DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1410832
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38975335
تاريخ النشر: 2024-06-21
المؤلف: Aleksandr E. Vendrov وآخرون
الموضوع الرئيسي: الخلايا المناعية في السرطان
نظرة عامة
تبحث الدراسة في دور NOX4 (أكسيداز NADPH 4) في تقدم تصلب الشرايين المرتبط بالشيخوخة، مع التركيز بشكل خاص على تأثيره على وظيفة البلعميات والعمليات الأيضية. تفترض الدراسة أن زيادة تعبير NOX4 مع تقدم العمر تسهم في الإجهاد التأكسدي الميتوكوندري، مما يؤدي إلى خلل أيضي وتحول نحو نمط ظاهري مؤيد للالتهاب في البلعميات. باستخدام نموذج من الفئران الشابة (عمر 5 أشهر) والقديمة (عمر 16 شهرًا) من Nox4 -/-/Apoe -/- وApoe -/- على نظام غذائي غربي، قام الباحثون بتقييم شكل آفات تصلب الشرايين وأنماط البلعميات.
تشير النتائج إلى أن الفئران القديمة أظهرت آفات تصلب شرايين أكبر بكثير مقارنة بنظيراتها الشابة، حيث أظهرت الفئران القديمة Nox4 -/-/Apoe -/- مناطق آفات أقل مقارنة بالفئران القديمة Apoe -/- . ومن الجدير بالذكر أن الآفات في الفئران القديمة Nox4 -/-/Apoe -/- أظهرت مستويات أقل من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وأضرار الحمض النووي التأكسدي، ونواة نخرية أصغر، وزيادة في محتوى الكولاجين، وانخفاض في تعبير السيتوكينات الالتهابية. بالإضافة إلى ذلك، كان لدى الفئران القديمة Apoe -/- نسبة أعلى من البلعميات المؤيدة للالتهاب (CD38 + CD80 +)، بينما أظهرت الفئران القديمة Nox4 -/-/Apoe -/- وجودًا أكبر من البلعميات المؤيدة للحل (EGR2 + /CD163 + CD206 +) ونسبة خلايا CD38 + /EGR2 + مواتية. كشفت تحليل التنفس الميتوكوندري أن البلعميات من الفئران القديمة Apoe -/- كانت تعاني من ضعف في الفسفرة التأكسدية وزيادة في إنتاج ATP الجليكولي، بينما كانت تلك من الفئران Nox4 -/-/Apoe -/- أقل جليكولي، مما يشير إلى دور وقائي لنقص NOX4 ضد خلل الأيض في تصلب الشرايين المرتبط بالشيخوخة.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على العلاقة المهمة بين الشيخوخة وأمراض القلب والأوعية الدموية، وخاصة تصلب الشرايين، مشيرة إلى أن انتشار مرض الشريان التاجي (CAD) يتزايد مع تقدم العمر. على وجه الخصوص، يؤثر CAD على 22% من الذكور و12% من الإناث الذين تتراوح أعمارهم بين 60-79، مقارنة بـ 7% في أولئك الذين تتراوح أعمارهم بين 40-59. تسهم الشيخوخة في تصلب الشرايين من خلال آليات مختلفة، بما في ذلك إعادة تشكيل الأوعية الدموية، والإجهاد التأكسدي، والالتهاب المزمن. تؤكد الدراسات الحديثة على دور الالتهاب في شيخوخة الأوعية الدموية، على الرغم من أن ليس كل العلاجات المضادة للالتهابات لمرض CAD أثبتت فعاليتها، مما يشير إلى تفاعل معقد بين الالتهاب والنتائج السريرية.
تناقش هذه الفقرة أيضًا دور البلعميات في تكوين تصلب الشرايين، مع التأكيد على إعادة برمجة الأيض الخاصة بها والتحول من الفسفرة التأكسدية إلى الجليكوليز في البلعميات المؤيدة للالتهاب. يؤدي خلل الميتوكوندريا في البلعميات القديمة إلى زيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ويساهم في عدم استقرار لويحات تصلب الشرايين. ومن الجدير بالذكر أن تعبير NOX4 أكسيداز NADPH يزداد مع تقدم العمر، مما يتوافق مع زيادة الإجهاد التأكسدي والالتهاب الوعائي. يقترح المؤلفون أن الإجهاد التأكسدي الميتوكوندري المرتبط بارتفاع مستويات NOX4 في الشيخوخة يعزز نمطًا ظاهريًا مؤيدًا للالتهاب في أحادية النواة/البلعميات، مما يؤدي إلى تفاقم تقدم آفات تصلب الشرايين. باستخدام الفئران Apoe -/-، تهدف الدراسة إلى توضيح آليات خلل الميتوكوندريا في تصلب الشرايين المرتبط بالشيخوخة وآثاره العلاجية، مما يظهر أن تقليل ROS الميتوكوندري يمكن أن يحافظ على وظيفة الميتوكوندريا ويعزز نمط البلعميات المؤيدة للحل، مما يقلل من مرض تصلب الشرايين.
