DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1679751
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41607457
تاريخ النشر: 2026-01-13
المؤلف: Yu Chen وآخرون
الموضوع الرئيسي: مرض السكري والاضطرابات المرتبطة به
نظرة عامة
تقدم هذه القسم نظرة شاملة على داء السكري المرتبط بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI-DM)، وهو حدث سلبي نادر ولكنه شديد مرتبط بالمناعة يتميز بنقص مفاجئ في الأنسولين وارتفاع خطر حدوث الحماض الكيتوني السكري (DKA). على عكس داء السكري من النوع الأول الكلاسيكي، يظهر ICI-DM عادةً بعد بضع دورات من العلاج المناعي، ويظهر بانخفاض سريع في إنتاج الأنسولين، وغالبًا ما يكون غير قابل للعكس ومقاومًا للجلوكوكورتيكويدات، مما يتطلب علاج الأنسولين مدى الحياة. ترتبط الآلية المرضية بشكل أساسي بحجب PD-1/PD-L1، مما يعطل تحمل المناعة في البنكرياس ويحفز تدمير خلايا β بواسطة خلايا T ذاتية التفاعل، مع عوامل مساهمة تشمل أنماط HLA المحددة، والأجسام المضادة الذاتية الموجودة مسبقًا، والالتهاب البنكرياسي.
تؤكد الخاتمة على الحاجة الملحة للاعتراف المبكر والإدارة الموحدة لـ ICI-DM، نظرًا لتقدمه السريع نحو DKA والعلاقة غير المتوافقة غالبًا بين فرط سكر الدم ومستويات HbA1c. يعد المراقبة الروتينية لمستويات الجلوكوز، والتقييم السريع للكيتونات، وتقييم مستويات C-peptide ضروريًا للتدخل في الوقت المناسب. تسلط مقاومة الحالة للجلوكوكورتيكويدات وطبيعتها غير القابلة للعكس الضوء على أهمية توعية المرضى بشأن علاج الأنسولين مدى الحياة. قد تشمل الاستراتيجيات المستقبلية المراقبة المعتمدة على المخاطر والنهج العلاجية التي تهدف إلى الحفاظ على وظيفة خلايا β، مثل خلايا السدى الميزانشيمية والعلاجات المستهدفة لخلايا B، مما يتطلب نهجًا متعدد التخصصات يدمج علم الأورام والغدد الصماء لتحسين نتائج المرضى.
مقدمة
تسلط مقدمة هذه الورقة البحثية الضوء على الدور التحويلي لمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) في علم الأورام، لا سيما من خلال حجب المسارات مثل الموت المبرمج-1 (PD-1)، ligand الموت المبرمج 1 (PD-L1)، ومولد المستضد المرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة-4 (CTLA-4). وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على 14 عاملًا من عوامل ICI، بما في ذلك مجموعة متنوعة من الأجسام المضادة المضادة لـ PD-1 وPD-L1، بالإضافة إلى الجسم المضاد المضاد لـ CTLA-4 إيبيلوماب. بينما تعزز هذه العلاجات نشاط الخلايا التائية السامة ووظيفة المناعة، فإنها تؤدي أيضًا إلى مجموعة فريدة من الأحداث السلبية المرتبطة بالمناعة (irAEs)، لا سيما السمية الغدد الصماء، والتي أصبحت ذات أهمية متزايدة مع اتساع استخدام ICI عبر أنواع الأورام المختلفة وخطوط العلاج.
تم الإبلاغ عن خلل الغدد الصماء في حوالي 30% من المرضى الذين يتلقون ICIs، حيث تعتبر الغدة النخامية والغدة الدرقية والبنكرياس وقشرة الغدة الكظرية من الأعضاء الأكثر تأثرًا. ومن الجدير بالذكر أن داء السكري المرتبط بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI-DM)، على الرغم من ندرته، يمثل تحديًا سريريًا خطيرًا بسبب بدايته المفاجئة وإمكانية تقدمه نحو الحماض الكيتوني السكري المهدد للحياة (DKA). يؤكد المؤلفون على أهمية الاعتراف في الوقت المناسب، وفهم الآليات الأساسية، وتنفيذ استراتيجيات إدارة موحدة لتحسين نتائج المرضى. تهدف هذه المراجعة إلى توحيد المعرفة الحالية حول الوبائيات، والعرض السريري، والآلية المرضية، وإدارة ICI-DM، وتوفير إطار عمل للمراقبة الفعالة والرعاية متعددة التخصصات في ممارسة علم الأورام.
مناقشة
تناقش هذه القسم الوبائيات والتجليات السريرية لداء السكري الناتج عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI-DM)، والذي يصنف كنوع من داء السكري من النوع الأول المعتمد على المناعة (T1DM). تتراوح نسبة حدوث ICI-DM من 0.2% إلى 1.4%، لكن تأثيره السريري كبير، حيث يقدم أكثر من نصف المرضى مع الحماض الكيتوني السكري (DKA) عند التشخيص. ترتبط عوامل مثل إيجابية الأجسام المضادة الذاتية لخلايا b واستخدام العلاجات المركبة المستهدفة لـ PD-1/PD-L1 وCTLA-4 بزيادة احتمال حدوث DKA. يختلف خطر تطوير ICI-DM حسب نظام العلاج، حيث يظهر العلاج المزدوج أعلى نسبة حدوث. سريريًا، غالبًا ما يشبه ICI-DM داء السكري من النوع الأول الحاد، والذي يتميز بظهور سريع لفرط سكر الدم وفقدان كبير لخلايا b، مما يتطلب علاج الأنسولين الفوري والمراقبة الدقيقة للأحداث السلبية المرتبطة بالمناعة المتزامنة.
