DOI: https://doi.org/10.1038/s43856-025-01305-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41495267
تاريخ النشر: 2026-01-06
المؤلف: Kathryn Werwath وآخرون
الموضوع الرئيسي: تأثير مستقبلات الناقلات العصبية على السلوك
نظرة عامة
تبحث هذه الدراسة في الأسس الجينية للهبات الساخنة التي تعاني منها النساء بعد انقطاع الطمث، وهي حالة يمكن أن تؤثر بشكل كبير على جودة الحياة. حددت دراسة ارتباط الجينوم على مستوى العرق (GWAS) شملت 149,560 مشاركًا موقعًا رئيسيًا على الكروموسوم 4 مرتبطًا بالهبات الساخنة، تحديدًا داخل جين TACR3، الذي يشفر مستقبل النيوركينين 3. قدرت الدراسة وراثة الهبات الساخنة بنسبة 8%، مع ملاحظات ارتباط جيني كبير مع حالات نفسية مثل اضطراب ما بعد الصدمة، الفصام، الاكتئاب، واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه.
تؤكد النتائج على أهمية TACR3 كهدف علاجي محتمل، بما يتماشى مع تطوير علاج غير هرموني للهبات الساخنة، وهو مضاد لمستقبل النيوركينين 3 (فيزولينيتان/فيوازه)، الذي تمت الموافقة عليه مؤخرًا من قبل إدارة الغذاء والدواء. توضح هذه الدراسة كيف يمكن لدراسات GWAS توضيح العوامل الجينية التي تؤثر على الأنماط الظاهرة المعقدة وتوجيه تحديد استراتيجيات العلاج الفعالة.
مقدمة
تناقش مقدمة ورقة البحث انتشار وتأثيرات الهبات الساخنة، وهي عرض شائع تعاني منه حوالي 70% من النساء بعد انقطاع الطمث وأكثر من نصفهن خلال الانتقال الشهري المتأخر. تشمل الهبات الساخنة، التي تتضمن إحساسًا مفاجئًا بالحرارة غالبًا ما يصاحبه تعرق وقشعريرة، فئة أوسع من الأعراض الوعائية التي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على جودة حياة النساء وإنتاجيتهن الاقتصادية، مع تكلفة سنوية تقدر بـ 1.8 مليار دولار بسبب أيام العمل المفقودة. تسلط الورقة الضوء على الحاجة إلى مزيد من البحث في الأسس الجينية لهذه الأعراض، خاصة في ضوء أمر تنفيذي حديث يخصص 12 مليار دولار لأبحاث صحة المرأة والابتكار.
يشير المؤلفون إلى دراسة ارتباط الجينوم على مستوى العرق (GWAS) التي أجراها كراندال وآخرون (2017) والتي حددت موقعًا مهمًا في جين TACR3 المرتبط بالهبات الساخنة. تم تكرار هذه النتيجة في مجموعات مختلفة، بما في ذلك مبادرة صحة المرأة وبنك الأنسجة البريطاني. يشفر جين TACR3 مستقبل NK3R، الذي يُعتقد أنه مرتبط بالدائرة العصبية المسؤولة عن الهبات الساخنة. توسع الدراسة الحالية على الأبحاث السابقة من خلال إجراء GWAS تشمل 149,560 امرأة عبر خمس مجموعات، تهدف إلى تحديد المواقع الجينية المرتبطة بالهبات الساخنة، وتقدير وراثة SNP، واستكشاف الارتباطات الجينية مع الحالات النفسية. تشمل النتائج الرئيسية موقعًا مهمًا على الكروموسوم 4 (p=7.2×10^-41) وارتباطات جينية ملحوظة مع اضطراب ما بعد الصدمة، الفصام، الاكتئاب، واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه، مما يعزز الترابط بين أعراض انقطاع الطمث والصحة النفسية.
الطرق
في هذه التحليل التلوي لدراسات GWAS، قمنا بدمج تحليلات GWAS الخاصة بنا التي أجريت عبر مجموعات متعددة، بما في ذلك دراسة صحة الممرضات (NHS)، دراسة صحة الممرضات II (NHSII)، معهد كوينزلاند للبحوث الطبية (QIMR)، وبنك الأنسجة البريطاني، جنبًا إلى جنب مع إحصاءات ملخصة من العمل المنشور بواسطة كراندال وآخرون المتعلقة بمبادرة صحة المرأة (WHI). تم توضيح الإطار المنهجي المستخدم في هذا التحليل بالتفصيل، مع تلخيص العناصر الرئيسية في هذا القسم وتفصيلها في المواد التكميلية. يسمح هذا النهج الشامل بإجراء فحص قوي للارتباطات الجينية عبر مجموعات سكانية متنوعة.
