DOI: https://doi.org/10.1016/j.breast.2026.104786
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41999684
تاريخ النشر: 2026-04-10
المؤلف: Carmine De Angelis وآخرون
الموضوع الرئيسي: إشارات PI3K/AKT/mTOR في السرطان
نظرة عامة
تناقش قسم ورقة البحث أهمية مسار الإشارات PI3K/AKT/mTOR في سياق مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي المتقدم HR+/HER2-. يبرز الأهمية العلاجية للطفرات النشطة في جين PIK3CA، التي أدت إلى تطوير مثبطات مستهدفة مثل الألبيلسيب والإينافوليسيب. أسفر توافق بين لجنة متعددة التخصصات من الخبراء الإيطاليين عن تحقيق 23 من أصل 29 بيانًا توافقًا بالإجماع على التوصيات لاختبار الجزيئات لـ PIK3CA، مع معالجة جوانب مختلفة مثل اختيار العينات، وطرق التحليل، وعتبات الحساسية، والتفسير السريري.
يؤكد التوافق على دور طفرات PIK3CA كعلامات حيوية تنبؤية لفعالية مثبطات مسار PI3K، داعيًا إلى إجراء اختبارات جزيئية مبكرة لإبلاغ قرارات العلاج. يُوصى باستخدام تسلسل الجيل التالي (NGS) كطريقة مفضلة لتحليل PIK3CA نظرًا لحساسيتها العالية وقدرتها على اكتشاف المتغيرات الكلاسيكية وغير الكلاسيكية. يُعترف باختبار السائل كبديل غير جراحي، على الرغم من أن الأنسجة تظل المعيار الذهبي للتأكيد. كما تؤكد التوصيات على أهمية التوصيف الجيني الشامل، بما في ذلك جينات أخرى ذات صلة مثل AKT1 وPTEN، لتعزيز استراتيجيات العلاج الشخصية. بشكل عام، يهدف هذا التوافق إلى توحيد ممارسات التوصيف الجزيئي، مما يحسن اختيار المرضى للعلاجات المستهدفة ويدفع علم الأورام الدقيق في البيئات السريرية.
مقدمة
يظل سرطان الثدي واحدًا من أكثر أنواع السرطانات شيوعًا التي تؤثر على النساء على مستوى العالم، وقد غير ظهور علم الأورام الدقيق بشكل كبير مشهد علاجه. في قلب هذا التطور يوجد مسار الإشارات الفوسفوليديلينوزيتول 3-كيناز/بروتين كيناز ب/هدف الثدييات من راباميسين (PI3K/AKT/mTOR)، الذي يلعب دورًا محوريًا في بقاء الخلايا وتكاثرها. من الجدير بالذكر أن الطفرات النشطة في جين PIK3CA، الذي يشفر الوحدة الفرعية p110α من PI3K، شائعة في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات/سلبي لمستقبلات عامل النمو البشري 2 (HR+/HER2-). لا تعمل هذه الطفرات فقط كأهداف علاجية ولكن أيضًا كعلامات حيوية تنبؤية للاستجابة لمثبطات PI3K، مثل الألبيلسيب والإينافوليسيب.
تم ربط اكتشاف طفرات PIK3CA، الموجودة في حوالي 35-40% من الأورام HR+/HER2-، بتحسين الاستجابات للعلاجات المستهدفة، مما يبرز ضرورة الاختبار الجيني في إدارة المرضى. اعتمدت الطرق التقليدية لاكتشاف الطفرات على عينات الأنسجة، التي يمكن أن تكون محدودة بعوامل مثل التباين داخل الورم وتوافر العينات. لمعالجة هذه التحديات، ظهرت تقنيات اختبار السائل، وخاصة تحليل الحمض النووي للورم المتداول (ctDNA)، كبديل واعد. تتيح هذه الطريقة غير الجراحية مراقبة ديناميات الورم في الوقت الحقيقي وقد أظهرت توافقًا جيدًا مع النتائج المستندة إلى الأنسجة، مما يسهل فهمًا أكثر شمولاً لتطور الورم وآليات المقاومة في سياقات سرطان الثدي المتقدم.
طرق
في هذا المشروع البحثي، تم استخدام طريقة دلفي المعدلة لتحقيق توافق الخبراء حول دور اختبار PIK3CA في تشخيص وإدارة سرطان الثدي النقيلي HR+/HER2-. تألفت لجنة الخبراء من أطباء الأمراض، وعلماء الأحياء الجزيئية، وأطباء الأورام، بما في ذلك لجنة توجيهية و11 متخصصًا معترفًا بهم في هذا المجال. تم اختيار المشاركين بناءً على خبرتهم ومساهماتهم في أبحاث وإدارة سرطان الثدي، مما يضمن تنوعًا جغرافيًا. بدأت العملية بصياغة أسئلة البحث، مما أدى إلى توليد 29 بيانًا أوليًا تم تنقيحها من خلال جولتين من دلفي التي أجريت بين يونيو وسبتمبر 2025.
