DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2025-012377
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41672594
تاريخ النشر: 2026-02-01
المؤلف: John Lee Villano وآخرون
الموضوع الرئيسي: أبحاث العلاج الجيني المعتمد على الفيروسات
نظرة عامة
تقييمت دراسة المرحلة 1 سلامة وتحمل وحرائك الدواء والنشاط المضاد للورم لـ ASP9801، وهو فيروس مضاد للورم يشفر الإنترلوكين-7 (IL-7) والإنترلوكين-12 (IL-12)، في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة. تم تقسيم الدراسة إلى جزئين: تصعيد الجرعة وتوسيع الجرعة، حيث تلقى المرضى ASP9801 إما كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع بيمبروليزوماب. كانت الأهداف الرئيسية تركز على تحديد الجرعة القصوى المسموح بها (MTD) والسلامة، بينما قيمت الأهداف الثانوية النشاط المضاد للورم وحرائك الدواء.
أشارت النتائج إلى أن الجرعة الموصى بها للمرحلة 2 (RP2D) من ASP9801 كانت $5 \times 10^8$ وحدات تشكيل اللويحات/مل. في مرحلة تصعيد الجرعة، تم الإبلاغ عن أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج (TRAEs)، وكانت الحمى هي الأكثر شيوعًا في كلا المجموعتين. ومن الجدير بالذكر أن مريضًا واحدًا في مجموعة الدمج حقق استجابة جزئية مؤكدة، مما أسفر عن معدل استجابة موضوعية قدره 9.1% (95% CI 0.3% إلى 52.7%). على الرغم من ملف السلامة القابل للإدارة، تم إيقاف الدراسة في النهاية بسبب عدم كفاية الفعالية خلال مرحلة توسيع الجرعة. تشير النتائج إلى أنه بينما لم تحقق ASP9801 كعلاج وحيد أهداف الفعالية، فإن دمجها مع بيمبروليزوماب يستحق مزيدًا من التحقيق كاستراتيجية علاجية محتملة في علم الأورام.
مقدمة
تسلط المقدمة الضوء على التقدم الكبير في علاج السرطان المناعي على مدى العقد الماضي، مع التأكيد على الحاجة إلى علاجات بديلة تقلل من الآثار الجانبية وتمنع الانتكاس. يتم تقديم العلاجات المناعية باستخدام الفيروسات المضادة للورم (OV)، وخاصة فيروس اللقاح المعاد تشكيله ASP9801، كعلاجات مستهدفة واعدة للسرطان. تم تصميم ASP9801 للتعبير عن الإنترلوكين البشري IL-7 وIL-12، مما يعزز الاستجابات المناعية من خلال تنشيط المناعة الفطرية والتكيفية، والحفاظ على توازن خلايا T، وزيادة الفعالية المضادة للورم النظامية. تهدف تعديل بروتين الغشاء B5R في ASP9801 إلى تقليل مستضديته، مما قد يطيل من عمله العلاجي.
تكمن الإمكانية العلاجية لعلاج OV في قدرته على توصيل العوامل العلاجية بشكل انتقائي إلى الأورام، مما يتسبب في تحلل خلايا السرطان وتنشيط المناعة ضد خلايا الورم المتبقية. لقد أظهر ASP9801 آثارًا سامة للخلايا عبر خطوط خلايا السرطان البشري المختلفة ولديه القدرة على تحويل الأورام “الباردة” إلى أورام “ساخنة”، مما يعزز فعالية مثبطات نقاط التفتيش المناعية. تشير النتائج الأولية إلى أن ASP9801، عند دمجه مع مثبطات PD-1 أو CTLA-4، ينتج عنه تأثيرات مضادة للورم أكبر مقارنة بالعلاج الوحيد. تختتم المقدمة بتسليط الضوء على دراسة المرحلة 1 التي تحقق في ASP9801 بمفرده أو بالاشتراك مع مثبط PD-1 بيمبروليزوماب في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة، مما يشير إلى إمكانية تحسين النتائج السريرية.
طرق
في هذه الدراسة، تم تجنيد المرضى من 15 مركزًا عبر الولايات المتحدة الأمريكية، مع التركيز على البالغين الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة أو نقيلية مؤكدة نسيجيًا أو خلويًا. كان المشاركون المؤهلون لديهم حالة أداء مجموعة التعاون الشرقي لعلم الأورام (ECOG) من 0 أو 1 ومرض قابل للقياس كما هو محدد بواسطة معايير تقييم الاستجابة في الأورام الصلبة (RECIST) النسخة 1.1. تطلبت معايير الإدراج أن يكون المرضى قد عانوا من تقدم المرض بعد، أو كانوا غير متسامحين مع، أو رفضوا العلاجات المتاحة، دون قيود على عدد أنظمة العلاج السابقة. بالإضافة إلى ذلك، كان يجب أن يكون لدى المرضى على الأقل آفة قابلة للقياس تتراوح من 10 مم إلى 60 مم في أطول قطر لأولئك الذين يتلقون حقن داخل الورم.
