيمية بسبب الآثار الجانبية الشديدة، مما دفع إلى التحول نحو البدائل الموضعية.
تناقش هذه الفقرة قيود التركيبات الموضعية التقليدية في التغلب على حاجز الطبقة القرنية وتقدم أنظمة توصيل الأدوية الفقاعية الجديدة، بما في ذلك الإيثوسومات، النيوسومات، والترانسفورمات، التي تعزز اختراق الدواء من خلال خصائصها المرنة. تركز الدراسة على تطوير المينتوسومات المعدلة، التي تدمج المينثول لتحسين اختراق الكيتوكونازول عبر الجلد. يوضح المؤلفون منهجيتهم، التي تشمل عملية تبخر الفيلم الرقيق وإعادة الترطيب، ويؤكدون على مزايا تركيبتهم مقارنةً بالليبوزومات التقليدية والمنتجات المتاحة في السوق، مما يظهر فعالية مضادة للفطريات محسّنة ونشاط ديناميكي دوائي محسّن ضد *Candida albicans*. تهدف الأبحاث إلى تحسين اختراق الكيتوكونازول عبر هذه الأنظمة الفقاعية المبتكرة، مع الأخذ في الاعتبار عوامل مثل خصائص التركيبة والمتغيرات الخاصة بالمرضى التي تؤثر على امتصاص الدواء.
الطرق
في هذه الدراسة، تم استخدام مواد تشمل الليسيثين من الصويا (30% نقي إضافي) والكيتوكونازول (درجة HPLC مع نقاء 98%)، وكلاهما مصدره من مختبرات Hi Media Pvt. Ltd.، مومباي. بالإضافة إلى ذلك، تم الحصول على Span 60 من مختبرات Suvidhinath، بارودا، بينما تم الحصول على بلورات المينثول (نقاء 99%) من Merck Life Sciences Pvt. Ltd.، مومباي. كانت المذيبات المستخدمة في التجارب تشمل الميثانول (نقاء 99.8%) والإيثانول (نقاء 99.5%) من Finar Limited، أحمد آباد، بالإضافة إلى الكلوروفورم (نقاء 99.5% GC) من Sd fine-chem limited، مومباي.
تم اختيار هذه المواد لمستويات نقائها العالية، والتي تعتبر حاسمة لضمان موثوقية و reproducibility النتائج التجريبية. يبرز الاختيار الدقيق للمواد الكيميائية والمذيبات التزام الدراسة بالحفاظ على معايير منهجية صارمة.
النتائج
في قسم النتائج، تؤكد الدراسة التوقعات التي تم إجراؤها بواسطة تصميم التجارب (DOE) من خلال رسم تراكبي (الشكل 2d) يقارن الحلول المستمدة تجريبيًا مع النتائج المتوقعة. تم تحديد التركيبة المثلى مع تركيز الدهون عند 90 ملغ، والمينثول عند 5 ملغ، ووقت سونكيشن للقياس يبلغ 2.11 دقيقة، محققة قيمة مرغوبة تبلغ 0.987. تم تقييم النتائج العملية للتركيبة المحسّنة مقابل القيم المتوقعة باستخدام صيغة نسبة الخطأ المتبقي:
\[
\text{نسبة الخطأ المتبقي} = \frac{\text{القيمة المتوقعة} – \text{القيمة المحصل عليها عمليًا}}{\text{القيمة المتوقعة}} \times 100
\]
تشير النتائج، الملخصة في الجدول VI، إلى أن نسبة الخطأ ظلت ضمن النطاق المقبول ± 10%، مما يؤكد دقة توقعات DOE.
أظهرت التركيبة المحسّنة حجم فقاعات يبلغ 107.6 نانومتر، ومؤشر تباين (PDI) يبلغ 0.248، وكفاءة احتجاز (%EE) تبلغ 76.9%. بالمقابل، أظهرت التركيبة التقليدية حجم فقاعات أصغر يبلغ 90.4 نانومتر، وPDI يبلغ 0.267، و%EE أقل بكثير تبلغ 38.0%. بالإضافة إلى ذلك، كانت للتركيبة التقليدية إمكانات زيتا تبلغ -31.2 مللي فولت وحمولة دوائية تبلغ 70%. تسلط هذه النتائج الضوء على الأداء المحسن للتركيبة المحسّنة مقارنةً بالنهج التقليدي.