النتائج
في هذا القسم، يقدم المؤلفون نتائج دراسة ارتباط الجينوم على مستوى العرق (GWAS) التي تركز على الهبات الساخنة وبدائل العلاج بالهرمونات بعد انقطاع الطمث (MHT)، والتي تشمل تحليل تلوي عبر الأعراق مع حجم عينة يبلغ 149,560 مشاركًا. بالإضافة إلى ذلك، يقدمون نتائج على مستوى الجين من عينة بدائل العلاج بالهرمونات بعد انقطاع الطمث من بنك الأنسجة البريطاني ذات الأنساب الأوروبية (n=103,370) وتحليل تلوي منفصل للهبات الساخنة + بدائل العلاج بالهرمونات بعد انقطاع الطمث (n=136,349).
كما يبلغ المؤلفون عن ارتباطات جينية مع ظواهر نفسية مختلفة مستمدة من تحليل الهبات الساخنة ذات الأنساب الأوروبية، والتي شملت 32,979 فردًا. تحتوي المواد التكميلية على مزيد من التفاصيل حول تحليلات العشوائية المندلية التي أجريت على نفس مجموعة بيانات الهبات الساخنة ذات الأنساب الأوروبية، جنبًا إلى جنب مع المنهجيات والنتائج من تحليلات درجة المخاطر متعددة الجينات (PRS).
المناقشة
في هذه الدراسة، حدد تحليل تلوي لدراسات ارتباط الجينوم على مستوى العرق (GWAS) تشمل 149,560 امرأة بعد انقطاع الطمث مواقع جينية مهمة مرتبطة بتجربة الهبات الساخنة واستخدام بدائل العلاج بالهرمونات بعد انقطاع الطمث (MHT). كانت النتيجة الأكثر بروزًا هي الارتباط مع جين TACR3 على الكروموسوم 4، حيث أظهر أعلى تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP)، rs74827081، حجم تأثير قوي (نسبة الأرجحية [OR] = 1.27، p = 7.2 x 10^{-41}). يتماشى ارتباط هذا SNP مع الأبحاث الحالية التي تشير إلى دور مستقبلات النيوركينين B في فسيولوجيا الهبات الساخنة، مما يقترح أهدافًا علاجية محتملة للعلاجات غير الهرمونية. بالإضافة إلى ذلك، حددت الدراسة مواقع وجينات أخرى، بما في ذلك GRID1 وNUDT4 وPHF21B، التي قد تساهم أيضًا في قابلية الهبات الساخنة.
كشفت التحليلات أيضًا عن ارتباطات جينية كبيرة بين الهبات الساخنة ومجموعة متنوعة من الاضطرابات النفسية، بما في ذلك اضطراب ما بعد الصدمة والاكتئاب، مما يشير إلى عوامل خطر جينية مشتركة. ومن الجدير بالذكر أن هذه الارتباطات بدت مستقلة إلى حد كبير عن موقع TACR3، مما يشير إلى أساس متعدد الجينات للعلاقة بين الهبات الساخنة والحالات النفسية. تؤكد الدراسة على أهمية جمع بيانات متعددة الأعراق لتعزيز القدرة على اكتشاف الارتباطات الجينية، خاصة في السكان غير الأوروبيين، حيث أعاقت الترددات المنخفضة للأليلات النادرة اكتشاف التأثيرات المهمة. بشكل عام، تسلط هذه الأبحاث الضوء على الهندسة الجينية المعقدة للهبات الساخنة وتأثيراتها على فهم أعراض انقطاع الطمث وتقاطعها مع الصحة النفسية.
DOI: https://doi.org/10.1038/s43856-025-01305-8
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41495267
Publication Date: 2026-01-06
Author(s): Kathryn Werwath et al.
Primary Topic: Neurotransmitter Receptor Influence on Behavior
Overview
This research investigates the genetic underpinnings of hot flashes experienced by post-menopausal women, a condition that can significantly impair quality of life. A trans-ancestry genome-wide association study (GWAS) involving 149,560 participants identified a key locus on chromosome 4 associated with hot flashes, specifically within the TACR3 gene, which encodes the neurokinin 3 receptor. The study estimated the heritability of hot flashes to be 8%, with significant genetic correlations observed with psychiatric conditions such as PTSD, schizophrenia, depression, and ADHD.