تم تعريف التوافق على أنه اتفاق لا يقل عن 80% بين أعضاء اللجنة، مقاسًا على مقياس ليكرت من 9 نقاط. تم الموافقة على البيانات التي حققت درجة متوسطة تبلغ 7 أو أكثر في الجولة الأولى، بينما تم تعديل تلك التي كانت تحت هذا العتبة بناءً على التعليقات النوعية. تضمنت العملية التكرارية إعادة توزيع البيانات المعدلة لإعادة التقييم، مما culminated في اجتماع توافق افتراضي في 1 أكتوبر 2025. في النهاية، تم تضمين جميع البيانات التي وصلت إلى توافق في القائمة النهائية، مع إزالة بعضها بسبب التكرار. تم توفير نتائج التصويت التفصيلية وملخص تخطيطي للعملية في المواد التكميلية.
النتائج
يقدم قسم “النتائج” من ورقة البحث النتائج الرئيسية المستمدة من التجارب أو التحليلات التي تم إجراؤها. يبرز النتائج المهمة، بما في ذلك أي تحليلات إحصائية تم إجراؤها، والتي تدعم الفرضيات أو أسئلة البحث المطروحة في الدراسة. عادةً ما تكون النتائج مصحوبة بأشكال أو جداول أو معادلات ذات صلة توضح اتجاهات البيانات والعلاقات الملاحظة.
في هذا القسم، قد يبلغ المؤلفون عن فعالية التدخلات أو العلاجات المطبقة، موضحين مقاييس مثل الفروق المتوسطة، وقيم p، أو فترات الثقة لدعم ادعاءاتهم. بالإضافة إلى ذلك، يتم مناقشة أي نتائج غير متوقعة أو شذوذ، مما يوفر رؤى حول تداعيات النتائج على المجال الأوسع للدراسة. بشكل عام، يخدم هذا القسم لنقل الأدلة التجريبية التي تدعم الاستنتاجات المستخلصة في الورقة.
المناقشة
ت outlines قسم المناقشة من ورقة البحث الأهمية السريرية لطفرات PIK3CA في سرطان الثدي المتقدم HR+/HER2-، مؤكدًا على دورها كعلامات حيوية تنبؤية لاستجابة العلاج، خاصة لمثبطات مسار PI3K. يقدم وثيقة التوافق التي وضعتها لجنة متعددة التخصصات 23 توصية من الخبراء تهدف إلى توحيد اختبار وإبلاغ طفرات PIK3CA. تشير النتائج الرئيسية إلى أنه بينما كانت طفرات PIK3CA مرتبطة في البداية بمقاومة العلاج الهرموني، فقد أصبحت علامات حيوية قابلة للتنفيذ بسبب فعالية العلاجات المستهدفة مثل الألبيلسيب والإينافوليسيب. تدعو التوصيات إلى إجراء اختبار شامل لجين PIK3CA، بما في ذلك جميع الإكسونات، وتقترح أنه يمكن استخدام كل من أنسجة الورم واختبار السائل للكشف، مع تفضيل الأنسجة عند توفرها.
علاوة على ذلك، تؤكد الوثيقة على أهمية الالتزام بالمعايير ما قبل التحليل لضمان سلامة عينات cfDNA وتوصي باستخدام تسلسل الجيل التالي (NGS) كطريقة تحليل مفضلة نظرًا لحساسيتها الفائقة وقدرتها على اكتشاف متغيرات متعددة. كما يبرز التوافق أن وجود طفرات PIK3CA يجب تقييمه بغض النظر عن حالة انقطاع الطمث وأن الاختبار يجب أن يتم مبكرًا في مسار العلاج لتسهيل اتخاذ قرارات علاجية في الوقت المناسب. بشكل عام، يوفر هذا التوافق إطارًا قويًا لدمج الاختبارات الجزيئية في الممارسة السريرية، بهدف تعزيز استراتيجيات العلاج الشخصية للمرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.breast.2026.104786
PMID: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41999684
Publication Date: 2026-04-10
Author(s): Carmine De Angelis et al.
Primary Topic: PI3K/AKT/mTOR signaling in cancer
Overview
The research paper section discusses the significance of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in the context of endocrine therapy resistance in advanced HR+/HER2- breast cancer. It highlights the therapeutic relevance of activating mutations in the PIK3CA gene, which have led to the development of targeted inhibitors like alpelisib and inavolisib. A consensus among a multidisciplinary panel of Italian experts resulted in 23 out of 29 statements achieving unanimous agreement on recommendations for molecular testing of PIK3CA, addressing various aspects such as sample selection, analytical methods, sensitivity thresholds, and clinical interpretation.