المناقشة
في هذه الدراسة، تم صياغة المينتوسومات المعدلة المحملة بالكيتوكونازول باستخدام طريقة تبخر الفيلم الرقيق وإعادة الترطيب، مع تحسين المعلمات الرئيسية مثل تركيز المينثول، وتركيز الفوسفوليبيد، ووقت السونكيشن من خلال تصميم كامل من النوع 2³. كشفت عملية التحسين أن التركيبة المحسّنة حققت كفاءة احتجاز عالية (%EE) تبلغ 76.9%، متجاوزة بشكل كبير %EE لليبوبوزومات التقليدية البالغة 38.0%. أشارت النتائج إلى أن زيادة تركيز الفوسفوليبيد أثرت بشكل إيجابي على %EE بسبب زيادة الألفة الدوائية للطبقة الدهنية، بينما أثر وقت السونكيشن المطول سلبًا على %EE بسبب تسرب الدواء.
أظهرت دراسات التوصيف أن المينتوسومات المحسّنة أظهرت حجم فقاعات ومؤشر تباين (PDI) ملائمين، مع قيم تتراوح من 0.181 إلى 0.38، مما يشير إلى مستوى عالٍ من التجانس. تم قياس إمكانات زيتا للتركيبة المحسّنة عند -33.7 مللي فولت، مما يشير إلى استقرار جيد للنظام الفقاعي. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسات انتشار الدواء in vitro تحسينًا في نفاذية المينتوسومات مقارنةً بالليبوزومات التقليدية والتركيبات المتاحة في السوق، مما يبرز إمكاناتها لزيادة الفعالية المضادة للفطريات. بشكل عام، تؤكد النتائج فعالية تركيبة المينتوسومات المعدلة في تحسين توصيل وأداء الكيتوكونازول العلاجي.
DOI: https://doi.org/10.1208/s12249-024-03021-3
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39779535
Publication Date: 2025-01-08
Author(s): Hema Manjushree et al.
Primary Topic: Advancements in Transdermal Drug Delivery
Overview
The study investigates a novel ultra-deformable vesicular system, specifically ketoconazole-loaded menthosomes, aimed at improving drug penetration through the skin. Utilizing conventional thin-film evaporation and hydration techniques, the researchers employed a $2^3$ full factorial design via Design-Expert® software to optimize formulation parameters. The resulting optimized menthosomes exhibited a vesicle size of 107.6 nm, a polydispersity index (PDI) of 0.248, an entrapment efficiency (% EE) of 76.9%, and a zeta potential of -33.7 mV. Ex vivo skin permeation studies and in vitro drug release assays indicated that these menthosomes significantly enhanced drug penetration and release compared to other formulations.
In conclusion, the study confirms the potential of menthosomes as an effective drug delivery vehicle for antifungal treatment. The optimized formulation demonstrated superior characteristics, including smaller particle size and optimal PDI and %EE. Furthermore, in vitro antifungal tests validated the enhanced efficacy of the menthosomes against *Candida albicans*, while in vivo pharmacodynamic assessments revealed improved therapeutic outcomes in treating candidiasis compared to conventional liposomes and marketed formulations. The authors suggest that further in vivo pharmacokinetic studies are necessary to fully establish the advantages of menthosomes over other vesicular systems.
Introduction
The introduction highlights the rising prevalence of fungal infections, particularly among immunocompromised individuals, leading to approximately 1.5 million deaths annually from invasive fungal infections such as aspergillosis, candidiasis, and cryptococcosis. Candidiasis, primarily caused by *Candida albicans*, is noted as the most common fungal infection in humans. While various antifungal agents exist, azole derivatives, particularly ketoconazole, have been widely used due to their broad-spectrum efficacy. However, the oral formulation of ketoconazole has faced regulatory challenges due to severe adverse effects, prompting a shift towards topical alternatives.
