DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2026.5761
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41685581
تاريخ النشر: 2026-02-09
المؤلف: Eliano Cascardi وآخرون
الموضوع الرئيسي: أمراض الفم وعلاجها
نظرة عامة
يتميز بيئة الورم الدقيقة (TME) في سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC) بتفاعل معقد بين خلايا السدى غير المناعية، وخاصة الألياف المرتبطة بالسرطان (CAFs). تنشأ هذه الألياف من الألياف الفموية الطبيعية تحت تأثير السيتوكينات المستمدة من الورم مثل عامل النمو المحول β (TGF-β)، وتلعب دورًا حاسمًا في تقدم الورم، والغزو، ومقاومة العلاج. تظهر هذه الألياف نمطًا فينوتيبيًا ميوفيبروبلاستيًا يتميز بتعبير عن الأكتين العضلي الأملس α، وبروتين تنشيط الألياف، والاندماج α6، مما يرتبط بسلوك الورم العدواني والتشخيص السيئ. من الناحية الوظيفية، تساهم الألياف المرتبطة بالسرطان في “تأثير واربورغ العكسي”، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلوية، وتكوين الأوعية، وكبت المناعة من خلال سيتوكينات متنوعة، بما في ذلك TGF-β، والإنترلوكين (IL) 6، وIL-10. بالإضافة إلى ذلك، فإن ligand 1 المبرمج للموت (PD-L1) لا يثبط فقط تنشيط خلايا T ولكنه يعزز أيضًا العمليات المسرطنة مثل الانتقال الظهاري الميسنشيماوي ومقاومة العلاج.
تسلط المراجعة الضوء على الحاجة إلى نهج متكامل يأخذ في الاعتبار كل من مكونات السدى والمناعة في TME لـ OSCC. بينما أظهرت علاجات حجب PD-1/PD-L1 مثل بيمبروليزوماب ونفولوماب وعدًا، فإن التحديات مثل تباين تعبير PD-L1 تتطلب استراتيجيات تنبؤية أكثر دقة. يدعو المؤلفون إلى تطوير تشخيصات مركبة وعلاجات تجمع بين الآليات التي تم اختبارها في تجارب مرتبطة بالعلامات الحيوية، مع التأكيد على دمج متعدد الأوميات، وعلم الأمراض الرقمي، وعلم المناعة السرطانية. يهدف هذا النهج المتعدد الأوجه إلى تعزيز فعالية العلاج ومعالجة تعقيدات بيئة OSCC الدقيقة، مما يحسن في النهاية نتائج المرضى على المدى الطويل.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على تعقيد وتنوع الأورام الفموية، مع التركيز بشكل خاص على سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC)، الذي يعد النوع الأكثر انتشارًا. تشير إلى أن تنوع OSCC يتضح في أسبابه المرضية، التي تتأثر بعوامل نمط الحياة (مثل التدخين واستهلاك الكحول) والعدوى الفيروسية (لا سيما فيروس الورم الحليمي البشري وفيروس إبشتاين-بار). بالإضافة إلى ذلك، تساهم الأنواع النسيجية المختلفة لـ OSCC ودرجة الالتهاب المرتبط بالورم في هذا التعقيد.
تناقش المقدمة دور خلايا المناعة المتسللة إلى الورم كعلامات حيوية في OSCC، مشيرة إلى أن أهميتها التنبؤية لا تزال محل نقاش. يتم التأكيد على التمييز بين الأورام “الحارة”، التي تتميز بتسلل كثيف لخلايا المناعة، والأورام “الباردة”، التي تفتقر إلى مثل هذه الخلايا، كعامل حاسم في اتخاذ القرارات السرطانية، خاصة للحالات المتقدمة والمنتشرة. تهدف المراجعة إلى تقديم فحص شامل للمكونات الخلوية داخل بيئة الورم الدقيقة لـ OSCC (TME) وأدوارها في التهرب المناعي، وكبت المناعة، والاستجابات للعلاج المناعي، مما يبرز أهمية هذه العوامل في تشخيص المرضى واستراتيجيات العلاج.
نقاش
في هذا القسم النقاشي، يتم فحص دور الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) في سرطان الخلايا الحرشفية الفموية (OSCC)، مع تسليط الضوء على تداعياتها التنبؤية المعقدة. تتكون TILs، التي تتكون أساسًا من خلايا T اللمفاوية، من عناصر حيوية للمناعة المضادة للورم ويمكن تصنيفها إلى أنماط مختلفة بناءً على توزيعها المكاني داخل بيئة الورم الدقيقة (TME). يرتبط النمط المناعي الملتهب، الذي يتميز بكثافة عالية من TIL، بتحسن البقاء العام (OS)، بينما يرتبط النمط المناعي الصحراوي بتشخيص سيئ، خاصة في مراحل OSCC المتقدمة. تؤكد الدراسة على أهمية مجموعات فرعية من TIL، بما في ذلك خلايا T السامة (CD8+)، وخلايا T المساعدة (CD4+)، وخلايا T التنظيمية (Tregs)، كل منها تظهر أدوارًا مميزة وأهمية تنبؤية. على سبيل المثال، يرتبط ارتفاع نسبة خلايا CD8+/FOXP3+ بتحسين نتائج البقاء، مما يشير إلى أن التوازن بين الاستجابات المناعية الفعالة والتنظيمية أمر حاسم.