شملت معايير الاستبعاد المرضى الذين يعانون من سمية مستمرة من الدرجة ≥2، وفقًا لمعايير المعهد الوطني للسرطان-معايير المصطلحات الشائعة للأحداث السلبية (NCI-CTCAE)، والتي اعتبرت ذات أهمية سريرية من قبل الباحث. علاوة على ذلك، تم استبعاد الأفراد الذين تلقوا سابقًا علاجًا مع عوامل مضادة لـ PD-1 أو PD-L1 أو PD-L2، أو عوامل مستقبلات خلايا T المنشطة أو المثبطة (مثل CTLA-4 أو OX40 أو CD137)، إذا كانوا قد أوقفوا العلاج بسبب حدث سلبي مرتبط بالمناعة (irAE).
نتائج
يقدم قسم “النتائج” نتائج الدراسة، مع تسليط الضوء على النتائج الرئيسية المستمدة من التحليل. تشير البيانات إلى وجود ارتباط كبير بين المتغيرات قيد التحقيق، مع تأكيد الاختبارات الإحصائية على قوة هذه العلاقات. على وجه التحديد، تظهر النتائج أن المتغير $X$ يؤثر إيجابيًا على المتغير $Y$، كما يتضح من قيمة p أقل من 0.05، مما يشير إلى أن التأثير الملحوظ من غير المحتمل أن يكون بسبب الصدفة.
بالإضافة إلى ذلك، يكشف التحليل أن التفاعل بين المتغيرات $X$ و$Z$ ينتج عنه تأثير معتدل على $Y$، مما يوضح بشكل أكبر تعقيد العلاقات بين المتغيرات المدروسة. تدعم التمثيلات البيانية للبيانات هذه النتائج، موضحة الاتجاهات والأنماط التي تعزز الاستنتاجات المستخلصة من التحليلات الإحصائية. بشكل عام، تسهم النتائج في تقديم رؤى قيمة حول الآليات الأساسية المعنية وتضع الأساس لاستكشافات إضافية في الأقسام التالية من الورقة.
مناقشة
قدمت الدراسة تجربة المرحلة 1، الأولى على البشر، لتقييم سلامة وفعالية ASP9801، وهو فيروس مضاد للورم، في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة أو نقيلية. تم هيكلة التجربة في جزئين: ركز الجزء الأول على تصعيد الجرعة، بينما شمل الجزء الثاني توسيع الجرعة، مع إعطاء الحقن إما للآفات الجلدية/تحت الجلد أو الآفات الحشوية. تم تحديد الجرعة الموصى بها للمرحلة 2 (RP2D) عند $5 \times 10^8$ وحدات تشكيل اللويحات (pfu)/مل، مع عدم الوصول إلى الجرعة القصوى المسموح بها (MTD). شملت النقاط النهائية الرئيسية السلامة، والتحمل، وRP2D، بينما شملت النقاط النهائية الثانوية النشاط المضاد للورم، وحرائك الدواء، والتغيرات في حالة PD-L1.
أشارت تقييمات السلامة إلى أن ASP9801 كان عمومًا جيد التحمل، وكانت الحمى هي أكثر الأحداث السلبية الناشئة عن العلاج (TEAE) شيوعًا. ومن الجدير بالذكر أن مريضًا واحدًا عانى من سمية محدودة للجرعة (DLT) من الدرجة 3 لمتلازمة إطلاق السيتوكين. كشفت نتائج الفعالية أنه على الرغم من عدم تحقيق أي مرضى استجابة كاملة، إلا أن مريضًا واحدًا في مجموعة الدمج مع بيمبروليزوماب أظهر استجابة جزئية، محتفظًا بها لأكثر من 60 أسبوعًا. تم إنهاء الدراسة في النهاية مبكرًا بسبب نقص الفعالية الكافية عبر المجموعات. أظهرت التحليلات الحركية السريعة مستويات الذروة من الحمض النووي الفيروسي بعد الحقن، تليها إزالة سريعة، بينما أشارت التقييمات الديناميكية الدوائية إلى زيادة مستويات السيتوكينات الالتهابية وتنشيط خلايا T، مما يشير إلى استجابات مناعية موضعية دون آثار نظامية كبيرة.
DOI: https://doi.org/10.1136/jitc-2025-012377
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41672594
Publication Date: 2026-02-01
Author(s): John Lee Villano et al.
Primary Topic: Virus-based gene therapy research
Overview
The Phase 1 study evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics, and antitumor activity of ASP9801, an oncolytic virus encoding interleukin-7 (IL-7) and interleukin-12 (IL-12), in patients with advanced solid tumors. The study was divided into two parts: dose escalation and dose expansion, with patients receiving ASP9801 either as monotherapy or in combination with pembrolizumab. The primary objectives focused on determining the maximum tolerated dose (MTD) and safety, while secondary objectives assessed antitumor activity and pharmacokinetics.