The section discusses the limitations of conventional topical formulations in overcoming the stratum corneum barrier and introduces novel vesicular drug delivery systems, including ethosomes, niosomes, and transfersomes, which enhance drug penetration through their elastic properties. The study focuses on the development of modified menthosomes, incorporating menthol to improve skin permeation of ketoconazole. The authors detail their methodology, which includes a thin-film evaporation and rehydration process, and emphasize the advantages of their formulation over conventional liposomes and marketed products, demonstrating enhanced antifungal efficacy and improved pharmacodynamic activity against *Candida albicans*. The research aims to optimize the skin permeation of ketoconazole through these innovative vesicular systems, considering factors such as formulation characteristics and patient-specific variables that influence drug absorption.
Methods
In this study, the materials utilized included soya lecithin (30% extra pure) and ketoconazole (HPLC grade with 98% purity), both sourced from Hi Media Laboratories Pvt. Ltd., Mumbai. Additionally, Span 60 was obtained from Suvidhinath Laboratories, Baroda, while menthol crystals (99% purity) were procured from Merck Life Sciences Pvt. Ltd., Mumbai. The solvents used in the experiments included methanol (99.8% purity) and ethanol (99.5% purity) from Finar Limited, Ahmedabad, as well as chloroform (99.5% GC purity) from Sd fine-chem limited, Mumbai.
These materials were selected for their high purity levels, which are critical for ensuring the reliability and reproducibility of the experimental results. The careful selection of reagents and solvents underscores the study’s commitment to maintaining rigorous methodological standards.
Results
In the results section, the study validates the predictions made by the Design of Experiments (DOE) through an overlay plot (Figure 2d) that compares experimentally derived solutions with predicted outcomes. The optimal formulation was identified with lipid concentration at 90 mg, menthol at 5 mg, and a probe sonication time of 2.11 minutes, achieving a desirability value of 0.987. The practical results of the optimized formulation were assessed against the predicted values using the percentage residual error formula:
\[
\text{Percentage Residual Error} = \frac{\text{Predicted value} – \text{Practically obtained value}}{\text{Predicted value}} \times 100
\]
The results, summarized in Table VI, indicate that the percentage error remained within the acceptable range of ± 10%, confirming the accuracy of the DOE predictions.
The optimized formulation demonstrated a vesicle size of 107.6 nm, a Polydispersity Index (PDI) of 0.248, and an entrapment efficiency (%EE) of 76.9%. In contrast, the conventional formulation showed a smaller vesicle size of 90.4 nm, a PDI of 0.267, and a significantly lower %EE of 38.0%. Additionally, the conventional formulation had a zeta potential of -31.2 mV and a drug loading of 70%. These findings highlight the enhanced performance of the optimized formulation compared to the conventional approach.
Discussion
In this study, ketoconazole-loaded modified menthosomes were formulated using a thin-film evaporation and rehydration method, optimizing key parameters such as menthol concentration, phospholipid concentration, and sonication time through a 2³ full factorial design. The optimization process revealed that the optimized formulation achieved a high entrapment efficiency (%EE) of 76.9%, significantly surpassing the conventional liposomes’ %EE of 38.0%. The results indicated that increased phospholipid concentration positively influenced %EE due to enhanced drug affinity for the lipid bilayer, while prolonged sonication time negatively impacted %EE by causing drug leakage.
Characterization studies demonstrated that the optimized menthosomes exhibited favorable vesicle size and polydispersity index (PDI), with values ranging from 0.181 to 0.38, indicating a high level of homogeneity. The zeta potential of the optimized formulation was measured at -33.7 mV, suggesting good stability of the vesicular system. Additionally, in vitro drug diffusion studies showed improved permeability of the menthosomes compared to conventional liposomes and marketed formulations, highlighting their potential for enhanced antifungal efficacy. Overall, the findings underscore the effectiveness of the modified menthosome formulation in improving the delivery and therapeutic performance of ketoconazole.