The findings underscore the relevance of TACR3 as a potential therapeutic target, aligning with the development of a non-hormonal treatment for hot flashes, namely a neurokinin 3 receptor antagonist (fezolinetan/Veozah), recently approved by the FDA. This research exemplifies how GWAS can elucidate genetic factors influencing complex phenotypes and guide the identification of effective treatment strategies.
Introduction
The introduction of the research paper discusses the prevalence and implications of hot flashes, a common symptom experienced by approximately 70% of women post-menopause and over half during the late menstrual transition. Hot flashes, which include sudden heat sensations often accompanied by sweating and chills, are part of a broader category of vasomotor symptoms that can significantly impact women’s quality of life and economic productivity, with an estimated annual cost of $1.8 billion due to missed workdays. The paper highlights the need for further research into the genetic underpinnings of these symptoms, particularly in light of a recent executive order allocating $12 billion for Women’s Health Research and Innovation.
The authors reference a genome-wide association study (GWAS) by Crandall et al. (2017) that identified a significant locus in the TACR3 gene associated with hot flashes. This finding has been replicated in various cohorts, including the Women’s Health Initiative and the UK Biobank. The TACR3 gene encodes the NK3R receptor, which is implicated in the neural circuitry responsible for hot flashes. The current study expands on previous research by conducting a GWAS involving 149,560 women across five cohorts, aiming to identify genetic loci associated with hot flashes, estimate SNP heritability, and explore genetic correlations with psychiatric conditions. Key findings include a significant locus on chromosome 4 (p=7.2×10^-41) and notable genetic correlations with PTSD, schizophrenia, depression, and ADHD, reinforcing the interconnectedness of menopausal symptoms and mental health.
Methods
In this GWAS meta-analysis, we integrated our own GWAS analyses conducted across multiple cohorts, including the Nurses’ Health Study (NHS), Nurses’ Health Study II (NHSII), Queensland Institute of Medical Research (QIMR), and the UK Biobank, alongside summary statistics from the published work by Crandall et al. pertaining to the Women’s Health Initiative (WHI). The methodological framework employed in this analysis is outlined in detail, with key elements summarized in this section and further elaborated in the Supplementary Materials. This comprehensive approach allows for a robust examination of genetic associations across diverse populations.
Results
In this section, the authors present the results of a genome-wide association study (GWAS) focused on hot flashes and menopausal hormone therapy (MHT) proxies, encompassing a trans-ancestry meta-analysis with a sample size of 149,560 participants. Additionally, they provide gene-level findings from the UK Biobank’s European ancestry MHT proxy sample (n=103,370) and a separate European ancestry hot flash + MHT proxy meta-analysis (n=136,349).
The authors also report genetic correlations with various psychiatric phenotypes derived from the European ancestry hot flash meta-analysis, which included 32,979 individuals. Supplementary Materials contain further details on Mendelian Randomization analyses conducted on the same European ancestry hot flash dataset, alongside methodologies and results from polygenic risk score (PRS) analyses.
Discussion
In this study, a meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) involving 149,560 post-menopausal women identified significant genetic loci associated with the experience of hot flashes and the use of menopausal hormone therapy (MHT). The most notable finding was the association with the TACR3 gene on chromosome 4, where the top single nucleotide polymorphism (SNP), rs74827081, exhibited a strong effect size (odds ratio [OR] = 1.27, p = 7.2 x 10^{-41}). This SNP’s association aligns with existing research indicating the role of neurokinin B receptors in hot flash physiology, suggesting potential therapeutic targets for non-hormonal treatments. Additionally, the study identified other loci and genes, including GRID1, NUDT4, and PHF21B, which may also contribute to hot flash susceptibility.
The analysis further revealed significant genetic correlations between hot flashes and various psychiatric disorders, including PTSD and depression, indicating shared genetic risk factors. Notably, these correlations appeared to be largely independent of the TACR3 locus, suggesting a polygenic basis for the relationship between hot flashes and psychiatric conditions. The study underscores the importance of multi-ancestry data collection to enhance power in detecting genetic associations, particularly in non-European populations, where lower minor allele frequencies hindered the detection of significant effects. Overall, this research highlights the complex genetic architecture of hot flashes and its implications for understanding menopausal symptoms and their intersection with mental health.