تشمل الفيزيولوجيا المرضية لـ ICI-DM تعطيل مسار إشارة PD-1/PD-L1، مما يؤدي إلى تنشيط خلايا T ذاتية التفاعل التي تستهدف خلايا b البنكرياسية. تؤثر الاستعدادات الوراثية، مثل أنماط HLA المحددة ووجود الأجسام المضادة الذاتية للجزر، على القابلية لـ ICI-DM. ومن الجدير بالذكر أن حوالي 40% من المرضى الذين يعانون من ICI-DM تظهر عليهم نتائج إيجابية للأجسام المضادة الذاتية المرتبطة بـ T1DM، والتي تتوافق مع مسار مرض أكثر عدوانية. تؤكد هذه القسم على الحاجة إلى مراقبة التمثيل الغذائي اليقظة أثناء العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، فضلاً عن أهمية الاعتراف المبكر وبروتوكولات الإدارة الموحدة لمعالجة التقدم السريع لـ ICI-DM، والذي يكون عادةً غير قابل للعكس ومقاومًا لعلاج الجلوكوكورتيكويد. قد تشمل الاستراتيجيات العلاجية المستقبلية خلايا السدى الميزانشيمية والعلاجات المستهدفة لخلايا B، مما يبرز ضرورة اتباع نهج متعدد التخصصات في إدارة هذه الحالة المعقدة.
DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1679751
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41607457
Publication Date: 2026-01-13
Author(s): Yu Chen et al.
Primary Topic: Diabetes and associated disorders
Overview
The section provides a comprehensive overview of immune checkpoint inhibitor-associated diabetes mellitus (ICI-DM), a rare but severe immune-related adverse event characterized by sudden insulin deficiency and a high risk of diabetic ketoacidosis (DKA). Unlike classical type 1 diabetes, ICI-DM typically manifests after only a few cycles of immunotherapy, presents with a rapid decline in insulin production, and is often irreversible and resistant to glucocorticoids, necessitating lifelong insulin therapy. The pathogenesis is primarily linked to PD-1/PD-L1 blockade, which disrupts pancreatic immune tolerance and triggers autoreactive CD8+ T-cell-mediated destruction of β-cells, with contributing factors including specific HLA haplotypes, pre-existing islet autoantibodies, and pancreatic inflammation.
The conclusion emphasizes the critical need for early recognition and standardized management of ICI-DM, given its rapid progression to DKA and the often discordant relationship between hyperglycemia and HbA1c levels. Routine glucose monitoring, prompt ketone assessment, and evaluation of C-peptide levels are essential for timely intervention. The condition’s resistance to glucocorticoids and its irreversible nature highlight the importance of patient education regarding lifelong insulin therapy. Future strategies may involve risk-adapted monitoring and therapeutic approaches aimed at preserving β-cell function, such as mesenchymal stromal cells and B-cell-targeted therapies, necessitating a multidisciplinary approach that integrates oncology and endocrinology to enhance patient outcomes.
Introduction
The introduction of this research paper highlights the transformative role of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in oncology, particularly through the blockade of pathways such as programmed death-1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4). The U.S. Food and Drug Administration has approved 14 ICI agents, including various anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies, as well as the anti-CTLA-4 antibody ipilimumab. While these therapies enhance cytotoxic T-cell activity and immune function, they also lead to a unique range of immune-related adverse events (irAEs), particularly endocrine toxicities, which are becoming increasingly significant as ICI use broadens across different tumor types and treatment lines.
Endocrine dysfunction is reported in approximately 30% of patients receiving ICIs, with the pituitary, thyroid, pancreas, and adrenal cortex being the most commonly affected organs. Notably, immune checkpoint inhibitor-associated diabetes mellitus (ICI-DM), although rare, poses a serious clinical challenge due to its abrupt onset and potential progression to life-threatening diabetic ketoacidosis (DKA). The authors emphasize the importance of timely recognition, understanding the underlying mechanisms, and implementing standardized management strategies to optimize patient outcomes. This review aims to consolidate current knowledge on the epidemiology, clinical presentation, pathogenesis, and management of ICI-DM, providing a framework for effective surveillance and multidisciplinary care in oncology practice.
Discussion
The section discusses the epidemiology and clinical manifestations of immune checkpoint inhibitor-induced diabetes mellitus (ICI-DM), which is classified as an immune-mediated form of type 1 diabetes mellitus (T1DM). The incidence of ICI-DM ranges from 0.2% to 1.4%, but its clinical impact is significant, with over half of patients presenting with diabetic ketoacidosis (DKA) at diagnosis. Factors such as b-cell autoantibody positivity and the use of combination therapies targeting PD-1/PD-L1 and CTLA-4 are associated with a higher likelihood of DKA. The risk of developing ICI-DM varies by treatment regimen, with dual therapy showing the highest incidence. Clinically, ICI-DM often resembles fulminant T1DM, characterized by rapid onset of hyperglycemia and significant b-cell loss, necessitating immediate insulin therapy and careful monitoring for concurrent immune-related adverse events.
The pathophysiology of ICI-DM involves the disruption of the PD-1/PD-L1 signaling pathway, leading to the activation of autoreactive T cells that target pancreatic b cells. Genetic predispositions, such as specific HLA haplotypes and the presence of islet autoantibodies, further influence susceptibility to ICI-DM. Notably, approximately 40% of patients with ICI-DM test positive for T1DM-associated autoantibodies, which correlate with a more aggressive disease course. The section emphasizes the need for vigilant metabolic surveillance during immune checkpoint therapy, as well as the importance of early recognition and standardized management protocols to address the rapid progression of ICI-DM, which is typically irreversible and resistant to glucocorticoid treatment. Future therapeutic strategies may include mesenchymal stromal cells and B-cell-targeted therapies, highlighting the necessity for a multidisciplinary approach in managing this complex condition.