The consensus emphasizes the role of PIK3CA mutations as predictive biomarkers for the efficacy of PI3K pathway inhibitors, advocating for early molecular testing to inform treatment decisions. Next-generation sequencing (NGS) is recommended as the preferred method for PIK3CA analysis due to its high sensitivity and ability to detect both canonical and noncanonical variants. Liquid biopsy is acknowledged as a minimally invasive alternative, although tissue remains the gold standard for confirmation. The recommendations also stress the importance of comprehensive genomic profiling, including other relevant genes like AKT1 and PTEN, to enhance personalized treatment strategies. Overall, this consensus aims to standardize molecular characterization practices, thereby improving patient selection for targeted therapies and advancing precision oncology in clinical settings.
Introduction
Breast cancer remains one of the most common cancers affecting women globally, and the advent of precision oncology has significantly altered its treatment landscape. Central to this evolution is the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin (PI3K/AKT/mTOR) signaling pathway, which plays a pivotal role in cell survival and proliferation. Notably, activating mutations in the PIK3CA gene, which encodes the p110α subunit of PI3K, are prevalent in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) breast cancer. These mutations not only serve as therapeutic targets but also as predictive biomarkers for response to PI3K inhibitors, such as alpelisib and inavolisib.
The detection of PIK3CA mutations, found in approximately 35-40% of HR+/HER2- tumors, has been linked to improved responses to targeted therapies, underscoring the necessity of genetic testing in patient management. Traditional methods of mutation detection have relied on tissue samples, which can be limited by factors such as intratumoral heterogeneity and sample availability. To address these challenges, liquid biopsy techniques, particularly the analysis of circulating tumor DNA (ctDNA), have emerged as a promising alternative. This minimally invasive approach allows for real-time monitoring of tumor dynamics and has shown good concordance with tissue-based results, facilitating a more comprehensive understanding of tumor evolution and resistance mechanisms in advanced breast cancer settings.
Methods
In this research project, a modified Delphi method was utilized to achieve expert consensus on the role of PIK3CA testing in the diagnosis and management of HR+/HER2-metastatic breast cancer. The expert panel consisted of pathologists, molecular biologists, and oncologists, including a steering committee and 11 recognized specialists in the field. Participants were selected based on their expertise and contributions to breast cancer research and management, ensuring geographic diversity. The process began with the drafting of research questions, leading to the generation of 29 preliminary statements that were refined through two Delphi rounds conducted between June and September 2025.
Consensus was defined as at least 80% agreement among panelists, measured on a 9-point Likert scale. Statements achieving a median score of 7 or above in the first round were approved, while those below this threshold were revised based on qualitative feedback. The iterative process involved redistributing revised statements for re-evaluation, culminating in a virtual consensus meeting on October 1, 2025. Ultimately, all statements that reached consensus were included in the final list, with some being removed for redundancy. Detailed voting results and a schematic summary of the process are provided in supplementary materials.
Results
The “Results” section of the research paper presents the key findings derived from the conducted experiments or analyses. It highlights the significant outcomes, including any statistical analyses performed, which support the hypotheses or research questions posed in the study. The results are typically accompanied by relevant figures, tables, or equations that illustrate the data trends and relationships observed.
In this section, the authors may report on the effectiveness of the interventions or treatments applied, detailing metrics such as mean differences, p-values, or confidence intervals to substantiate their claims. Additionally, any unexpected findings or anomalies are discussed, providing insights into the implications of the results for the broader field of study. Overall, this section serves to convey the empirical evidence that underpins the conclusions drawn in the paper.
Discussion
The discussion section of the research paper outlines the clinical significance of PIK3CA mutations in advanced HR+/HER2- breast cancer, emphasizing their role as predictive biomarkers for treatment response, particularly to PI3K pathway inhibitors. The consensus document developed by a multidisciplinary panel presents 23 expert recommendations aimed at standardizing the testing and reporting of PIK3CA mutations. Key findings indicate that while PIK3CA mutations were initially associated with endocrine resistance, they have become actionable biomarkers due to the efficacy of targeted therapies like alpelisib and inavolisib. The recommendations advocate for comprehensive testing of the PIK3CA gene, including all exons, and suggest that both tumor tissue and liquid biopsy can be utilized for detection, with a preference for tissue when available.
Furthermore, the document stresses the importance of adhering to preanalytical standards to ensure the integrity of cfDNA samples and recommends next-generation sequencing (NGS) as the preferred analytical method due to its superior sensitivity and ability to detect multiple variants. The consensus also highlights that the presence of PIK3CA mutations should be assessed regardless of menopausal status and that testing should be performed early in the treatment pathway to facilitate timely therapeutic decisions. Overall, this consensus provides a robust framework for the integration of molecular testing into clinical practice, aiming to enhance personalized treatment strategies for patients with advanced breast cancer.