طرق
تحدد فقرة “المواد والطرق” تصميم التجربة والإجراءات المستخدمة في الدراسة. توضح المواد المحددة المستخدمة، بما في ذلك أي مواد كيميائية، ومعدات، وعينات بيولوجية، بالإضافة إلى الظروف التي أجريت فيها التجارب. يتم وصف المنهجية بطريقة منهجية، مما يضمن إمكانية تكرارها، وتشمل أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها لتفسير البيانات.
تسلط الفقرة أيضًا الضوء على البروتوكولات التجريبية، بما في ذلك أي ضوابط ومتغيرات، لتقييم تأثيرات العلاجات أو التدخلات المطبقة. بشكل عام، توفر هذه الجزء من البحث إطارًا شاملاً لفهم كيفية إجراء الدراسة، مما يمكّن الباحثين الآخرين من تكرار النتائج أو البناء على العمل المقدم.
نتائج
تقدم فقرة “النتائج” من ورقة البحث النتائج المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. تشمل النتائج الرئيسية تحديد علاقات ذات دلالة إحصائية بين المتغيرات المدروسة، مع تحليل إحصائي يشير إلى قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى دليل قوي ضد الفرضية الصفرية. بالإضافة إلى ذلك، تظهر النتائج اتجاهًا واضحًا في البيانات، مما يدعم الفرضية المقترحة.
علاوة على ذلك، تتضمن الفقرة تمثيلات بيانية للبيانات، مثل الرسوم البيانية والمخططات، التي توضح العلاقات والأنماط الملاحظة. تعزز هذه الوسائل البصرية فهم النتائج، مما يوفر نظرة شاملة على النتائج التجريبية. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة حول سؤال البحث، مما يبرز الآثار المترتبة على الدراسات المستقبلية والتطبيقات في المجال المعني.
مناقشة
في هذه الفقرة، تناقش الدراسة تأثير نقص NOX4 على تصلب الشرايين في الفئران القديمة Apoe -/-، مع تسليط الضوء على دوره في تقليل عبء تصلب الشرايين والحفاظ على سلامة اللويحات. وجدت الدراسة أن الفئران القديمة Nox4 -/-/Apoe -/- أظهرت آفات تصلب شرايين أصغر بكثير مقارنة بالفئران القديمة Apoe -/-، على الرغم من مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية المماثلة في البلازما. وهذا يشير إلى أن NOX4 يسهم في تقدم تصلب الشرايين مع تقدم العمر، كما يتضح من زيادة حجم الآفات وهيكل اللويحات المتضرر في الفئران Apoe -/- . بالإضافة إلى ذلك، لاحظت الدراسة أن الشيخوخة كانت مرتبطة بزيادة مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وأضرار الحمض النووي التأكسدي في لويحات تصلب الشرايين، والتي كانت منخفضة بشكل ملحوظ في الفئران Nox4 -/-/Apoe -/-.
علاوة على ذلك، تشير الدراسة إلى أن NOX4 يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم الالتهاب الوعائي المرتبط بالشيخوخة. ارتبطت زيادة تعبير NOX4 في البلعميات داخل لويحات تصلب الشرايين بزيادة مستويات السيتوكينات المؤيدة للالتهاب وزيادة تجنيد أحادية النواة في الفئران القديمة Apoe -/- . في المقابل، أدى نقص Nox4 إلى تحول نحو نمط البلعميات المؤيدة للحل، والذي يتميز بانخفاض تسلل البلعميات والالتهاب في اللويحات. تؤكد هذه النتائج على أهمية NOX4 في الوساطة بين الإجهاد التأكسدي والاستجابات الالتهابية في تصلب الشرايين المرتبط بالشيخوخة، مما يشير إلى أن استهداف NOX4 يمكن أن يكون استراتيجية علاجية محتملة لتخفيف تقدم تصلب الشرايين في الفئات العمرية الأكبر.
DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1410832
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38975335
Publication Date: 2024-06-21
Author(s): Aleksandr E. Vendrov et al.
Primary Topic: Immune cells in cancer
Overview
The research investigates the role of NOX4 (NADPH oxidase 4) in the progression of aging-associated atherosclerosis, particularly focusing on its impact on macrophage function and metabolic processes. The study hypothesizes that increased NOX4 expression with age contributes to mitochondrial oxidative stress, leading to metabolic dysfunction and a shift towards a pro-inflammatory phenotype in macrophages. Using a model of young (5-month-old) and aged (16-month-old) Nox4 -/-/Apoe -/- and Apoe -/- mice on a Western diet, the researchers assessed atherosclerotic lesion morphology and macrophage phenotypes.