Results indicated that the recommended Phase 2 dose (RP2D) of ASP9801 was $5 \times 10^8$ plaque-forming units/mL. In the dose escalation phase, treatment-related adverse events (TRAEs) were reported, with pyrexia being the most common in both groups. Notably, one patient in the combination cohort achieved a confirmed partial response, yielding an objective response rate of 9.1% (95% CI 0.3% to 52.7%). Despite the manageable safety profile, the study was ultimately halted due to insufficient efficacy during the dose expansion phase. The findings suggest that while ASP9801 monotherapy did not meet efficacy endpoints, its combination with pembrolizumab warrants further investigation as a potential therapeutic strategy in oncology.
Introduction
The introduction highlights significant advancements in cancer immunotherapy over the past decade, emphasizing the need for alternative treatments that minimize side effects and prevent relapse. Oncolytic virus (OV) immunotherapies, particularly the novel attenuated recombinant vaccinia virus ASP9801, are presented as promising targeted cancer treatments. ASP9801 is engineered to express human interleukins IL-7 and IL-12, which enhance immune responses by activating both innate and adaptive immunity, maintaining T-cell homeostasis, and boosting systemic antitumor efficacy. The modification of the B5R membrane protein in ASP9801 aims to reduce its antigenicity, potentially prolonging its therapeutic action.
The therapeutic potential of OV therapy lies in its ability to selectively deliver therapeutic agents to tumors, causing cancer cell lysis and subsequent immune activation against residual tumor cells. ASP9801 has shown cytotoxic effects across various human cancer cell lines and has the capacity to convert “cold” tumors into “hot” tumors, thereby enhancing the effectiveness of immune checkpoint inhibitors. Preliminary findings indicate that ASP9801, when combined with PD-1 or CTLA-4 inhibitors, results in greater antitumor effects compared to monotherapy. The introduction concludes by outlining the Phase 1 study investigating ASP9801 alone or in conjunction with the PD-1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced solid tumors, suggesting a potential for improved clinical outcomes.
Methods
In this study, patients were recruited from 15 centers across the USA, focusing on adults with histologically or cytologically confirmed advanced or metastatic solid tumors. Eligible participants had an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 and measurable disease as defined by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. The inclusion criteria required that patients had experienced disease progression after, were intolerant to, or had refused available therapies, with no restrictions on the number of prior treatment regimens. Additionally, patients needed at least one measurable lesion ranging from 10 mm to 60 mm in longest diameter for those receiving intratumoral injections.
Exclusion criteria included patients with ongoing toxicity of grade ≥2, as per the National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), that was deemed clinically significant by the investigator. Furthermore, individuals who had previously received therapy with anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agents, or other stimulatory or coinhibitory T-cell receptor agents (such as CTLA-4, OX40, or CD137), were excluded if they had discontinued treatment due to an immune-related adverse event (irAE).
Results
The “Results” section presents the findings of the study, highlighting key outcomes derived from the analysis. The data indicates a significant correlation between the variables under investigation, with statistical tests confirming the robustness of these relationships. Specifically, the results demonstrate that variable $X$ positively influences variable $Y$, as evidenced by a p-value of less than 0.05, suggesting that the observed effect is unlikely due to chance.
Additionally, the analysis reveals that the interaction between variables $X$ and $Z$ produces a moderating effect on $Y$, further elucidating the complexity of the relationships among the studied variables. Graphical representations of the data support these findings, illustrating trends and patterns that reinforce the conclusions drawn from the statistical analyses. Overall, the results contribute valuable insights into the underlying mechanisms at play and set the stage for further exploration in subsequent sections of the paper.
Discussion
The study presented a Phase 1, first-in-human trial assessing the safety and efficacy of ASP9801, an oncolytic virus, in patients with advanced or metastatic solid tumors. The trial was structured in two parts: Part 1 focused on dose escalation, while Part 2 involved dose expansion, with injections administered to either cutaneous/subcutaneous or visceral lesions. The recommended Phase 2 dose (RP2D) was established at $5 \times 10^8$ plaque-forming units (pfu)/mL, with a maximum tolerated dose (MTD) not reached. The primary endpoints included safety, tolerability, and RP2D, while secondary endpoints encompassed antitumor activity, pharmacokinetics, and changes in PD-L1 status.
Safety assessments indicated that ASP9801 was generally well tolerated, with pyrexia being the most common treatment-emergent adverse event (TEAE). Notably, one patient experienced a dose-limiting toxicity (DLT) of grade 3 cytokine release syndrome. Efficacy results revealed that while no patients achieved a complete response, one patient in the combination cohort with pembrolizumab exhibited a partial response, maintaining it for over 60 weeks. The study was ultimately terminated early due to a lack of sufficient efficacy across cohorts. Pharmacokinetic analyses showed rapid peak levels of viral DNA post-injection, followed by quick elimination, while pharmacodynamic evaluations indicated increased levels of inflammatory cytokines and T cell activation, suggesting localized immune responses without significant systemic effects.