بالإضافة إلى ذلك، يناقش القسم تأثير خلايا المناعة الأخرى، مثل خلايا القاتل الطبيعي (NK) وخلايا B اللمفاوية، على تشخيص OSCC. يرتبط تسلل خلايا NK بنتائج إيجابية، بينما تظهر خلايا B علاقة معقدة مع تقدم الورم. كما يُلاحظ وجود هياكل لمفاوية ثلاثية (TLSs) داخل TME كعامل تنبؤي مستقل محتمل، مما يعزز الاستجابات المناعية المضادة للورم. إن التفاعل بين TILs ومكونات المناعة الأخرى، بما في ذلك البلعميات والعدلات، يعقد أيضًا المشهد المناعي لـ OSCC، حيث تظهر البلعميات أنشطة مؤيدة للورم وأخرى مضادة للورم اعتمادًا على حالة استقطابها. بشكل عام، يؤكد هذا القسم على ضرورة فهم الأدوار المتنوعة لـ TILs وتفاعلاتها داخل TME لتطوير استراتيجيات علاج مناعي فعالة لـ OSCC.
DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2026.5761
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41685581
Publication Date: 2026-02-09
Author(s): Eliano Cascardi et al.
Primary Topic: Oral Health Pathology and Treatment
Overview
The tumor microenvironment (TME) in oral squamous cell carcinoma (OSCC) is characterized by a complex interplay of non-immune stromal cells, particularly cancer-associated fibroblasts (CAFs). These CAFs, which arise from normal oral fibroblasts under the influence of tumor-derived cytokines such as transforming growth factor β (TGF-β), play a crucial role in tumor progression, invasion, and resistance to therapy. They exhibit a myofibroblastic phenotype marked by the expression of α-smooth muscle actin, fibroblast activation protein, and integrin α6, correlating with aggressive tumor behavior and poor prognosis. Functionally, CAFs contribute to the ‘reverse Warburg effect’, extracellular matrix remodeling, angiogenesis, and immunosuppression through various cytokines, including TGF-β, interleukin (IL) 6, and IL-10. Additionally, programmed death-ligand 1 (PD-L1) not only suppresses T-cell activation but also promotes oncogenic processes such as epithelial-mesenchymal transition and therapeutic resistance.
The review highlights the need for integrated approaches that consider both stromal and immune components in the OSCC TME. While PD-1/PD-L1 blockade therapies like pembrolizumab and nivolumab have shown promise, challenges such as variability in PD-L1 expression necessitate more precise predictive strategies. The authors advocate for the development of composite diagnostics and mechanism-based combination therapies tested in biomarker-anchored trials, emphasizing the integration of multi-omics, digital pathology, and immuno-oncology. This multifaceted approach aims to enhance therapeutic efficacy and address the complexities of the OSCC microenvironment, ultimately improving long-term patient outcomes.
Introduction
The introduction highlights the complexity and heterogeneity of oral malignancies, particularly focusing on oral squamous cell carcinoma (OSCC), which is the most prevalent type. It notes that OSCC’s heterogeneity is evident in its etiopathogenesis, which is influenced by lifestyle factors (such as smoking and alcohol consumption) and viral infections (notably human papillomavirus and Epstein-Barr virus). Additionally, the various histopathological variants of OSCC and the degree of tumor-associated inflammation further contribute to this complexity.
The role of tumor-infiltrating immune cells as biomarkers in OSCC is discussed, noting that their prognostic significance remains debated. The distinction between ‘hot’ tumors, characterized by a rich immune cell infiltrate, and ‘cold’ tumors, which lack such cells, is emphasized as a critical factor in oncological decision-making, especially for advanced and metastatic cases. The review aims to provide a thorough examination of the cellular components within the OSCC tumor microenvironment (TME) and their roles in immune evasion, immunosuppression, and responses to immunotherapy, underscoring the importance of these factors in patient prognosis and treatment strategies.
Discussion
In this discussion section, the role of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in oral squamous cell carcinoma (OSCC) is examined, highlighting their complex prognostic implications. TILs, primarily composed of T lymphocytes, are crucial for anti-tumor immunity and can be categorized into various phenotypes based on their spatial distribution within the tumor microenvironment (TME). The immune-inflamed phenotype, characterized by high TIL density, is associated with better overall survival (OS), while the immune-desert phenotype correlates with poor prognosis, particularly in advanced-stage OSCC. The study underscores the importance of TIL subpopulations, including cytotoxic T cells (CD8+), T helper cells (CD4+), and regulatory T cells (Tregs), each exhibiting distinct roles and prognostic significance. For instance, a high CD8+/FOXP3+ T-cell ratio is linked to improved survival outcomes, suggesting a balance between effector and regulatory immune responses is critical.
Additionally, the section discusses the influence of other immune cells, such as natural killer (NK) cells and B lymphocytes, on OSCC prognosis. NK cell infiltration is associated with favorable outcomes, while B cells show a complex relationship with tumor progression. The presence of tertiary lymphoid structures (TLSs) within the TME is also noted as a potential independent prognostic factor, enhancing anti-tumor immune responses. The interplay between TILs and other immune components, including macrophages and neutrophils, further complicates the immune landscape of OSCC, with macrophages exhibiting both pro-tumor and anti-tumor activities depending on their polarization state. Overall, this section emphasizes the necessity of understanding the diverse roles of TILs and their interactions within the TME to develop effective immunotherapeutic strategies for OSCC.