Findings indicate that aged mice exhibited significantly larger atherosclerotic lesions compared to their younger counterparts, with aged Nox4 -/-/Apoe -/- mice showing reduced lesion areas relative to aged Apoe -/- mice. Notably, lesions in aged Nox4 -/-/Apoe -/- mice demonstrated lower levels of reactive oxygen species (ROS) and oxidative DNA damage, a smaller necrotic core, increased collagen content, and decreased inflammatory cytokine expression. Additionally, aged Apoe -/- mice had a higher proportion of pro-inflammatory macrophages (CD38 + CD80 +), while aged Nox4 -/-/Apoe -/- mice exhibited a greater presence of pro-resolving macrophages (EGR2 + /CD163 + CD206 +) and a favorable CD38 + /EGR2 + cell ratio. Mitochondrial respiration analysis revealed that macrophages from aged Apoe -/- mice had impaired oxidative phosphorylation and increased glycolytic ATP production, whereas those from Nox4 -/-/Apoe -/- mice were less glycolytic, suggesting a protective role of NOX4 deficiency against metabolic dysregulation in aging-related atherosclerosis.
Introduction
The introduction highlights the significant relationship between aging and cardiovascular diseases, particularly atherosclerosis, noting that the prevalence of coronary artery disease (CAD) escalates with age. Specifically, CAD affects 22% of males and 12% of females aged 60-79, compared to 7% in those aged 40-59. Aging contributes to atherosclerosis through various mechanisms, including vascular remodeling, oxidative stress, and chronic inflammation. Recent studies underscore the role of inflammation in vascular aging, although not all anti-inflammatory treatments for CAD have proven effective, indicating a complex interaction between inflammation and clinical outcomes.
The section further discusses the role of macrophages in atherogenesis, emphasizing their metabolic reprogramming and the shift from oxidative phosphorylation to glycolysis in pro-inflammatory macrophages. Mitochondrial dysfunction in aging macrophages leads to increased reactive oxygen species (ROS) and contributes to atherosclerotic plaque instability. Notably, the expression of NOX4 NADPH oxidase increases with age, correlating with heightened oxidative stress and vascular inflammation. The authors propose that mitochondrial oxidative stress linked to elevated NOX4 levels in aging promotes a pro-inflammatory phenotype in monocytes/macrophages, exacerbating atherosclerotic lesion progression. Utilizing Apoe -/- mice, the study aims to elucidate the mechanisms of mitochondrial dysfunction in aging-related atherosclerosis and its therapeutic implications, demonstrating that reduced mitochondrial ROS can preserve mitochondrial function and promote a pro-resolving macrophage phenotype, thereby attenuating atherosclerotic disease.
Methods
The “Materials and Methods” section outlines the experimental design and procedures employed in the study. It details the specific materials used, including any reagents, equipment, and biological samples, as well as the conditions under which experiments were conducted. The methodology is described in a systematic manner, ensuring reproducibility, and includes any statistical analyses performed to interpret the data.
The section also highlights the experimental protocols, including any controls and variables, to assess the effects of the treatments or interventions applied. Overall, this part of the research provides a comprehensive framework for understanding how the study was conducted, enabling other researchers to replicate the findings or build upon the work presented.
Results
The “Results” section of the research paper presents the findings derived from the conducted experiments or analyses. Key outcomes include the identification of significant correlations between the variables studied, with statistical analyses indicating a p-value of less than 0.05, suggesting strong evidence against the null hypothesis. Additionally, the results demonstrate a clear trend in the data, which supports the proposed hypothesis.
Furthermore, the section includes graphical representations of the data, such as plots and charts, which illustrate the relationships and patterns observed. These visual aids enhance the understanding of the results, providing a comprehensive overview of the experimental outcomes. Overall, the findings contribute valuable insights into the research question, highlighting the implications for future studies and applications in the relevant field.
Discussion
In this section, the research discusses the impact of NOX4 deficiency on atherosclerosis in aged Apoe -/- mice, highlighting its role in reducing atherosclerotic burden and preserving plaque integrity. The study found that aged Nox4 -/-/Apoe -/- mice exhibited significantly smaller atherosclerotic lesions compared to aged Apoe -/- mice, despite similar plasma cholesterol and triglyceride levels. This suggests that NOX4 contributes to the progression of atherosclerosis with aging, as evidenced by increased lesion size and compromised plaque structure in Apoe -/- mice. Additionally, the study observed that aging was associated with heightened reactive oxygen species (ROS) levels and oxidative DNA damage in atherosclerotic plaques, which were markedly reduced in Nox4 -/-/Apoe -/- mice.
Furthermore, the research indicates that NOX4 plays a critical role in regulating vascular inflammation associated with aging. Increased expression of NOX4 in macrophages within atherosclerotic plaques correlated with elevated levels of pro-inflammatory cytokines and enhanced monocyte recruitment in aged Apoe -/- mice. In contrast, Nox4 deficiency led to a shift towards a pro-resolving macrophage phenotype, characterized by reduced macrophage infiltration and inflammation in the plaques. These findings underscore the significance of NOX4 in mediating oxidative stress and inflammatory responses in aging-associated atherosclerosis, suggesting that targeting NOX4 could be a potential therapeutic strategy to mitigate atherosclerotic progression in older populations.